JP2002542208A - 回腸胆汁酸輸送阻害剤化合物を含む回腸投与のための経口製剤 - Google Patents

回腸胆汁酸輸送阻害剤化合物を含む回腸投与のための経口製剤

Info

Publication number
JP2002542208A
JP2002542208A JP2000611946A JP2000611946A JP2002542208A JP 2002542208 A JP2002542208 A JP 2002542208A JP 2000611946 A JP2000611946 A JP 2000611946A JP 2000611946 A JP2000611946 A JP 2000611946A JP 2002542208 A JP2002542208 A JP 2002542208A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
inhibitor compound
formulation
ibat inhibitor
bile acid
preparation according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000611946A
Other languages
English (en)
Inventor
アブラハムッソン，バーティル
リンドクヴィスト，アン−マーグレット
ウンゲル，アンナ−レナ
Original Assignee
アストラゼネカ アクチボラグ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アストラゼネカ アクチボラグ filed Critical アストラゼネカ アクチボラグ
Publication of JP2002542208A publication Critical patent/JP2002542208A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

(57)【要約】 回腸胆汁酸輸送阻害剤化合物（IBAT阻害剤化合物）および治療的に受容可能な担体を含む経口医薬品製剤は、製剤がIBAT阻害剤化合物を回腸に送達させるように設計されているという点において特徴を有する。またIBAT阻害剤化合物は、IBAT阻害剤化合物を用いた治療で起こる可能性のある副作用、例えば下痢の症状を緩和する目的で、胆汁酸結合剤と併用して投与することもできる。胆汁酸結合剤は結腸放出性に製剤化することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、回腸胆汁酸輸送システム（IBAT）に対する阻害効果を有する物質を
含む経口医薬品投薬形態に関する。さらに詳しくは、当該投薬形態は高コレステ
ロール血症の治療に適している。本発明はまた高コレステロール血症の治療にお
ける当該投薬形態の製造工程および使用に関する。本発明のさらなる面は、IBAT
阻害効果を有する物質と胆汁酸結合剤とを同時投与、別投与または連続投与する
ことによって併用使用すること、および当該医薬品投薬形態の製造における上記
二物質の使用である。
【０００２】
【発明の背景および先行技術】
高濃度の総コレステロールおよび低密度リポプロテインコレステロールと関連
した高脂血症病態は、虚血性心疾患および特にアテローム性硬化症の主要な危険
因子であることは公知の事実である。腸管管腔内の胆汁酸循環の阻害によりコレ
ステロール値が低下することが発見されている。コレステロール濃度を低下させ
るための従来の確立された治療法は、例えばHMG-CoA還元酵素阻害剤、好ましく
はシンバスチンおよびフルバスチンなどのスタチン類を用いた治療、または樹脂
などの胆汁酸結合剤を用いた治療を含む。しばしば使用される胆汁酸結合剤は、
例えばコレスチラミンおよびコレスチポールである。最近提唱されている治療法
に回腸胆汁酸輸送システム（IBAT）に対する阻害効果を有する物質を用いた治療
がある。
【０００３】 胃腸管からの胆汁酸の再吸収は正常な生理的プロセスであり、この再吸収は回
腸胆汁酸輸送（IBAT）と呼ばれる活性な輸送メカニズムによって主に回腸におい
て行われている。IBAT阻害剤は高コレステロール血症の治療に使用することがで
きる。例えば“Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic
agents having hypocholesterolemic properties, Biochemica et Biophysica
Acta, 1210 (1994) 255-287を参照されたい。したがって、このようなIBAT阻害
活性を有する適切な化合物は高脂血症病態の治療においても有用である。
【０００４】 このようなIBAT活性を有するいくつかの化学物質が最近記載されてきている。
例えば、国際特許出願、国際公開番号WO93/16055およびWO96/16051に記載された
抗脂血薬のベンゾチアゼピン化合物；国際特許出願、国際公開番号WO94/18183に
記載された縮合型1,4-チアゼピン；国際特許出願、国際公開番号WO94/18184に記
載された異なるヘテロ環化合物；および国際特許出願、国際公開番号WO96/05188
に記載された1,4-ベンゾチアゼピン-1,1-ジオキシド（これら全てを参照として
援用する）を参照されたい。
【０００５】 さらに、本発明に特に適した化合物は、例えば国際特許出願、国際公開番号WO
96/08484に記載されたIBAT活性を有するベンゾチアゼピン；国際特許出願、国際
公開番号WO97/33882、WO98/07449およびWO98/03818ならびにヨーロッパ特許出願
、出願公開番号EP-A-0864582、EP-A-0489423、EP-A-0549967、EP-A-0573848、EP
-A-0624593、EP-A-0624594、EP-A-0624595およびEP-A-0624596に記載された胆汁
酸再吸収阻害剤（これら全てを参照として援用する）である。さらに興味深い化
合物は、国際特許出願、国際公開番号WO99/32478、WO99/64409およびWO00/01687
（これら全てを参照として援用する）に見つけることができる。
【０００６】 これらのタイプの化合物は、従来の使用可能な方法によって薬剤と同時に投与
することができる旨提唱されている。例えば、投薬形態は一日投与量を一日一回
投与、もしくは一日数回投与にわけてもよく、または徐放剤の形態をとることも
できる。適切な投薬形態は経口投与用に意図されている。
【０００７】 しかし全てのベンゾチアゼピン類がIBAT阻害剤化合物として有効というわけで
はない。したがって、1,5-ベンゾチアゼピンであるジルチアゼムは、冠血管拡張
作用活性を有するカルシウム拮抗剤である（The Merck Index, Merck & Co, Inc
., 12th ed., 1996, p.541を参照されたい）。IBAT阻害作用に関しては、ジル
チアゼムは活性を有さない。
【０００８】 一般に、従来の経口投薬形態で投与された場合は、医薬品物質は上部小腸にお
いて吸収され、したがってほんの少量が回腸に到達する。医薬品投薬形態の構成
にかかわりなく、活性化合物、例えばIBAT阻害剤を、該化合物の体内作用部位、
例えば回腸に接触させるべきである。上述の先行技術文献は、記載されたIBAT阻
害剤化合物に対する適切な医薬品投薬形態について一般的な意味で論じている。
しかしいずれの文献も活性物質をその作用部位へ直接または近接して放出するこ
とを得る特定の方法について記載していない。
【０００９】 活性薬剤とその作用部位との接触は様々な方法によって確立することができる
