SK15282001A3 - Perorálny farmaceutický prípravok na aplikáciu do ilea, obsahujúci inhibítor transportu žlčových kyselín - Google Patents

Perorálny farmaceutický prípravok na aplikáciu do ilea, obsahujúci inhibítor transportu žlčových kyselín Download PDF

Info

Publication number
SK15282001A3
SK15282001A3 SK1528-2001A SK15282001A SK15282001A3 SK 15282001 A3 SK15282001 A3 SK 15282001A3 SK 15282001 A SK15282001 A SK 15282001A SK 15282001 A3 SK15282001 A3 SK 15282001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ibat inhibitor
ileum
ibat
composition
bile acid
Prior art date
Application number
SK1528-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Bertil Abrahamsson
Ann-Margret Lindqvist
Anna-Lena Ungell
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK15282001A3 publication Critical patent/SK15282001A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka farmaceutického prípravku v perorálnej liekovej forme, ktorý obsahuje látku s inhibičným účinkom na transportný systém žlčových kyselín v ileu (IBAT). Konkrétne je tento liek vhodný na liečenie hypercholesterolémie. Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby prípravku a použitia prípravku na výrobu lieku na liečenie hypercholesterolémie. Ďalší aspekt vynálezu sa týka použitia látky s inhibičným účinkom na transportný systém žlčových kyselín v kombinácii s látkou viažucou žlčové kyseliny pri simultánnom, oddelenom alebo postupnom podaní týchto látok a použitie týchto látok na výrobu lieku.
Doterajší stav techniky
Je dobre známe, že hycerlipidémia spojená so zvýšenými koncentráciami celkového cholesterolu a cholesterolu lipoproteínu s nízkou denzitcu LD cholesterolu) sú hlavnými rizikovými faktormi pre koronárne srdečné ochorenia, najmä aterosklerózu. Interferencia s cirkuláciou žlčových kyselín v lúmene črevného traktu sa ukázala ako faktor redukujúci hladinu cholesterolu. K skorším terapiám na zníženie koncentrácie cholesterolu patrilo napríklad liečenie podávaním inhibítorov HMG-CoA reduktázy, výhodne statínov, ako je napr. simvastatin alebo fluvastatin, alebo látok viažucich žlčové kyseliny, ako sú živice. Často užívanými látkami viažucimi žlčové kyseliny sú napr. chclestyramín a cholestipol. Jedna z terapií navrhovaných nedávno sa týka podávania látky, ktorá má inhibičný účinok na transportný systém žlčových kyselín v ileu (IBAT) .
Reabsorpcia žlčových kyselín z gastrointestinálneho traktu je normálny fyziologický proces, ktorý prebieha najmä v ileu, a síce aktívnym transportným mechanizmom, ktorý sa nazýva transportný systém žlčových kyselín v ileu (IBAT). Inhibítory IBAT sa môžu použiť na liečenie hypercholesterolémie, viď napríklad „Interaction of bile acids and cholesterol witn nonsystematic agents having hypocholesterolemic properties, Biochemica et Biophysica Acta 1210, 1994, 255-287. Takže vhodné zlúčeniny majúce IBAT inhibujúcu aktivitu sú tiež užitočné na liečenie hyperlipidémie.
Nedávno sa opísalo niekoľko zlúčenín majúcich IBAT inhibujúcu aktivitu, napríklad hypolipidemické be.nzot iazepénové zlúčeniny opísané v medzinárodných patentových prihláškach publikovaných ako WO 93/16051 a WO 96/16051, kondenzované 1,4-tiazepínmi opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 94/18138, rôzne heterocyklické zlúčeniny opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 94/18184 a 1, 4-benzctiazepín-1,i-dioxidy opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 96/05188, pričom všetky tieto citované dokumenty sú vložené formou odkazu.
Ďalej obzvlášť vhodné zlúčeniny podía vynálezu sú napríklad benzotiazepíny s aktivitou IBAT, ktoré sa opísali v medzinárodej patentovej prihláške publikovanej ako WO 96/08484, inhibítory rezorpcie žlčových kyselín opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/33882 a WO 98/03818 a v európskej patentovej EP-A-0489423,
EP-A-0624594,
0624596, pričom všetky tieto dokumenty sú vložené formou odkazu. Ďalšie zlúčeniny vhodné pre predkladaný vynález sa opísali v medzinárodnej patentovej prihláške ?í0 99/32475, WO 00/01687, ktoré sú tiež vložené formou odkazu.
EP-A-0549967, EP-A-0624595 a
EP-AEP-Aprihláške
0573848,
EP-A-0864582,
EP-A-0624593,
Navr'r.io sa, že zlúčeniny týchto typov sa môžu podávať formou konvenčných farmaceutických prípravkov. ľak napríklad lieková forma môže byť dennou dávkou, podávanou jedenkrát denne alebo taká, že denná dávka je rozdelená do niekoľkých dielčích dávok a lieková forma sa potom podáva niekoľkokrát denne, alebo je to alternatívne lieková forma s prolcngovar.ým účinkom. Vhodné liekové formy sú určené na perorálne podávanie.
Všetky benzotiazepíny nie sú účinné ako zlúčeniny inhibujúce IBAT. Tak napríklad diltiazem, čo je 1,5benzotiazepín, je blokátor kalcia' s vazodilatačným účinkom na koronárne cievy (viď Merck Index, Merck & Co., 12. Vydanie, 1996, str. 541). Pokiaľ ide o IBAT, v tomto smere nemá diltiazem žiadny účinok.
Všeobecne sa liečivá absorbujú v hornej časti tenkého čreva, a teda pokial sa podala konvenčná perorálna lieková forma, len malé množstvo liečiva dosiahne ileus. Bez ohľadu na konštrukciu liekovej formy platí, že by mala umožniť kontakt liečiva s miestom účinku v tele, napr. teda napr. v ileu. Už citované dokumenty predstavujúce stav techniky všeobecne diskutujú c vhodných liekových formách pre opisované zlúčeniny inhibujúce IBAT. Avšak žiadny z dokumentov r.eopisuje špecifický spôsob, ako dosiahnuť toho, aby sa účinná látka uvoľnila priamo v mieste účinku alebo v jeho blízkosti.
