JPH0222222A - 有効物質を制御して放出する経口投与用の薬学的製剤、及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、有効成分を制御上放出する経口投与の薬学
的製剤及びその製造法に関し、特許請求項に別個に特徴
づけられている。

服用回数を少なくし、血漿像の突出を回避することによ
って副作用を軽減する為に、持続性薬型を使用すること
は知られている。そうすることによって、患者の応諾性
が高められる。理想的には、対応する薬剤の１日１回投
与が目標となるべきである。この目的を達成する為には
下記の点が重要となる。

即ち、一方では生物学的半減期、吸収特性及び耐用性の
展開などの薬剤自体の性質、並びに使用持続性薬剤形の
性質１例えば胃腸の吸収部位における有効物質の放出状
況、及び滞留時間によりその目的達成は左右される。

標準的持続薬型は、その有効物質は８時間以下で放出す
るし、「長期持続薬剤型」は８時間以上の放出時間を有
している。それら従来の持続薬剤型にとっては、時間的
にほぼ一定の放出速度が共通である。

慢性的使用の際に、耐用性形成が期待できる薬剤（例え
ばニトレート、コルチコステロイド）、若しくは作用又
は望ましくない作用が一日のある時間の相異なる投与に
よって左右される薬剤（例えばグルココルチコイド）は
、有効物質を含有し、且ついわば″有効物質を有しない
″血液像を持つ間隔において耐用性増大（Ｓｃｈｗａｌ
ｌｓ）　、若しくは毒性増大以下で使用されるべきであ
る（Ｊ、ウルクハルト。

新しい薬剤の研究開発におけるＤｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙ
ｓｔｅｍ及び薬剤ダイナミックス；　ＢＩＯＴＥＣＨ１
９８５ＵＳＡ、オンライン出版、ピンナーＵＫ、１９８
５．３２１−３３１頁）、有効物質を均等に放出する長
期持続的剤層で１日１回又は２回投与するためには、そ
れらは適当でない。この場合、一定の血漿像の場合に生
理的な拮抗調整によって、効力減衰又は副作用が極めて
急速に生起する危険がある。１回の投与の後、多くの血
漿像の出及び谷を生じる様な薬剤形は、例えば耐用性の
発生を軽減するか又は阻害するであろう。その上、服用
頻度は軽減されるだろうし、応諾性（Ｃｏｍｐｌｉａｎ
ｃｏ）は高まるであろう。

決まった時間を超えて一定の速度で放出する従来の持続
性剤型によっては、その様な詠動する血漿像は到成でき
ない、現技術水準に対応する持続性剤型を正し〈実施す
る場合、必要な場合、最初の用量を投与することによっ
て急速に達成される如き多少なりと一定の血漿像高原（
ｐｌａｔｅａｕ）を生ずる。吸収性胃腸部分を通過して
の持続性剤型の通過時間選ばれた放出時間との組合せと
により決まる特定の時間の後、血漿像は次の服用時間ま
で低下する。その際、１回服用の場合、有効物質の新規
な増大（Ａｎｆｌｕｔｃｎ）は可能でない（Ｄ、Ｇａｎ
ｄｅｒｔｏｎ＋　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ　ａｎｄ　Ｄ
ｅｌｉｖｅｒｔｙ、２，１−７（１９８７））、　Ｌか
し、そのことは正に、詠動する血漿像を造るために必要
である。

一定の血漿像効力減衰を受けることのない薬剤（Ｐｈａ
ｒｍａｋａ）は、普通、長期持続的即ち連続的に放出す
る持続薬剤型を投与することによって平均した血漿像の
経過を２４時間にわたって達成することがない、持続性
薬剤は。

ｍ独投与型か多数投与型で用いられるかに係わりなく、
少なくとも食前投与後に６−８時間目には平均して回腸
末端などの小腸部下方位、又は結腸に達する。

大多数の薬剤については、それら部分においては、その
吸収速度が小腸の部位に対比して減少している。ある持
続薬剤が有効物質を同じ速度を持続して放出するときは
、その結果として血漿像の低下を期さざるを得ない、医
薬に特殊な吸収特性以外に、下方の小腸中や結腸中にお
いては、含水量の減少、溶解性及び滲透性の変動、及び
腸内容の粘度増加が、各種投与形態からの有効物質の一
般的、非特異的吸収劣化に導く、長期持続薬剤形を以っ
て、均等な血漿像が４２時間以上達成された１例えばテ
オフィリン、メトロプロロールの様なほんの少しの例し
か知られていないのである（Ａ、Ｌ、Ｇｏｌｕｂ等、　
Ｊ、Ａｌｌｅｒｇｙ、Ｃ１ｊｎ。

Ｉ＋ｍｍｕｎｏ１．７８．６８９−６９４（１９８６）
；　Ｇ、Ｒａｇｎａｒｓｏｎ等外、　Ｄｅｖｅｌｏｐｍ
ｅｎｔ　ｏｆ　ａ　ｎｅｗ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｒ
ｅｌｅａｓｅ　Ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔ
、　６ｔｈ　Ｐｈａｒｍａｅｅｕｔｉｃａｌ　Ｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｙ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　Ｃａｒ＋ｔｅｒ
ｂｕｒｙ、Ｅｎｇｌａｎｄ、　１９８７．　Ｖｏｌ　Ｉ
、　ｐ、６５−８１）。