。本出願は、活性物質（IBAT阻害剤化合物）がその作用部位に到達する前の、体
内の消化管管腔内におけるIBAT阻害剤の吸収、代謝および希釈を減少および最小
限化する新しい医薬品投薬形態について記載する。
【００１０】 胃腸管粘膜での吸収の後、IBAT阻害剤はIBATと類似の輸送システム、例えば肝
臓における対応する輸送システム（LBAT）と相互作用し、または望ましくない薬
理作用もしくは毒性作用につながり得る他の非特異的な全身性の作用を供し得る
とされてきている。これは、特に高コレステロール血症の治療、すなわち高濃度
の総コレステロールおよび低密度リポプロテインコレステロールと関連した病態
の治療におけるIBAT阻害剤の臨床的有用性を非常に限定的なものとしている。
【００１１】 有効なIBAT阻害剤によって行われる小腸からの胆汁酸の再吸収阻害は、胃腸管
の下部（結腸）内における胆汁酸レベルの上昇につながり得る。このような遠位
部での胆汁酸濃度の上昇は、患者に下痢や不快感を引き起こす可能性がある。本
発明はIBAT阻害剤と胆汁酸結合剤との併用投与により結腸内の遊離胆汁酸濃度を
最小限化し、それによって副作用の潜在的危険性を軽減する新しい方法を提供す
る。しかし、従来から、IBAT阻害剤と胆汁酸結合剤の併用は、新規のIBAT阻害剤
化合物について記載する上述の特許出願で提唱されてきている。このような従来
から記載されている併用使用の目的はコレステロール低下の治療効果を高めるこ
とであって、このような併用使用がIBAT阻害剤療法と関連した下痢の潜在的危険
性を最小限化するために用いられ得ることについては何も暗示されていない。
【００１２】
【発明の概要】
本発明の目的は、薬物のコレステロール低下効果を維持しまたは高めながら全
身性の薬物曝露を軽減する医薬品製剤を提供することによって、IBAT阻害剤化合
物の望ましくない副作用の問題を減少することである。このような望ましくない
全身性の作用は他の臓器、例えば肝臓および腎臓に負荷を与える。したがって、
本発明の投薬形態は、特異的に標的作用部位へ到達させることにより、IBAT阻害
剤の管腔内での減少した、言い換えれば最小限の吸収、代謝、希釈を提供する。
放出が特に作用部位へ直接行われることで、薬物の毒性作用を軽減しまたは避け
ることさえできる。製剤は経口投与され、遠位空腸または近位回腸に到達する前
のIBAT阻害剤の放出を最小限に抑えて上部小腸を通過するように意図されている
。
【００１３】 本発明は投与量の大部分をその作用部位、すなわち遠位空腸、近位回腸または
遠位回腸へ送達するような投薬形態を提供する。それにより、より近位な部位、
すなわち十二指腸および空腸といった一般に薬剤の吸収が最も能率的に行われる
部位への薬剤放出が減少され最小限化される。したがって薬剤の放出は好ましく
は遠位空腸もしくは近位回腸において開始されるべきであり、または全投与量が
直接回腸へ送達されるべきである。
【００１４】 好ましくは、製剤は経口投与製剤であり、例えば、投与量の大部分の放出を遠
位空腸または近位回腸で開始する徐放型製剤である。経口製剤はまた、腸溶性の
コーティング剤により、胃酸から薬剤を保護することを提供することができる。
このような腸溶性のコーティング剤は、また、薬物曝露から胃粘膜を保護し、し
たがって積極的な薬物曝露により引き起こされる可能性のある胃粘膜の刺激また
は障害を最小限にする。
【００１５】 本発明の追加の目的は、IBAT阻害剤および胆汁酸結合剤を含む併用薬剤の同時
投与、別投与、連続投与による併用療法を提供することである。このような併用
療法は、結腸内の胆汁酸増加によって引き起こされる可能性のあるいずれの副作
用、例えば下痢から患者を保護する。胆汁酸輸送がIBAT阻害剤によって遮断され
ると胆汁酸が結腸内にたまり、刺激および炎症によって、IBAT阻害剤を用いた治
療による望ましくない副作用である分泌性の下痢を誘発しうる。
【００１６】 提供される併用療法の他の面は、胆汁酸結合剤、例えばコレスチラミンまたは
コレスチポールなどの樹脂を、好ましくは結腸放出性の胆汁酸結合剤という投薬
形態で投与できるということである。結腸放出性の製剤は、胆汁酸濃度が高い近
位部の腸管腔内から胆汁酸結合剤を保護することを提供する。このような製剤は
、その製剤が結腸に到達する前における胆汁酸の胆汁酸結合剤への結合を防止す
る。それによって、最大の胆汁酸結合能力が結腸において得られ、可能性のある
胃腸系の副作用、例えば下痢を回避することができる。したがって、IBAT阻害剤
化合物を用いた治療によって生じた結腸内の余剰な胆汁酸は、結腸に好ましく送
達された胆汁酸結合剤と結合し、その結果、下痢などの起こり得る可能性のある
副作用が回避される。
【００１７】 ［発明の詳細な説明］IBAT阻害剤化合物 本発明においてIBAT阻害剤化合物に適した有効成分は、IBAT阻害特性をスクリ
ーニングした際に活性を表す成分である。そのような化合物の適切な例は本出願
明細書の２頁で引用した参考文献に見つけることができる。
【００１８】 本発明においてIBAT阻害剤化合物として特に適切な有効成分は、ベンゾチアゼ
ピン類を含み、および特にIBAT阻害特性をスクリーニングした際に活性を表す1,
4-ベンゾチアゼピンおよび1,5-ベンゾチアゼピンを含む。これらの化合物のうち
、７員環に酸化された硫黄を含む基、特にスルホン基を有する化合物が好ましい
。さらに、７員環にアミン基があるものが好ましい。医薬品製剤 本発明の一つの側面により、IBAT阻害剤化合物の経口医薬品製剤であって、IB
AT阻害剤化合物の全投与量の大部分を遠位空腸、近位回腸で放出する、または投
与量を直接回腸へ送達する上記製剤が提供される。このような製剤は上部小腸、
すなわち上記遠位空腸における薬剤の放出を最小限にする。
【００１９】 回腸での最適な薬剤放出および薬剤結合は、徐放型製剤、例えば規定のラグタ
イムを有する製剤によって得ることが出来る。さらに詳しくは、薬剤の３０％未
満が、製剤が胃および近位小腸を通過する間に、換言すれば上部小腸を通過する
間に放出される。
【００２０】 したがって、二つ目の側面により、本発明は制御されたラグタイムによってIB
AT阻害剤化合物の徐放型医薬品製剤を提供する。有効な投与量の放出を最小限に
おさえたまま製剤の大部分は十二指腸および空腸を通過し、その結果回腸の作用
部位に結合できる用量を増加し、そして回腸胆汁酸輸送システム阻害効果を高め
る。好ましくは、ラグタイムの期間は胃を通過してから計測して約０．５から２
時間であり、投与量の７０％以上が次のおおよそ０．５から２時間の間に、すな
わちラグタイムの期間の後に、放出されるべきである。さらに好ましくは、投与
された薬物はラグタイム期間後の最初の１時間に放出されるべきである。
【００２１】 制御されたラグタイムを有する投薬形態は例えば次に記載される異なる方法に
よって設計することができる。 Aliment Pharmacol Ther 1997, 11(suppl 3): 109-115に記載されているよう
に、制御されたラグタイムはｐH変化、酸化還元電位差、または胃腸管管腔内の
代謝変化によって誘発される。このような制御されたラグタイムは、例えば、浸
食（erosion）、溶出によるプログラムされた製剤の崩壊によって、または一般
的には胃腸管の環境と相互作用する製剤中の成分によって得ることができる。好
ましくは、当該投薬形態からの薬剤放出は空腸および回腸間のｐH変化によって
誘発され得る。
【００２２】 あるいは、ヨーロッパ特許出願、出願公開番号EP-A-038464２に記載されてい
るように、当該投薬形態からの薬剤放出は上記規定の制限時間が得られるように
クロノグラフ的に制御され得る。
【００２３】 製剤が遠位空腸または回腸に到達すると、薬剤は好ましくは徐放性をもって直