Kontakt medzi účinným liečivom a miestom účinku sa môže dosiahnuť rôznymi spôsobmi. Predkladaný vynález preto opisuje nové liekové formy, ktoré znižujú a minimalizujú absorpciu, metabolizmus a luminálny obsah inhibítcra IBAT v tele pred tým, než účinná látka (zlúčenina inhibujúca IBAT) dosiahne miesto účinku.
Navrhlo sa, že po absorpcii sliznicou castrcintestinálneho traktu by inhibitor IBAT mohol interagovať s transportným systémom podobným IBAT, ako je napr. príslušný transportný systém v pečeni (LBAT), alebo by mohol viesť k iným nešpecifickým systémovým účinkom, ktoré by mohli spôsobovať nežiaduce vedľajšie účinky, alebo byť dokonca toxické. To by silne obmedzilo klinickú užitočnosť inhibítorov IBAT najmä pri liečení hypercholesterolémie, t.j. stavu spojeného so zvýšenou hladinou celkového cholesterolu a LDL (low-density lipoprotein) cholesterolu.
Inhibícia reabsorpcie žlčových kyselín z tenkého čreva spôsobená účinkom inhibitora IBAT vedie k zvýšenej hladine žlčových kyselín v dolných častiach gastrointestinálnehc traktu (v kolone, hrubom čreve). Takéto zvýšenie koncentrácie žlčových kyselín v distálnoir. úseku môže prípadne vyvolať diareu (hnačku) a teda predstavuje pre pacienta značnú nevoľnosť. Predkladaný vynález poskytuje nový prístup k minimalizácii koncentrácie voľných žlčových kyselín v kolone a znižuje riziko nežiaducich účinkov súčasným podávaním (koadministráciou) látky viažucej žlčové kyseliny a inhibitora IBAT. Avšak táto kombinácia inhibitora IBAT a látky viažucej žlčové kyseliny sa navrhla už vo vyššie citovaných patentových prihláškach opisujúcich inhibítory IBAT. Cieľom týchto skôr opísaných kombinácií bolo zvýšenie účinnosti v terapii znižovania cholesterolu a nie je tu jediný náznak, že by sa takáto kombinácia mohla použiť na minimalizáciu rizika hnačky v spojení s terapiou inhiritormi IBAT.
Podstata vynálezu
Cieľom predkladaného vynálezu je redukovať problémy nežiaducich vedľajších účinkov zlúčenín inhibujúcich IBAT tým, že poskytuje farmaceutické prípravky, ktoré znižujú systémovú expozíciu liečivu, pričcm udržujú alebo dokonca zvyšujú účinok liečiva na znižovanie cr.olesterolu. Nežiaduce systémové účinky nadmerne zaťažujú ďalšie orgány, napr. pečeň a obličky, lieková forma podľa vynálezu poskytuje redukciu, t.j. minimalizuje absorpc.ru, metabolizmus a riedenie, inhibitora I3AT v luminálnom obsahu tým, že ho špecificky zameriava do miesta uóinku. Uvoľňovanie liečiva je špecificky zamerané do miesta účinku, takže redukuje alebo úplne odstraňuje toxické účinky liečiva. Formulácia liečiva pcdla vynálezu je určená na perorálne podanre a prechádza hornou časťou tenkého čreva s minimálnym uvoľnením inhibítora IBAT pred tým, ako distálne jejunum (lačník) alebo proximálne ileum (bedrovník).
Predkladaný vynález poskytuje takú liekovú formu, ktorá je schopná doručiť hlavný podiel dávky liečiva na miesto účinku, t.j. do distálneho jejúna, proximálneho ilea alebo distálneho ilea. Uvoľňovanie liečiva sa preto redukuje alebo minimalizuje v proximálnej časti, ako je duodenum (dvanástnik) a jejunum, kde je všeobecne absorpcia liečiva najúčinnejšia. Takže uvoľňovanie liečiva by malo výhodne začať v distálnom jejune alebo proximálnom ileu, alebo by sa celá dávka liečiva mala dostať do ilea.
Výhodne je prípravok podľa vynálezu v liekovej forme na perorálne podávanie, ako je napríklad lieková forma s oneskoreným uvoľňovaním liečiva, ktorá začína uvoľňovať hlavnú časť liečiva v distálnom jejune alebo proximálnom ileu. Perorálna lieková forma poskytuje tiež ochranu liečiva pred kyslým prostredím v žalúdku pomocou enterosolventného (gastrorezistentného) cbalu. Tento enterosolventný obal chráni tiež sliznicu žalúdka od expozície liečivu a teda minimalizuje podráždenie alebo poškodenie žalúdočnej sliznice, ktoré by mohla spôsobiť expozícia agresívnemu liečivu.
Ďalším cielom predkladaného vynálezu je poskytnúť kombináciu na súčasné (simultánne), oddelené alebo postupné podávanie, pričom kombinácia obsahuje inhibítor IBAT a látku viažucu žlčové kyseliny. Takáto kombinácia chráni pacienta od akéhokoľvek nežiaduceho vedľajšieho účinku spôsobeného nadbytkom žlčových kyselín v kcione, ako je napr. diarea. Keď je transport žlčových kyselín blokovaný inhibítorom IBAT, žlčové kyseliny sa ukladajú a indukuje, podráždením a zápalmi, sekrečnú diareu ako nežiaduci vedľajší účinok liečenia inhibítorom IBAT.
Ďalším aspektom kombinovanej terapie podľa predkladaného vynálezu je to, že látka viažuca žlčové kyseliny, napr. živica ako je cholestyramín alebo cholestipol, sa môže výhodne podávať v liekovej forme, ktorá látky viažuce žlčové kyseliny uvoľňuje v kolone. Formulácie uvoľňujúce látky viažuce žlčové kyseliny v kolone poskytujú ochranu luminálneho obsahu pred Látkami viažucimi žlčové kyseliny v proximálnejších častiach čreva, kde je koncentrácia žlčových kyselín vysoká. Takáto formulácia zabráni väzbe žlčových kyselín na látku viažucu žlčové kyseliny pred tým, ako formulácia dosiahne kolo.n. Teda maximálna kapacita viazať žlčové kyseliny sa uplatní až v kolone, čo zabráni akýmkoľvek vedľajším gastrointestinálnym účinkom ako je napr. diarea. Takže akékoľvek ďalšie množstvá žlčových kyselín prítomných v kolone vďaka liečbe zlúčeninami inhibujúcimi IBAT sa naviažu na látku viažucu žlčové kyseliny, pričom táto látka viažuca žlčové kyseliny sa doručí do kolona, čím sa zabráni možným nežiaducim vedľajším účinkom ako je diarea.
Zlúčeniny inhibujúce ΙΕΆΤ
Účinné látky vhodné ako inhibítory IBAT podľa predkladaného vynálezu sú také látky, ktoré vykazujú aktivitu pri screeningu na vlastnosť inhibovať IBAT. K príkladom vhodných, látok patria látky uvedené na str. 2 a 3 predkladanej prihlášky.
K účinným látkam zvlášť vhodným ako inhibítory IBAT podľa vynálezu patria benzctiazepíny, r.ajmä 1,4-benzotiazepíny a 1,5-benzotiazepíny vykazujúce aktivitu pri screeningu na 13AT inhibičné vlastnosti. Z týchto zlúčenín sú najmä výhodné zlúčeniny obsahujúce v sedemčlennom kruhu cxidovar.ú síru, najmä sulfónovú skupinu. Naviac je v tomto sedemčlennom kruhu výhodná prítomnosť aminoskupiny.
Farmaceutické prípravky
Jeden aspekt predkladaného vynálezu poskytuje farmaceutický prípravok na perorálne podávanie zlúčeniny inhibujúcej I3AT, kde sa takmer celá dávka zlúčeniny inhibujúcej IBAT uvoľňuje v distálnom jejune, crcximál.nom iieu a alebc doručuje celú dávku do ilea. Takýto prípravok minimalizuje uvoľňovanie liečiva v hornej časti tenkého čreva, t.j. nad distálnym jejunom.
Optimálne uvolnenie a naviazanie liečiva v ileu možno napríklad dosiahnuť prípravkom s oneskoreným uvoľňovaním liečiva akc je napríklad prípravok so špecifickým časom oneskorenia. Konkrétnejšie menej než 30 % liečiva sa môže uvolniť v priebehu Času, kedy je prípravok v žalúdku a v proximálnom úseku tenkého čreva, t.j. v priebehu pasáže hornou časťou tenkého čreva.
Takže druhý aspekt vynálezu poskytuje farmaceutický prípravok s oneskoreným uvoľňovaním zlúčeniny inhibujúcej IBAT s riadeným časom oneskorenia·. Hlavná časť prípravku prejde duodenom a jejunom s minimálnym uvoľnením účinnej látky, takže zvýši dávku dostupnú pre väzbu na miesto účinku v ileu a teda zvýši inhibíciu transportného systému žlčových kyselín v ileu. Výhodne je čas oneskorenia (lag-time) 0,5 až 2 hodiny, počítané od opustenia žalúdka, a pritom viac ako 70 % dávky by sa malo uvolniť v priebehu ďalšej 0,5 až 2 hodín, t.j. po čase oneskorenia. Výhodnejšie by sa dávka mala uvolniť v priebehu jednej hodiny po uplynutí času oneskorenia.
Liekové formy s riadeným časom oneskorenia sa môžu vyrábať rôznymi spôsobmi, napr. ako sa opísalo ďalej.
Riadený čas oneskorenia sa môže určiť zmenami pH, rozdielmi v redox-potenciáli alebo metabolickými zmenami v lúmene gastrointestinálneho traktu, ako sa opísalo v Aliment. Pharmacol. Ther. 1997, ll (suppl.3): 109-115. Takéto riadené časy oneskorenia možno napríklad dosiahnuť programovaným rozpadom prípravku spôsobeným eróziou, rozpúšťaním alebo všeobecne zložkami prítomnými v prípravku po interakcii s prostredím v gastrointestinálnom trakte. Výhodne sa uvoľňovanie liečiva spúšťa rozdielom v pH medzi jejunom a ileom.
Alternatívne môže byť uvoľňovanie liečiva z lieku chronograficky riadené na dosiahnutie už uvedených časových limitov, ako sa napr. opísalo v európskej patentovej prihláške EP-A-0384642.
Keď prípravok dosiahne distálne jejunum alebo ileum, potom by uvoľnené liečivo malo byť výhodne buď okamžité alebo pretrvávajúce alebo založené na kombinácii týchto princípov. Čas uvoľňovania liečiva v prípade prípravku s pretrvávajúcim uvoľňovaním by nemalo presiahnuť 2 hodiny.
Podľa tretieho aspektu predkladaného vynálezu prípravok s pretrvávajúcim uvoľňovaním môže byť konštruovaný podľa akéhokoľvek známeho princípu, ako je napríklad princíp erodujúcej alebo neerodujúcej matrice, membránou potiahnutých vrstiev aiebc difúziou či osmózou riadené uvoľnenie liečiva. Spôsoby konštrukcie týchto liekových foriem sa opísali napríklad v M. E. Aulton, Pharmaceutics, The Science of dosage form design, 1988.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu kombinuje zlúčeniny inhibujúce IBAT s látkami viažucimi žlčové kyseliny, čím sa zabraňuje možnému riziku nadbytku žlčových kyselín v kolone spôsobenému inhibíciou transportu žlčových kyselín v ileu. Nadbytok žlčových kyselín v črevnom obsahu môže spôsobiť diareu. Takže predkladaný vynález sa tiež týka liečenia vedľajších účinkov, ako je napríklad diarea, u pacientov liečených liekmi obsahujúcimi zlúčeniny inhibujúce I3AT.