ちに放出されるかまたはこのような放出方法の併用に基づいて放出されるべきで
ある。徐放型製剤の薬剤放出時間は好ましくは２時間を超えるべきではない。
【００２４】 本発明の第三の側面により、徐放型製剤は公知の方法、例えば浸食性もしくは
非浸食性（eroding or non-eroding）のマトリックス、膜コーティング層、また
は拡散性もしくは浸透圧性の薬剤放出によって設計することができる。このよう
な製剤の設計に適した技術は、例えばM.E.Aulton, Pharmaceutics, The scien
ce of dosage form design.(1988)に記載されている。
【００２５】 本発明の付加的な側面は、IBAT阻害剤化合物を胆汁酸結合剤と併用し、それに
よって、回腸胆汁酸輸送システムの阻害によって生じた結腸内の過剰な胆汁酸に
より引き起こされ得る危険性を回避することである。内臓内の過剰な胆汁酸は下
痢を起こし得る。したがって、本発明は、IBAT阻害剤化合物を含む治療下の患者
に起こり得る可能性のある下痢などの副作用に対する治療も提供する。
【００２６】 このような併用療法に適切な胆汁酸結合剤はコレスチラミンおよびコレスチポ
ールなどの樹脂である。本発明の利点は、胆汁酸結合剤のみを含む単一剤投与に
よるコレステロール血症の治療に必要な治療量よりも胆汁酸結合剤の投与量を低
い用量に抑えることができるということである。低用量の胆汁酸結合剤投与によ
り、治療量を投与した際に耐性の低い患者で認められ得る可能性のある副作用を
回避することができる。
【００２７】 このような併用療法と関連したさらなる面は、胆汁酸結合剤を結腸放出性、す
なわち胆汁酸結合剤の有効な投与量を結腸へ送達させるという投薬形態で投与す
ることができるということである。IBAT阻害剤治療による結腸内の過剰な胆汁酸
により引き起こされ得る危険性は、結腸放出性の胆汁酸結合剤と併用投与するこ
とにより回避することができる。したがって、下痢を起こし得る危険性のある結
腸内の過剰量の胆汁酸は樹脂に結合する。胆汁酸結合剤の投与量は、結腸放出性
にすることで投与量の有効利用ができ、低用量に抑えることができる。結腸送達
性の胆汁酸結合剤は、胆汁酸結合剤および任意の薬剤的に受容可能な補形剤を含
む芯物質、ならびに結腸送達用の徐放性膜でコーティングした前記芯物質を含む
製剤によって得ることができる。このような結腸送達性の薬剤を得る技術は、例
えばDrug Development and Industrial Pharmacy 1997, 23: 893-913に記載され
ている。
【００２８】 本発明のさらなる一般的な面は、製剤は固形製剤、半固形製剤または液剤とす
ることができるということである。固形製剤では、担体はモノリシック構造、例
えば錠剤またはカプセル剤の形を取ることが出来る。好ましいモノリシック構造
の製剤は、コーティング錠、コーティングされた小単位を含むカプセル剤または
多数のコーティングされた小単位を含む複数の単位からなる錠剤である。半固形
製剤または液剤はそのような賦形剤に適したカプセル剤の形で投与される。最も
好ましい製剤はコーティングされた小単位もしくはペレットを含む錠剤またはカ
プセル剤のなどの経口製剤である。製剤または投薬形態は薬剤的に受容可能な担
体または薬剤的に受容可能な補形剤と混合した活性化合物を０．０５％から９５
％含む。 芯物質の調製 単位、すなわち錠剤または個々のペレットの芯物質は異なる方法によって構成
することができる。芯物質は同種成分のみから構成されていてもよく、または異
種成分から構成されていてもよい。活性成分を含む芯物質はモノリシック構造の
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ペレット、他の粒子、または結晶などの異なる剤型
に製剤化することができる。
【００２９】 同種成分から構成される芯物質を有するとは、芯物質全体に均質な活性物質が
分布していることを意味する。 活性物質、すなわちIBAT阻害剤化合物は、より好ましい操作特性および加工特
性ならびに最終混合物中の適切な活性物質濃度を得るために、任意に他の成分と
混合してもよい。このような成分は結合剤、湿潤剤、滑沢剤、直打用滑沢剤、充
てん剤、添加剤、または薬剤的に受容可能な成分であり、単独でまたは混合して
用いることができる。
【００３０】 前記芯物質は混合した成分を直接圧縮して成型してもよく、または成分を顆粒
状にしたのち、その顆粒状物質を圧縮して成型してもよい。直接圧縮法では、成
分を混合したのち、通常の錠剤化装置を用いて圧縮する。
【００３１】 造粒法には多数の文献記載の造粒手順についての代替法、すなわちローラーコ
ンパクション（チルソネーター）のような乾式法ならびに結合剤の存在下および
非存在下において湿性顆粒溶液を用いる湿式法がある。また湿式法の異なる型に
、流動層での噴霧式造粒法がある。
【００３２】 湿式造粒法では、湿性顆粒溶液調製用に、有機溶媒、水溶液または精製水のい
ずれかを用いることができる。環境を考慮すると、混合物の組成により可能であ
れば、精製水が好ましい。
【００３３】 同種成分からなる芯物質は、乾式または湿式ミリング、フリーズミリング、エ
アージェットマイクロニゼーション、スプレードライ、スプレーチリング、制御
された結晶化法、超臨界結晶化法、乳液蒸発(emulsion solvent evaporation)、
および乳液抽出(emulsion solvent extraction)などの技術により調製できる。
【００３４】 芯物質は、異なる製法装置を用いて、押し出し造粒／球状化（spheronization
）、丸薬化（balling）、または圧縮によっても製造することができる。 調製された芯物質の大きさは、錠剤調製用としては約２および１４ｍｍの間、
好ましくは３および９ｍｍの間であり、ペレット調製用としては約０．００１お
よび４ｍｍの間、好ましくは０．００１および２ｍｍの間である。
【００３５】 製造された芯物質は、さらに活性物質を含む追加成分で外層を施すこともでき
、および／またはさらに次の加工に用いることもできる。 あるいは、芯物質は、活性物質を含まない内層、例えば核または球を有する異
種成分から構成されてもよい。活性物質および任意の薬剤的に受容可能な補形剤
を含む外層がこの核または球を取り囲む。
【００３６】 核または球は溶解性または不溶性である。その核／球を活性物質を含む外層で
コーティングする前に、表面を滑らかにする目的で、任意に核または球（内層）
を不活性な成分の層でコーティングしてもよい。
【００３７】 不溶性の核／球は異なる酸化物、セルロース、有機系ポリマー類およびその他
の物質を単独または混合した状態で含む。水溶性の核／球は、異なる無機塩類、
糖類、およびその他の物質を単独または混合した状態で含む。核の大きさは、約
０．１および２ｍｍの間で変化しうる。活性物質を含むマトリックスで外層を施
した核は、例えば造粒式または噴霧式コーティング／外層化装置を用いた散剤ま
たは液剤／懸濁剤外層化法（powder or solution/suspension layering）により
製造することができる。 徐放膜適用のプロセス コーティングパン、コーティング造粒化装置、またはコーティングプロセスに
水および／または有機溶媒を用いた流動層コーティング装置などの適切な装置に
よるコーティングまたは外層化手順によって、芯物質に徐放膜の皮膜を施し、モ
ノリシック構造の錠剤、複数単位のまたは硬もしくは軟ゼラチンカプセル剤とす
ることができる。また粉末−コーティング法をとることもできる。またコアセル
ベーションなどのマイクロカプセル化技術、エマルジョン化とそれに続く抽出ま
たは蒸発による溶媒除去、イオノトロピーによるゲル化または凝固化によるコー