Vhodné látky viažuce žlčové kyseliny na kombinácie podľa predkladaného vynálezu sú napríklad živice ako je cholestyramín a cholestipol. Jednou z výhod je to, že dávka látky viažucej žlčové kyseliny môže byť nižšia, ako terapeutická dávka na liečenie cholesterclémie pri jednoduchom liečení založenom len na látke viažucej žlčové kyseliny. Užitím nízkej dávky látky viažucej žlčové kyseliny sa tiež zabráni nežiaducim vedľajším účinkom spôsobeným nízkou toleranciou terapeutických dávok u pacientov.
Ďalší aspekt kombinovanej terapie podlá vynálezu spočíva v tom, že látka viažuca žlčové kyseliny sa podáva v liekovej forme s uvoľňovaním v kolone. Možné riziko nadbytku žlčových kyselín v kolone pri liečení inhibítorom IBAT sa odstráni súčasným podávaním látky viažucej žlčové kyseliny s uvoľňovaním v kolone. Takže akýkoľvek nadbytok žlčovej kyseliny v kolone, ktorý by prípadne mohol spôsobiť diareu, sa bude viazať na živicu. Dávka látky viažucej žlčové kyseliny môže byť nízka, nakoľko je využívaná velmi účinne, pretože sa uvolňuje až v kolone. Podanie dávky látky viažucej žlčové kyseliny do kolonu sa môže dosiahnuť formuláciou liečiva do prípravku, ktorý c’'sahujúce látku viažucu žlčové farmaceutický prijateľné excipienty membránou oneskorujúcou uvoľnenie adaptovanou na podanie do kolonu. Technologické postupy na podávanie liečiv do kolonu sa opísali napríklad v Drug Development and Industrial Pharmacy obsahuje jadro kyseliny a volitelne a obal jadra tvorený
1997, 23: 393-913.
Medzi ďalšie všeobecné aspekty vynálezu patrí skutočnosť, že prípravky môžu byť tuhé, polotuhé alebo tekuté. V prípade tuhých prípravkov je lieková forma monolitická, ako je tableta alebo tobolka. Výhodnou monolitickou liekovou formou je obaľovaná tableta, tobolka obsahujúca malé obalené jednotky alebo viacjednotková tableta obsahujúca mnoho malých obalených jednotiek. Polotuhé alebo tekuté formulácie sa môžu podávať formulované do toboliek. Najvýhodnejšou formuláciou je formulácia na perorálne podávanie ako je napríklad tableta alebo tobolka obsahujúca malé potiahnuté jednotky alebo pelety. Lieková forma podľa vynálezu obsahuje 0,05 % až 95 % účinnej látky v zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom alebo farmaceutický prijateľnými excipientmi.
Príprava jadra
Materiál na jadro, resp. na jednotky tabliet alebo toboliek alebc jednotlivé pelety sa môžu pripraviť podľa rôznych princípov. Materiál jadra môže byť homogénny alebo heterogénny. Jadrá obsahujúce účinnú látku sa môžu formulovať rôznym spôsobom napr. ako monolitické tablety, tobolky, granule, pelety, iné častice alebo kryštáliky.
Pod homogénnym materiálom jadra sa myslí fakt, že v materiále jadra je homogénna distribúcia účinnej látky.
Účinná látka, napríklad látka inhibujúca IBAT, je voliteľne zmiešaná s ďalšími zložkami, aby sa dosiahli požadované vlastnosti na spracovanie a vhodné koncentrácie účinnej látky vo finálnej zmesi. K takýmto ďalším zložkám patria spojivá, povrchovoaktívne látky, lubrikanty, klzné látky, plnivá, aditíva a ďalšie farmaceutický prijatelné prímesi, samotné alebo v zmesiach.
Jadro sa môže vyrobiť buď priamym lisovaním zmesi zložiek alebo granuláciou zložiek nasledovanou lisovaním granulcvaného materiálu. Pri priamom lisovaní sa zložky zmiešajú a lisujú použitím obvyklých zariadení.
Pre granuláciu existuje mnoho alternatív grar.uiovania opísaných v odbornej literatúre, granulácia za sucha ako je zahustenie v roleri (Chilsonator) alebo mokrá granulácia použitím granulačných roztokov s prídavkom spojív alebo bez nich. Variantom mokrej granulácie je sušenie rozprašovaním sušenie vo fluidnej vrstve.
Pri mokrej granulácii sa používajú organické rozpúšťadlá, vodné roztoky alebo čistá voda na prípravu granulačných roztokov. Vzhľadom na požiadavky na ochranu prostredia je najvýhodnejšia čistá veda, pokiaľ ju možno použiť vzhladom na zloženie zmesi.
Homogénne jadrové častice možno pripraviť tiež spôsobmi ako je suché alebo mokré mletie, mrazové mletie, prúdová mikronizácia, sušenie rozprašovaním, vymrazovanie rozprašovaním, r f riadená kryštalizácia, superkritická kryštalizácia, evaporácia emulzného rozpúšťadla a extrakcia emulzného rozpúšťadla.
Materiál jadra sa môže pripraviť tiež extrúziou a sféronizáciou alebo lisovaním použitím rôznych druhov štandardných zariadení.
Veľkosť jadra je približne 2 až 14 mm, výhodne 3 až 9 mm na výrobu tabliet, a 0,001 až 4 mm, výhodne 0,001 až 2 mm na výrobu peliet.
Vyrobené jadrá, sa môžu ďalej obaľovať ďalšími zložkami obsahujúcimi účinné látky alebo a alebo sa použijú na ďalšie spracovanie.
Alternatívne je materiál jadra heterogénny s vnútornou zónou, nazývanou napr. zrno alebo sféra, ktorá neobsahuje účinnú látku. Vrstva obsahujúca účinnú látku a volitelne farmaceutický prijateľné excipienty, obklopuje vnútornú zónu, zrno či sféru.
Zrno alebo sféra môžu byť rozpustné alebo nerozpustné. Volitelne sú zrno alebo sféra (vnútorná zóna) potiahnuté inertnou vrstvou, aby sa vytvoril hladký povrch pred tým, ako·sa na zrno/sféru aplikuje vrstva obsahujúca účinnú látku.
Nerozpustné zrná/sféry obsahujú rôzne oxidy, celulózu, organické polyméry a ďalšie materiály, samé alebo v zmesi. Vo vode rozpustné zrná/sféry obsahujú rôzne anorganické soli, cukry a ďalšie materiály, samé alebo v zmesi. Velkosť zŕn je približne 0,1 až 2 mm. Zrná potiahnuté vrstvou matrice obsahujúcou účinnú látku sa pripravujú buď navrstvením prášku alebo roztoku/suspenzie použitím napr. granulačného alebo obalovacieho/poťahovacieho zariadenia.
Spôsoby nanesenia membrány na oneskorené uvoľnenie
Membrána na oneskorené uvoľnenie sa môže naniesť na jadro, ktorým je monolitická tableta, viacjednotková tableta alebo tvrdá alebo mäkká želatínová tobolka, odborníkom známym obaľovacím alebo poťahovacím postupom použitím zariadení vhodných na tento účel, ako sú obaľovacie panvice, obaľovacie granulátory alebo zariadenia s fluidným ložiskom používajúcim vodu a/alebo organické rozpúšťadlá na obaľovanie. Tiež možno použiť práškové obaľovanie. Ďalšou možnosťou je aplikovať obal tzv. technikou mikroenkapsulácie ako je napríklad koacervácia, emulzifikácia s následným odstránením rozpúšťadla extrakciou alebo evaporáciou, inctropná gelatinizácia alebo kongelatinizácia.
Membrána na oneskorené uvoľnenie sa môže naniesť na jadro obsahujúce inhibítor IBAT, aby sa účinná látka doručila do distálnej časti tenkého čreva a volitelne tiež na látku viažucu žlčovú kyselinu, aby sa doručila do hrubého čreva.
Farmaceutické aditíva
Obal na oneskorené uvoľňovanie možno získať jedným alebo niekoľkými, samostatnými alebo v kompatibilnej kombinácii, farmaceutický prijateľnými zložkami, a to v množstve, ktoré sa pozorne titruje tak, aby sa dosiahlo požadovaných vlastností. Ako obaľovacia vrstva môžu slúžiť nasledujúce polyméry, ktoré nie sú citlivé r.a pH: kopolyméry kyseliny metakrylovej, celulózoacetátftalát, hydroxypropylmetylcelulózaftalát, hydroxypropylmetylcelulóza acetátsukcinát, polyvinylacetátftalát, celulózoacetáttrimeliitát, karboxymetyletylcelulóza, šelak alebo ďalšie polyméry vhcdné na gastrorezistentný (enterosclventný) obal. Obalová vrstva sa môže tiež skladať z filmcrvornýc’n polymérov citlivých k iným iuminálnym faktorom než je pH, ako je napr. bakteriálna degradácia, alebo zložky, ktorá má také vlastnosti po zmiešaní s iným filmotvorným polymérom. K príkladom takýchto komponentov, ktoré umožňujú oneskorené uvolnovame v zamýs_anej azoväzby, polysacharidy
s. .L· -1 uCG jeho soli, oblasti, patria polyméry ako je pektín a galaktomanany, amylcza a chondroitín, disulfidové polyméry a glykozidy.
Obal na oneskorené uvoľňovanie alebo ďalší obal prípravku môže obsahovať ďalšie filmotvorné polyméry, ktoré nie sú citlivé na luminálne parametre, a síce z technických' dôvcdov alebo pre chronografické riadenie uvoľňovania liečiva. X materiálom, ktoré sa môžu použiť na tento účel, patria (bez toho aby bol zoznam obmedzujúci) cukry, polyetylénglykol, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxyprcpylcelulóza, metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, sodná sol karboxymetylcelulózy a ďalšie látky, buď samé alebo v zmesi.
V obalovej vrstve sa môžu naviac nachádzať ďalšie aditíva ako sú dispergujúce činidlá a pigmenty, ďalšie polyméry ako je napríklad poly(etylakrykát, metylmetakrylát , protispekavé a protipenivé činidlá. Ďalšie zlúčeniny sa môžu pridať na zväčšenie hrúbky filmu a na zmenšenie difúzie kyslej žalúdočnej šťavy do materiálu jadra.
Obalové vrstvy môžu obsahovať aj farmaceuti rky prijateľné plastifikátory, aby sa dosiahlo požadovaných mechanických vlastností. K vhodným plastifikátorom patria (bez toho aby bol zoznam obmedzujúci) triacetín, estery kyseliny citrónovej, ftalovej, dibutylsebakát, cetylalkohol, alycerolmonoestery, poiysorbáty a ďalšie látky alebo ich zmesi. Množstvo plastifikátora sa výhodne optimalizuje pre každú formuláciu v závislosti od zvolených polymérov, plastifikátorov a množstva polyméru.
estery kyseliny polyetyléngiykoly,
Pri príprave tabliet, buď v podobe monolitického jadra obsahujúceho liečivo na následné obaľovanie membránou na oneskorené uvoľnenie alebo ako matrice pre obalené viacpočetné jednotky, môžu byť potrebné ďalšie prísady, aby sa dosiahlo vhodných technických vlastnosti, ako s: rozvoľňujúce činidlá, agregačné činidlá, napr. spojiva, klzné látky a lubrikanty, a ďalšie obalové látky, ktoré neovplyvňujú uvoľnenie liečiva
LKC sú napríklad vc vede rozpustné polyméry, protispekavé činidlá, farbiace činidlá, pigmenty a vosky. Prísady vhodné na tieto účely sú odborníkom známe a opísali sa napr. v publikácii „Handbook of pharmaceutical excipients, 2nd edition, 1994, Pharmaceutical Press, London.
Príprava konečnej liekovej formy
Obalené jednotky sa môžu plniť do želatínových toboliek alebo zmiešať s excipientmi vhodnými pre tablety ako sú napr. plnivá, spojivá, rozvoľňujúce činidlá, lubrikanty a ďalšie farmaceutický prijateľné aditíva, a potom sa lisovať do tabliet. Vylisované tablety sa potom ľubovoľne poťahujú filmotvornými látkami, aby sa dosiahlo hladkého povrchu tablety a zvýšila sa mechanická stabilita tablety v priebehu balenia a transportu. Obal tablety, ktorý sa môže aplikovať na viacpočetnú tabletu alebo na konvenčnú tabletu, môže ďalej obsahovať protispekavé látky, farbiace látky a pigmenty a ďalšie látky na zlepšenie vzhľadu tablety.