ティング法をとることもできる。
【００３８】 このような徐放膜は、遠位小腸へ送達させるためにIBAT阻害剤を含む芯物質に
適用することができ、および結腸に送達させるために任意に胆汁酸結合剤に適用
することもできる。 医薬品添加物 徐放性コーティングは、一またはそれ以上の、別個のまたは適合する薬剤的に
受容可能な成分との併用により、目的とする放出特性を得るまで注意深く増量し
て得ることができる。コーティング層として、次のｐH感受性ポリマー類が適用
される。；例えば、メタクリル酸共重合体類、酢酸フタル酸セルロース、フタル
酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、酢酸三メリト酸セルロース、カルボキ
シメチルエチルセルロース、セラックまたは他の適切な腸溶性コーティング層ポ
リマーである。コーティング層は、細菌による分解などｐH以外の他の管腔内構
成要素に感受性の高い塗膜形成ポリマー類、または他の塗膜形成ポリマーと混合
するとそのような感受性を示す成分から構成されてもよい。標的部位に徐放性放
出させるこのような成分の例を挙げると；アゾ結合を有するポリマー類、ペクチ
ンおよびその塩、ガラクトマンナン、アミロースおよびコンドロイチン、ジスル
フィドポリマーおよびグリコシドなどの多糖類がある。
【００３９】 製剤の徐放性コーティングまたは付加的なコーティングは、技術的な理由また
はクロノグラフ的な薬剤放出制御のための管腔内条件に非感受性の他の塗膜形成
ポリマー類を含む。このような目的のために使用される物質には；糖、ポリエン
チレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポロビニルアルコール、ポリ酢酸ビ
ニル、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム
及びその他の物質があり、これらを単独または混合して使用するが、これらに限
定されない。
【００４０】 分散剤、着色剤、色素剤、ポリ（エチルアクリラ−ト、メチルメタクリラート
）などの添加剤ポリマー類、抗粘着剤および抗起泡剤などの添加物もまたコーテ
ィング層に含むことができる。フィルムの厚さを増加させる目的および酸性の胃
液の芯物質への浸入を減少させる目的で他の化合物を加えることもできる。
【００４１】 コーティング層は、望ましい機械的特性を得るために、薬剤的に受容可能な可
塑剤を含むこともできる。このような可塑剤には、例えばトリアセチル、クエン
酸エステル類、フタル酸エステル類、ジブチルセバシン酸塩、セチルアルコール
、ポリエチレングリコール類、グリセロールモノエステル類、ポリソルベート類
または他の可塑剤およびその混合物があるが、これらに限定されない。可塑剤の
量は、好ましくは選択されるポリマー、選択される可塑剤および前記ポリマーの
適用量との関連で各製剤ことに最適化される。
【００４２】 徐放性膜でコーティングされる芯物質を含むモノリシック構造の薬剤またはコ
ーティングされた複数の単位のマトリックスとしてのいずれの錠剤の調製におい
ても、適切な技術的特性を得るために、添加剤、例えば結合剤、崩壊剤、増量剤
、直打用滑沢剤、滑沢剤、および水溶性ポリマーなどの薬剤放出に影響を与えな
いコーティング剤、抗粘着剤、着色剤、色素剤およびワックスが必要とされる。
このような使用に公知な成分は例えば“Handbook of pharmaceutical excipien
ts", 2nd edition, 1994, Pharmaceutical Press, Londonに記載されている。 最終投薬形態の調製 コーティングされた単位は硬ゼラチンカプセルに充てんされるか、または錠剤
用の補形剤、例えば充てん剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤および他の薬剤的に受容
可能な添加剤と混合され、錠剤に圧縮成型される。錠剤の表面を滑らかにするた
めに、さらには包装や搬送に耐えうる錠剤の機械的安定性を高める目的で、圧縮
成型した錠剤を任意の塗膜形成剤でおおってもよい。このような錠剤用コーティ
ングは、複数の単位から成る錠剤または従来の錠剤に適用することができ、さら
に抗粘着剤、着色剤および色素剤、または錠剤の外観を改良するための他の添加
剤を含む。
【００４３】 新しい製剤に適した薬物は、上述の文献（参照として援用する）記載されたIB
AT阻害剤化合物である。 IBAT阻害剤化合物はFDAが提唱する生物薬剤学的分類システムの定義による低
浸透性薬物で代替することもできる。
【００４４】 本発明による併用療法は、好ましくはIBAT阻害剤化合物および胆汁酸結合剤を
同時に、別に、または連続して投与することを含む。IBAT阻害剤剤は好ましくは
回腸送達性に製剤化し、胆汁酸結合剤は好ましくは結腸放出性に製剤化すること
ができる。本薬剤の医学的および薬剤的使用 本発明による医薬品製剤は高コレステロール血症の治療に使用することができ
る。適切な単位投与量は、患者の体重、病態および疾患の重症度によって変化す
る。投与量は、投与ルートと同様に、医薬品製剤を予防に使用するかまたは重症
な病態の治療に用いるかにもよって変化する。一日投与量は、一回投与または二
回もしくは数回単位の投与にわけて投与することができる。IBAT阻害剤の一日経
口投与量は好ましくは、０．１−１，０００mgの範囲内であり、より好ましくは
１−１００mgの範囲内である。
【００４５】 胃腸管へ標的送達するよう設計された本発明による医薬品製剤は、治療効果を
維持しまたはさらに高めながら（これは例えば血清コレステロール値の減少によ
って測定することができる）、全身曝露の減少を提供する（これは薬物血漿中濃
度−時間曲線下面積（AUC）によって測定することができる）。
【００４６】 IBAT阻害剤および胆汁酸結合剤を含む併用療法は好ましくは低容量の胆汁酸結
合剤、例えば５ｇ未満の樹脂、およびさらに好ましくは２ｇ未満の樹脂を含む。
結腸放出性の胆汁酸結合剤の投薬形態は、徐放性製剤についての上記記載の方法
のいずれかによって設計することができる。
【００４７】 次の考えられた例は例示であり、決して発明の範囲を限定するものではない。
【００４８】
【実施例】実施例１ 次の組成を有する製剤を調製することができる： 量／カプセル（ｍｇ） IBAT阻害剤化合物 （1,5-ベンゾチアゼピン） １０ 無比の（Non pareil）球 ５００ エチルセルロース ２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０ Eudragit L100-55 ２５ クエン酸トリエチル ２．４ 活性薬物を99%エタノール溶液中にエチルセルロースおよびヒドロキシプロピ
ルセルロースとともに溶解する。続いて混合物を流動層装置で無比の（non-pare
il）球に噴霧する。その後、ペレットを乾燥および通気し残留エタノールを除去
する。次にクエン酸トリエチルを添加したEudragit L100-55分散液を流動層装
置内で薬物ビーズに噴霧する。続いて、乾燥およびふるいにかけた後、コーティ
ングされたビーズを硬ゼラチンカプセルに充てんする。実施例２ 次の組成を有する製剤を調製することができる： 量／錠剤（ｍｇ） IBAT阻害剤化合物 （1,5-ベンゾチアゼピン） １０ シリコンジオキシド ２００ プロピドンK-25 ２０ Eudragit FS30D ３０ 微小結晶化セルロース ２５０ ステアリルフマル酸ナトリウム ５ 活性薬物を水中で懸濁化し、流動層装置を用いて、前もって定められた大きさ
のシリコンジオキシドの芯物質に噴霧する。薬物ペレットを乾燥室で４０℃、２
４時間乾燥する。その後、流動層装置を用いて、エタノール性溶液からのビーズ