Vhodné liečivá (účinné látky) pre novo formulované prípravky podľa vynálezu sú inhibítory IBAT už opísané v citovaných dokumentoch, ktoré sa formcu odkazu vložili do predkladanej vyhlášky.
Inhibítory IBAT sú alternatívne liečivá s nízkou permeabilitou podľa definície Biofarmaceutického klasifikačného svätému F3A.
Kombinovaná terapia podlá vynálezu výhodne spočíva v simultánnom, oddelenom alebo postupnom podávaní innibítora IBAT a látky viažucej žlčovú kyselinu. Inhibítor IBAT sa výhodne formuluje tak, aby sa doručil do ilea a látka viažuca žlčovú kyselinu sa výhodne formuluje tak, aby sa uvoľnila v hrubom čreve (kolone).
Použitie vynálezu v medicíne a farmácii
Farmaceutické prípravky podľa predkladaného vynálezu sa môžu použiť na liečenie hypercholesterolémie. Vhodná dávka závisí od telesnej hmotnosti pacienta, jeho stavu a závažnosti ochorenia. Dávka tiež závisí od toho, či pôjde o profylaxiu alebo liečenie už rozvinutého ochorenia, a tiež od spôsobu podávania. Denná dávka sa môže podať ako jediná dávka alebo rozdelená do niekoľkých jednotkových dávok. Pri perorálnom podávaní je denná dávka inhibítora IBAT výhodne 0,1 až 1000 mg, výhodnejšie 1 až 100 mg.
Farmaceutické prípravky podľa predkladaného vynálezu s miestne špecifickým uvclnením liečiva v gastrointestinálnom trakte vedie k zníženiu systémovej expozície, čo možno zmerať ako plochu pod krivkou závislosti koncentrácie liečiva v plazme od času (AUC), pri tom sa zachováva alebo dokonca terapeutický účinok, meraný napr. ako zníženie cholesterolu v sére.
Kombinovaná terapia obsahujúca podávanie inhibítora IBAT a látku viažucu žlčovú kyselinu obsahuje výhodne podávanie nízkej dávky látky viažucej žlčovú kyselinu, napr. menej ako 5 g živice, výhodnejšie menej ako 2 g živice. Lieková forma s uvoľnením látky viažucej žlčovú kyselinu v hrubom čreve (kolone) sa môže pripraviť kýmkoľvek už opísaným spôsobom vhodným pre prípravok s oneskoreným uvoľňovaním.
Nasledujúce príklady slúžia len na ilustráciu vynálezu a v žiadnom prípade rozsah vynálezu neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Vyrobil sa prípravok obsahujúci nasledujúce zložky:
inhibítor IBAT (1,5-benzotiazepín) Perličky „nonpareille'' etylcelulóza hydroxypropylmetylcelulóza Eudragit L100-55 trietylcitrát
Množstvo (mg)/tobolka 10
500
2,4
Účinná látka sa rozpustila spoločne s etylcelulózou a hydroxypropylmetylcelulózou v 99 % etanole. Zmes sa potom rozprášila na perličky „nonpareille v zariadení s fluidným ložiskom. Potom sa pelety usušili a prefúkali, aby sa odstránil Disperzia Eudragitu L100-55 s prídavkom potom rozprášením naniesla na perličky s liečivom opäť v zariadení s fluidným ložiskom. Potom sa potiahnuté perličky po usušení a preosiati naplnili do tvrdých želatínových toboliek.
zvyšok etanolu, trietyleitrátu sa
Príklad 2
Vyrobil sa prípravok obsahujúci nasledujúce zložky inhibítor IBAT (1,5-benzotiazepín) oxid kremičitý Povidon K-25 Eudraigit FS30D mikrokryštalická celulóza stearylfumarát sodný
Množ s t vo (mg;/tobolka 10
200 r r
Účinná látka sa resuspendovala vo vode spoločne a potom sa rozprášila na jadrá z oxidu kremičitého v zariadení s fluidným ložiskom. Pelety liečiva sa potom sušili 24 hodín v sušičke pri 40 °C. Potom sa vrstva Povidonu K-25 rozprášením etanolového roztoku naniesla na perličky s liečivom opäť v zariadení s fluidným ložiskom. Konečný obal disperzií Eudralgitu FS30D sa naniesol v zariadení s fluidným ložiskom. Potom sa potiahnuté perličky zmiešali s mikrokryštalickou celulózou a stearylfumarátom sodným v miešacom zariadení a nakoniec sa zmes lisovala do tabliet.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Perorálny farmaceutický prípravok, sa tým, že obsahuje zlúčeninu žlčovej kyseliny v ileu (skrátene farmaceutický prijateľný nosič, vyznačuj u c t inhibujúcu transport inhibítor IBAT) a pričom je prípravok konštruovaný tak, aby doručil inhibítor IBAT dc ilea.
    Perorálny farmaceutický prípravok vyznačujúci sa tým, podľa nároku 1, že je určený na doručenie inhibítora IBAT do ilea tým, že uvoľní liečivo v jednej alebc viacerých častiach tela vycranýcr z distálneho jejuna a proximálneho ilea a/alebc priamo v ileu.
  2. 3. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že nosič je konštruovaný tak, aby doručil inhibítor IBAT dc ilea.
  3. 4. Prípravok podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že nosič je konštruovaný tak, aby uvoľnil inhibítor IBAT v distálncm jejur.e a proximálnom ileu.
  4. 5. Prípravok podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že nosič je konštruovaný tak, aby sa v hornej časti tenkého čreva uvoľnilo čc najmenšie množstvo inhibítora IBAT.
    4,
  5. 6. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až vyznačujúci sa tým, že je to prípravok s oneskoreným uvoľnením liečiva.
  6. 7. Prípravok podľa náreku 6, v y z n a č u j ú c i sa tým, že poskytuje čas oneskorenia 0,5 až 2 hodiny po opustení žalúdka.
  7. 8. Prípravok podlá nároku 7, vyznačujúci sa tým, že inhibítor IBAT sa uvolní v priebehu prvej hodiny po uplynutí času oneskorenia.
  8. 9. Prípravok podlá nároku 6, vyznačujúci sa tým, že uvolnenie inhibítora IBAT z prípravku s oneskoreným uvoľňovaním sa spúšťa rozdielom v pH medzi jejunom a ileom.
  9. 10. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že inhibítor IBAT je liečivo s nízkou permeabilitou podľa definície Biofarmaceutického klasifikačného systému FDA.
  10. 11. Použitie farmaceutického prípravku obsahujúceho inhibítor IBAT s miestne špecifickým uvoľnením liečiva v gastrointestinálnom trakte podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na zníženie systémovej expozície.
  11. 12. Použitie farmaceutického prípravku obsahujúceho inhibítor IBAT s miestne špecifickým uvoľnením liečiva v gastrointestinálnom trakte podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na zvýšenie liečebného účinku.
  12. 13. Použitie farmaceutického prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na liečenie hypercholesterolémie.
  13. 14. Foužitie prípravku podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na výrobu lieku na profylaxiu a liečenie hypercholesterolémie.
  14. 15. Spôsob profylaxie alebo liečenia pacienta už trpiaceho alebo náchylného k hypercholesterolémii, vyznačujúci sa rým, že sa pacientovi podáva prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10.
  15. 16. Farmaceutický prípravok určený na simultánne, oddelené alebo postupné podanie pri profylaxii alebo liečení hypercholesterolémie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje inhibítor IBAT a látku viažucu žlčovú kyselinu.
  16. 17. Farmaceutický prípravok podlá nároku 16, vyznačujúci sa tým, že inhibítor IBAT je zlúčenina s nízkou permeabilitou, ako sa definovala v nároku 10.
    Farmaceutický čujúci s je živica.
    prípravok a tým, podľa nároku 16, v že látka viažuca žlčovú y z n akvselinu
    Farmaceutický prípravok podľa nároku 18, v čujúci sa tým, že látka viažuca žlčovú je formulovaná na uvoľnenie v hrubom čreve (kolone).
    y z n akvselinu
  17. 20. Použitie farmaceutického prípravku . podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 19 na liečenie hnačky pri terapii obsahujúcej podávanie inhibítora IBAT.
  18. 21. Použitie prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 20 na výrobu lieku na profylaxiu alebo liečenie hyperoholesterolémie.
  19. 22. Spôsob profylaxie alebc liečenia pacienta už trpiaceho alebo náchylného na hnačku pri liečení obsahujúcom podávanie inhibítora IBAT, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi podáva farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 15 až 18.
  20. 23. Použitie látky viažucej žlčcvú kyselinu na profylaxiu alebo liečenie hnačky pri liečení obsahujúcom podávanie innicitcra
SK1528-2001A 1999-04-19 2000-04-19 Perorálny farmaceutický prípravok na aplikáciu do ilea, obsahujúci inhibítor transportu žlčových kyselín SK15282001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9901387A SE9901387D0 (sv) 1999-04-19 1999-04-19 New pharmaceutical foromaulations
PCT/SE2000/000755 WO2000062810A1 (en) 1999-04-19 2000-04-19 An oral formulation for ileum administering comprising an inhibitor compound of the ileal bile acid transport

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15282001A3 true SK15282001A3 (sk) 2002-04-04

Family

ID=20415263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1528-2001A SK15282001A3 (sk) 1999-04-19 2000-04-19 Perorálny farmaceutický prípravok na aplikáciu do ilea, obsahujúci inhibítor transportu žlčových kyselín

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP1173205B1 (sk)
JP (1) JP2002542208A (sk)
KR (1) KR20010108516A (sk)
CN (1) CN1348384A (sk)
AT (1) ATE296641T1 (sk)
AU (1) AU767425B2 (sk)
BR (1) BR0009835A (sk)
CA (1) CA2379105A1 (sk)
CZ (1) CZ20013743A3 (sk)
DE (1) DE60020551T2 (sk)
DK (1) DK1173205T3 (sk)
EE (1) EE04607B1 (sk)
ES (1) ES2241603T3 (sk)
HK (1) HK1042850A1 (sk)
HU (1) HUP0200793A3 (sk)
IL (1) IL145871A0 (sk)
IS (1) IS2161B (sk)
NO (1) NO20015063D0 (sk)
NZ (1) NZ514264A (sk)
PL (1) PL351186A1 (sk)
PT (1) PT1173205E (sk)
SE (1) SE9901387D0 (sk)
SI (1) SI1173205T1 (sk)
SK (1) SK15282001A3 (sk)
TR (1) TR200103033T2 (sk)
WO (1) WO2000062810A1 (sk)
ZA (1) ZA200108539B (sk)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0000772D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EG26979A (en) 2000-12-21 2015-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MXPA02009478A (es) * 2001-01-31 2003-03-10 Roehm Gmbh Forma medicinal de multiples particulas que comrpende por lo menos dos formas de bolitas recubiertas de diferente manera.