にプロビドンK-25の外層を施す。その後、Eudragit FS30D分散液の最終コーテ
ィングが流動層装置を用いて施される。混合機を用いて、コーティングされたビ
ーズを微小結晶化セルロースおよびステアリルフマル酸ナトリウムと混合し、続
いて錠剤に圧縮成型する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ウンゲル，アンナ−レナ スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ル，アストラゼネカ・エアル・オー・デ ー・メルンダル Ｆターム(参考） 4C076 AA53 BB01 EE01H FF25 FF31 4C084 AA17 MA05 MA37 MA52 NA12 ZC331

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】回腸胆汁酸輸送阻害剤化合物（IBAT阻害剤化合物）および薬剤
    的に受容可能な担体を含む経口医薬品製剤であって、IBAT阻害剤化合物を回腸に
    送達するように設計された上記製剤。
  2. 【請求項２】製剤が遠位空腸および近位回腸から選択される体内の一または
    それ以上の部分へ、および／または直接回腸へ放出させることによって、IBAT阻
    害剤化合物を回腸に送達するように設計された請求項１記載の経口医薬品製剤。
  3. 【請求項３】担体がIBAT阻害剤化合物を回腸に送達するように設計された請
    求項１記載の製剤。
  4. 【請求項４】担体がIBAT阻害剤化合物を遠位空腸および近位回腸で放出する
    ように設計された請求項１記載の製剤。
  5. 【請求項５】担体が上部小腸でのIBAT阻害剤化合物の放出が最小限となるよ
    うに設計された請求項１から4のいずれかに記載の製剤。
  6. 【請求項６】医薬品製剤が徐放型製剤である請求項１から４のいずれかに記
    載の製剤。
  7. 【請求項７】製剤が胃を通過した後に約０．５から２時間のラグタイムを提
    供する請求項６記載の製剤。
  8. 【請求項８】IBAT阻害剤化合物がラグタイム後の最初の１時間に放出される
    請求項７記載の製剤。
  9. 【請求項９】徐放型製剤からのIBAT阻害剤化合物の放出が空腸および回腸間
    のpH差によって誘発される請求項６記載の製剤。
  10. 【請求項１０】IBAT阻害剤化合物がFDAの生物薬剤学的分類システムで定義
    される低浸透性薬物である請求項１から９のいずれかに記載の製剤。
  11. 【請求項１１】胃腸管へ標的送達するIBAT阻害剤化合物を含む医薬品製剤の
    使用であって、全身性の薬物曝露を軽減することを目的とする請求項１から１０
    のいずれかに記載の医薬品製剤の上記使用。
  12. 【請求項１２】胃腸管へ標的送達するIBAT阻害剤化合物を含む医薬品製剤の
    使用であって、治療効果を高めることを目的とする請求項１から１０のいずれか
    に記載の医薬品製剤の上記使用。
  13. 【請求項１３】高コレステロール血症の治療における請求項１から１０のい
    ずれかに記載の医薬品製剤の使用。
  14. 【請求項１４】高コレステロール血症の予防または治療のための薬剤の製造
    における請求項１から１０のいずれかに記載の医薬品製剤の使用。
  15. 【請求項１５】高コレステロール血症を患うまたはその疑いのある被験者に
    対する予防または治療の方法であって、請求項１から１０のいずれかに記載の医
    薬品製剤を当該被験者に投与することを含む上記方法。
  16. 【請求項１６】高コレステロール血症の予防または治療における同時投与、
    別投与または連続投与のための医薬品製剤であって、IBAT阻害剤化合物および胆
    汁酸結合剤を含む上記製剤。
  17. 【請求項１７】IBAT阻害剤化合物が請求項１０で定義される低浸透性薬物で
    ある請求項１６記載の医薬品製剤。
  18. 【請求項１８】胆汁酸結合剤が樹脂である請求項１６記載の医薬品製剤。
  19. 【請求項１９】胆汁酸結合剤が結腸放出性の製剤である請求項１８記載の医
    薬品製剤。
  20. 【請求項２０】IBAT阻害剤化合物を含む治療中の下痢の治療における請求項
    １６から１９のいずれかに記載の医薬品製剤の使用。
  21. 【請求項２１】高コレステロール血症の予防または治療のための薬剤の製造
    における請求項１６から２０のいずれかに記載の医薬品製剤の使用。
  22. 【請求項２２】IBAT阻害剤化合物を含む治療中における下痢を患うまたはそ
    の疑いのある被験者に対する予防または治療の方法であって、請求項１５から１
    ８のいずれかに記載の医薬品製剤を当該被験者に投与することを含む上記方法。
  23. 【請求項２３】IBAT阻害剤化合物を含む治療中における下痢の予防または治
    療としての胆汁酸結合剤の使用。
JP2000611946A 1999-04-19 2000-04-19 回腸胆汁酸輸送阻害剤化合物を含む回腸投与のための経口製剤 Pending JP2002542208A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9901387A SE9901387D0 (sv) 1999-04-19 1999-04-19 New pharmaceutical foromaulations
SE9901387-2 1999-04-19
PCT/SE2000/000755 WO2000062810A1 (en) 1999-04-19 2000-04-19 An oral formulation for ileum administering comprising an inhibitor compound of the ileal bile acid transport

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002542208A true JP2002542208A (ja) 2002-12-10

Family

ID=20415263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000611946A Pending JP2002542208A (ja) 1999-04-19 2000-04-19 回腸胆汁酸輸送阻害剤化合物を含む回腸投与のための経口製剤

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP1173205B1 (ja)
JP (1) JP2002542208A (ja)
KR (1) KR20010108516A (ja)
CN (1) CN1348384A (ja)
AT (1) ATE296641T1 (ja)
AU (1) AU767425B2 (ja)
BR (1) BR0009835A (ja)
CA (1) CA2379105A1 (ja)
CZ (1) CZ20013743A3 (ja)
DE (1) DE60020551T2 (ja)
DK (1) DK1173205T3 (ja)
EE (1) EE04607B1 (ja)
ES (1) ES2241603T3 (ja)
HK (1) HK1042850A1 (ja)
HU (1) HUP0200793A3 (ja)
IL (1) IL145871A0 (ja)
IS (1) IS2161B (ja)
NO (1) NO20015063L (ja)
NZ (1) NZ514264A (ja)
PL (1) PL351186A1 (ja)
PT (1) PT1173205E (ja)
SE (1) SE9901387D0 (ja)
SI (1) SI1173205T1 (ja)
SK (1) SK15282001A3 (ja)
TR (1) TR200103033T2 (ja)
WO (1) WO2000062810A1 (ja)
ZA (1) ZA200108539B (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012509891A (ja) * 2008-11-26 2012-04-26 サティオゲン ファーマシューティカルズ，インク． 肥満症及び糖尿病を治療するための胆汁酸再循環阻害剤
JP2013545739A (ja) * 2010-11-08 2013-12-26 アルビレオ アクチエボラグ Ｉｂａｔ阻害剤および胆汁酸結合剤を含む薬学的組み合わせ
JP2014532663A (ja) * 2011-10-28 2014-12-08 ルメナ ファーマシューティカルズ，インク． 高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための胆汁酸再利用阻害剤
JP2014532662A (ja) * 2011-10-28 2014-12-08 ルメナ ファーマシューティカルズ，インク． 小児の胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤
US10188646B2 (en) 2010-05-26 2019-01-29 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0000772D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EG26979A (en) 2000-12-21 2015-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PL201766B1 (pl) * 2001-01-31 2009-05-29 Roehm Gmbh Wielocząsteczkowa postać leku zawierająca przynajmniej dwa typy granulek powlekanych w odmienny sposób oraz jej zastosowanie
GB0121337D0 (en) 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PL216023B1 (pl) 2001-09-08 2014-02-28 Astrazeneca Ab Pochodna benzotiadiazepiny, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca pochodna benzotiadiazepiny oraz zastosowania pochodnej benzotiadiazepiny
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0213669D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0216321D0 (en) * 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0304194D0 (en) 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
JP2011520914A (ja) 2008-05-15 2011-07-21 トランスモレキュラー， インコーポレイテッド 転移腫瘍の処置
JP2012509892A (ja) 2008-11-26 2012-04-26 サティオゲン ファーマシューティカルズ，インク． サティオゲン類を含有する組成物及び使用の方法
GB0900350D0 (en) * 2009-01-09 2009-02-11 Cambridge Entpr Ltd Formulations of viable bacteria for oral delivery
HUE034119T2 (en) 2010-02-04 2018-01-29 Morphotek Inc Chlorotoxin polypeptides and conjugates and their use
WO2011142858A2 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Fred Hutchinson Cancer Research Center Chlorotoxin variants, conjugates, and methods for their use
RU2591188C2 (ru) 2010-11-08 2016-07-10 Альбирео Аб Ингибиторы ibat для лечения заболеваний печени
BR112015013525A2 (pt) 2012-12-10 2017-11-14 Hutchinson Fred Cancer Res método para produção de uma proteína de fusão, bem como composição compreendendo uma proteína de fusão
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
US11559580B1 (en) 2013-09-17 2023-01-24 Blaze Bioscience, Inc. Tissue-homing peptide conjugates and methods of use thereof
CA2952406A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Ea Pharma Co., Ltd. Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
CN105362244A (zh) * 2015-11-26 2016-03-02 青岛海之源智能技术有限公司 考来烯胺缓释片及制备方法
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
EP3413877B1 (en) 2016-02-09 2021-04-07 Albireo AB Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
ES2874546T3 (es) 2016-02-09 2021-11-05 Albireo Ab Formulación oral de colestiramina y uso de la misma
CA3071182A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof
WO2019032026A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab CHOLESTYRAMINE GRANULES, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
EP3802504B1 (en) 2018-06-05 2023-01-18 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US11802115B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