GB0121337D0 (en) 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1582151A (zh) 2001-09-08 2005-02-16 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用于治疗高脂血症、具有回肠胆汁酸转运(ibat)抑制活性的苯并硫氮杂䓬和苯并硫杂二氮杂䓬衍生物
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0213669D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0216321D0 (en) * 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0304194D0 (en) 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
EP2300045A1 (en) 2008-05-15 2011-03-30 Transmolecular, Inc. Treatment of metastatic tumors
WO2010062861A2 (en) 2008-11-26 2010-06-03 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes
WO2010062863A2 (en) 2008-11-26 2010-06-03 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing satiogens and methods of use
GB0900350D0 (en) * 2009-01-09 2009-02-11 Cambridge Entpr Ltd Formulations of viable bacteria for oral delivery
CA2788824C (en) 2010-02-04 2019-03-12 Morphotek, Inc. Chlorotoxin polypeptides and conjugates and uses thereof
CN103097403B (zh) 2010-05-11 2017-04-19 弗雷德哈钦森癌症研究中心 氯毒素变体、缀合物及其使用方法
EP2575821B1 (en) 2010-05-26 2015-08-12 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
SI2637668T1 (sl) 2010-11-08 2016-11-30 Albiero Ab IBAT inhibitorji za zdravljenje jetrnih bolezni
CA2815698C (en) * 2010-11-08 2019-04-30 Albireo Ab A pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder
EA029581B1 (ru) * 2011-10-28 2018-04-30 ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи Применение ингибиторов рециркуляции желчных кислот для лечения холестатического заболевания печени или прурита
CN107375932B (zh) * 2011-10-28 2021-12-21 夏尔人类遗传性治疗公司 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
CN105189540A (zh) 2012-12-10 2015-12-23 弗莱德哈钦森癌症研究中心 含脂质运载蛋白融合伴侣
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
US11559580B1 (en) 2013-09-17 2023-01-24 Blaze Bioscience, Inc. Tissue-homing peptide conjugates and methods of use thereof
KR20220082931A (ko) 2014-06-25 2022-06-17 이에이 파마 가부시키가이샤 고형 제제 및 그의 착색 방지 또는 착색 감소 방법
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
CN105362244A (zh) * 2015-11-26 2016-03-02 青岛海之源智能技术有限公司 考来烯胺缓释片及制备方法
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
JP6954927B2 (ja) 2016-02-09 2021-10-27 アルビレオ・アクチボラグ 経口コレスチラミン製剤及びその使用
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
CN108601744B (zh) 2016-02-09 2022-01-04 阿尔比里奥公司 口服考来烯胺制剂及其用途
CN111032019B (zh) 2017-08-09 2022-07-05 阿尔比里奥公司 考来烯胺颗粒、口服考来烯胺制剂及其用途
CN110996915B (zh) 2017-08-09 2023-10-03 阿尔比里奥公司 考来烯胺丸粒、口服考来烯胺制剂及其用途
TW202015699A (zh) 2018-06-05 2020-05-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽汁酸調節劑之用途
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
WO2019245449A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2020161216A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
AU2020218908A1 (en) 2019-02-06 2021-08-26 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
MX2021009622A (es) 2019-02-12 2021-11-04 Mirum Pharmaceuticals Inc Metodos para tratar la colestasis.
WO2021110883A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
AR120676A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar
CA3158276A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Per-Goran Gillberg Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
JP2023504644A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
CA3158181A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110887A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
CR20220315A (es) 2019-12-04 2022-10-26 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar
TW202134221A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻二氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
AR120683A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
JP2023537285A (ja) 2020-08-03 2023-08-31 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
KR20230106651A (ko) 2020-11-12 2023-07-13 알비레오 에이비 진행성 가족성 간내 담즙정체증(pfic)을 치료하기 위한 오데빅시바트
EP4255565A1 (en) 2020-12-04 2023-10-11 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202313579A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
US20230338392A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Albireo Ab Subcutaneous administration of an asbt inhibitor
WO2023237728A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Albireo Ab Treating hepatitis
US20240067617A1 (en) 2022-07-05 2024-02-29 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA941003B (en) * 1993-02-15 1995-08-14 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
TW289020B (sk) * 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Sktiengesellschaft
JPH07223970A (ja) * 1994-02-10 1995-08-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd 消化管内適所放出製剤

Also Published As

Publication number Publication date
EE04607B1 (et) 2006-04-17
ZA200108539B (en) 2003-01-17
DK1173205T3 (da) 2005-08-08
HK1042850A1 (en) 2002-08-30
DE60020551D1 (de) 2005-07-07
NO20015063L (no) 2001-10-18
SE9901387D0 (sv) 1999-04-19
EE200100545A (et) 2003-02-17
SI1173205T1 (en) 2005-10-31
HUP0200793A3 (en) 2004-07-28
IS6109A (is) 2001-10-16
IS2161B (is) 2006-11-15
HUP0200793A2 (hu) 2002-07-29
EP1173205B1 (en) 2005-06-01
PT1173205E (pt) 2005-10-31
ATE296641T1 (de) 2005-06-15
TR200103033T2 (tr) 2002-03-21
IL145871A0 (en) 2002-07-25
DE60020551T2 (de) 2006-03-23
CZ20013743A3 (cs) 2002-01-16
JP2002542208A (ja) 2002-12-10
ES2241603T3 (es) 2005-11-01
CA2379105A1 (en) 2000-10-26
AU4633500A (en) 2000-11-02
EP1173205A1 (en) 2002-01-23
BR0009835A (pt) 2002-01-08
KR20010108516A (ko) 2001-12-07
WO2000062810A1 (en) 2000-10-26
NO20015063D0 (no) 2001-10-18
PL351186A1 (en) 2003-03-24
CN1348384A (zh) 2002-05-08
NZ514264A (en) 2003-10-31
AU767425B2 (en) 2003-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU767425B2 (en) An oral formulation for ileum administering comprising an inhibitor compound of the ileal bile acid transport
US20050101611A1 (en) Oral formulation comprising an inhibitor compound of the ileal bile transport and an hmg co-a reductase inhibitor
US6726927B2 (en) Preparation of enteric pharmaceutical dosage forms for omerprazole and lansoprazole
KR100220322B1 (ko) 장질환 치료를 위한 서방성 경구 투약 제형
US6270805B1 (en) Two pellet controlled release formulation for water soluble drugs which contains an alkaline metal stearate
PL200816B1 (pl) Powleczony rdzeń o opóźnionym uwalnianiu dający impuls czasowy uwalniania i farmaceutyczna postać dawkowana
AU2014281702C1 (en) Delayed release cysteamine bead formulation
CA2717456A1 (en) Modified release pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes thereof
AU2004289222B2 (en) Compositions of quaternary ammonium containing bioavailability enhancers
US20080118554A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising a combination of piperidinoalkanol and decongestant
AU2003241629B2 (en) An oral formulation for ileum administering comprising an inhibitor compound of the ileal bile acid transport
MXPA01010515A (en) An oral formulation for ileum administering comprising an inhibitor compound of the ileal bile acid transport

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application