LT3921028T (lt) 2019-02-06 2023-02-10 Albireo Ab Benzotiadiazepino junginiai ir jų naudojimas kaip tulžies rūgšties moduliatorių
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2020161216A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
JP2022519905A (ja) 2019-02-12 2022-03-25 ミルム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胆汁酸塩排出ポンプ欠損症の患者における遺伝子型およびａｓｂｔｉに対する用量依存的反応
TW202134223A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
IL293379A (en) 2019-12-04 2022-07-01 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110885A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3158181A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
JP2023504644A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
JP2023504647A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
AR120683A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar
AR120674A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiazepina y su uso como ácido biliar
AR120676A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar
CA3186857A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Per-Goran Gillberg Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
KR20230106651A (ko) 2020-11-12 2023-07-13 알비레오 에이비 진행성 가족성 간내 담즙정체증(pfic)을 치료하기 위한 오데빅시바트
CN116583504A (zh) 2020-12-04 2023-08-11 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
TW202313579A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
WO2023203248A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Albireo Ab Subcutaneous administration of an asbt inhibitor
US20230398125A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Albireo Ab Treating hepatitis
US20240067617A1 (en) 2022-07-05 2024-02-29 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US20240207286A1 (en) 2022-12-09 2024-06-27 Albireo Ab Asbt inhibitors in the treatment of renal diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL108633A (en) * 1993-02-15 1998-07-15 Wellcome Found History of Benzothiazepine Hypolipidemic Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
TW289020B (ja) * 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Sktiengesellschaft
JPH07223970A (ja) * 1994-02-10 1995-08-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd 消化管内適所放出製剤

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014144961A (ja) * 2008-11-26 2014-08-14 Satiogen Pharmaceuticals Inc 肥満症及び糖尿病を治療するための胆汁酸再循環阻害剤
JP2012509891A (ja) * 2008-11-26 2012-04-26 サティオゲン ファーマシューティカルズ，インク． 肥満症及び糖尿病を治療するための胆汁酸再循環阻害剤
US9339480B2 (en) 2008-11-26 2016-05-17 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes
US10555950B2 (en) 2008-11-26 2020-02-11 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes
US10188646B2 (en) 2010-05-26 2019-01-29 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
US11260053B2 (en) 2010-05-26 2022-03-01 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
US10251880B2 (en) 2010-05-26 2019-04-09 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
JP2013545739A (ja) * 2010-11-08 2013-12-26 アルビレオ アクチエボラグ Ｉｂａｔ阻害剤および胆汁酸結合剤を含む薬学的組み合わせ
JP2014532662A (ja) * 2011-10-28 2014-12-08 ルメナ ファーマシューティカルズ，インク． 小児の胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤
JP2018030854A (ja) * 2011-10-28 2018-03-01 ルメナ ファーマシューティカルズ エルエルシー 小児の胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤
JP2019055970A (ja) * 2011-10-28 2019-04-11 ルメナ ファーマシューティカルズ エルエルシー 小児の胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤
JP2019142892A (ja) * 2011-10-28 2019-08-29 ルメナ ファーマシューティカルズ エルエルシー 高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための胆汁酸再利用阻害剤
US10512657B2 (en) 2011-10-28 2019-12-24 Lumena Pharmaceutials Llc Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
JP2018030855A (ja) * 2011-10-28 2018-03-01 ルメナ ファーマシューティカルズ エルエルシー 高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための胆汁酸再利用阻害剤
US11229661B2 (en) 2011-10-28 2022-01-25 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
JP2014532663A (ja) * 2011-10-28 2014-12-08 ルメナ ファーマシューティカルズ，インク． 高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための胆汁酸再利用阻害剤
JP2022070878A (ja) * 2011-10-28 2022-05-13 シャイア ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド 高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための胆汁酸再利用阻害剤
US11376251B2 (en) 2011-10-28 2022-07-05 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
JP7237544B2 (ja) 2011-10-28 2023-03-13 シャイア ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド 小児の胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP1173205A1 (en) 2002-01-23
ATE296641T1 (de) 2005-06-15
IS2161B (is) 2006-11-15
EE04607B1 (et) 2006-04-17
AU4633500A (en) 2000-11-02
HUP0200793A2 (hu) 2002-07-29
EE200100545A (et) 2003-02-17
CZ20013743A3 (cs) 2002-01-16
NZ514264A (en) 2003-10-31
SK15282001A3 (sk) 2002-04-04
PT1173205E (pt) 2005-10-31
BR0009835A (pt) 2002-01-08
PL351186A1 (en) 2003-03-24
SI1173205T1 (en) 2005-10-31
KR20010108516A (ko) 2001-12-07
DE60020551D1 (de) 2005-07-07
ES2241603T3 (es) 2005-11-01
AU767425B2 (en) 2003-11-13
HUP0200793A3 (en) 2004-07-28
DK1173205T3 (da) 2005-08-08
NO20015063D0 (no) 2001-10-18
IL145871A0 (en) 2002-07-25
SE9901387D0 (sv) 1999-04-19
CN1348384A (zh) 2002-05-08
ZA200108539B (en) 2003-01-17
CA2379105A1 (en) 2000-10-26
HK1042850A1 (en) 2002-08-30
IS6109A (is) 2001-10-16
NO20015063L (no) 2001-10-18
WO2000062810A1 (en) 2000-10-26
EP1173205B1 (en) 2005-06-01
TR200103033T2 (tr) 2002-03-21
DE60020551T2 (de) 2006-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002542208A (ja) 回腸胆汁酸輸送阻害剤化合物を含む回腸投与のための経口製剤
US20050101611A1 (en) Oral formulation comprising an inhibitor compound of the ileal bile transport and an hmg co-a reductase inhibitor
AU2001292086B2 (en) Delayed release pharmaceutical formulations
BR112021013766A2 (pt) Composições de gama-hidroxibutirato com farmacocinética melhorada no estado alimentado
US5631022A (en) Picosulfate dosage form
JP2002532425A (ja) 新規な医薬製剤
JP2001526213A (ja) 経口医薬パルス放出剤形
AU2009220779A1 (en) Modified release pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes thereof
WO1998050019A1 (en) Stable oral pharmaceutical dosage forms
AU2001292086A1 (en) Delayed release pharmaceutical formulations
PL200816B1 (pl) Powleczony rdzeń o opóźnionym uwalnianiu dający impuls czasowy uwalniania i farmaceutyczna postać dawkowana
JPH09511767A (ja) 新規な経口用の医薬使用形態
JPH0222222A (ja) 有効物質を制御して放出する経口投与用の薬学的製剤、及びその製造方法
US20030129236A1 (en) Multiple pulse extended release formulations of clindamycin
KR20110102339A (ko) 고정용량 복합제용 탐술로신 펠렛
EP2046303A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising a combination of piperidinoalkanol and decongestant
AU2003241629B2 (en) An oral formulation for ileum administering comprising an inhibitor compound of the ileal bile acid transport
MXPA01010515A (en) An oral formulation for ileum administering comprising an inhibitor compound of the ileal bile acid transport