長期持続型剤型は、その用量の一部が余り吸収の良くな
い小腸部位に到着する時間を超えた有効物質放出に導く
。

その部分用量は、その他の小腸部位で放出する薬剤同程
度には、有機体にとって利用できない。生物学的利用の
損失が、その結果である。比率において、上部小腸部位
からほど沢山吸収せられない。それ故、余りにも高すぎ
る生物利用性損失を問題にする必要がないためには、８
−１２時間という持続時間を超えないことが推奨されて
いる（　Ｒ，Ｋｈｏｓｌａ及びＳ、Ｓ、　Ｄａｖｉｓ、
　、Ｊ、Ｐｈａｒ＋ｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

３９、　４７−４９　　（１９８７）ＨＤ、Ｇａｎｄｅ
ｒｔｏｎ、　　Ｄｒｕｇ　　Ｄｅｓｉｇｎ　　ａｎｄ　
　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、　２．１−７（１９８７））　、
そのことは、生体中の放出時間が、未だ吸収されない用
量部分を有する持続剤型が既に再び排出される様な長さ
になるときに生起する。

対応する吸収速度を考慮して、１日１回投与で所望の時
間平均した血漿像を結果する様に、有機体に薬物を提供
する様な薬剤型が有利である。そのことは、その薬剤型
が例えば結腸中でその薬物をその他の小腸部位よりも速
い速度で放出することを意味することが出来る。

有効物質の全用量、又は一部用量を大腸部位で放出すべ
き薬剤型は、有効物質放出のない時間（貯留期）の助力
の下でか、大腸媒体から発せられる信号により有効物質
の放出が始まる様に構想されていなければならない。前
者の場合、放出のない間隔は服用から結腸に到達するま
でに期待できる通過時間後に結腸で有効物質が利用でき
る様になっていなければならない。

大腸から出てくる可能な信号は、結腸特異的酵素であり
うる。例えば、主に結腸範囲内でアゾ基を含有する物質
が、細菌により還元されることは公知である（　＋１，
５ｃｈｒ。

ｄｅｒ及びり、Ｅ、Ｓ、　Ｃａｍ１ｂｅｌｌ、　Ｃ１１
ｎ、Ｐｈａｒｍｔｉｃｏｌ、Ｔｈｅｒ、、　１３゜５３
９　（１９７２）　）。

使用した医薬（円］ａｒｍａｋｏｎ）次第で、直腸その
ものからの吸収速度は、直腸部位そのものでの持続有効
物質放出が意味がない程僅少でありうる。緩やかに下方
腸部位から吸収される薬剤形は、そこで急速に放出され
なくてはならない。そうして達成された該吸収部位での
有効物質濃度の高まりによってフイクシエン（Ｆｉｃｋ
ｓｃｈｅｎ）の法則に対応して認められうる受は身の透
析の場合、大腸粘膜を通過する有効物質輸送は高められ
る。

有効物質放出の目的器官としての直腸に持続的薬効形を
以って到達させる試みは文献に公知である。即ち、ＤＯ
３３５３８０３８Ａｌ、　００５３５３８０４０　Ａｌ
及びＵＳ−ＰＳ　４，６７２，８５１は、中に含まれた
有効物質を直腸で始めて解放するのに適した滲透型を説
明している。しかし乍ら放出速度が一定であるばかりで
なく、なお薬物を含有している剤型が排出される危険が
あるほど低い（２６ないし２８時間中で１０と約８０％
の中１１ｆｌ）。臨床においては、予め予想できない用
量部分の可能な損失が現われ、制御不可能な生物学的な
供給減少が起る。

その様に構想された滲透型の影響を与えることのできな
い性質は、制御された有効物質放出を有する薬剤型の基
本思想に相反している。その様な、単一錠剤形の結腸ま
での通過時間は、若しその投与が食後か或いは食事と一
緒に行われるときは、個々の場合に予め予想できない（
Ｓ、Ｓ、Ｄａｖｉｓ外、　Ｉｎｔ、Ｊ、［’ｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃｓ、　２１．３３１−３４０（１９８４）
）。通過時間は、極端な場合１０時間以上に及び、極め
て大きな間隔差異を有している（１１．Ｂｅｃｈｇａａ
ｒｄ及びに、Ｌａｄｅｆｏｇｅｄ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　３３．７９１−７９２（１９
８１））、有効物質用量が吸収されるために提供される
時間は。

従って制御不能である。このことは受は入れ離い有効性
損失を示す、従って、薬剤確実性は確保出来ない。

上記、特許明細書により、胃腸壁の通過に導くような強
力な粘膜障害効果を持つこと（切断破壊効果）　（Ｐｈ
ａｒｍ。

Ｚｔｇ、　１２８．１８４５（１９８３））が知られて
いる。そのことは、その薬剤用の極めて小さい出口開口
によるものであり、従ってその出口部分における有効物
質の高濃度によるものである。

その上、滲透系の製造は費用がかかり高価である。その
製造は滲透的に有効な膜に曲がった精密な孔を造るため
の複雑な技術の使用を必要としている。

Ｃ，ボーゲントフト外、、＾ｃｔａ　Ｐｈａｒｍ、　５
ｕａｃ、　２０．３１１−３１４（１９８３）及びＥＰ
＾００４０５９０は、腸炎を局所治療するための有効物
質（サリチルアゾ−スルファピリシン、５−アミノサリ
チル酸、コレスチラミン）を結腸中で放出すべき多重有
効物質担体を基体とした薬剤型を説明している。

その特許出願によると、有効物質の核をアニオン性のカ
ルボキシル含有ポリアクリレートの層で被覆し、次いで
第四級アンモニウム基を含むポリアクリレート層で被覆
している。この系からの有効物質の放出はＰＨに著しく
左右される。その際、水不溶性の外部膜が顆粒中への水
滲透と、顆粒から外部への有効物質滲透をおくらせるの
に役立っている。そのことをその層の厚さも示しており
、全被覆の１５−９０％を占めることが出来る。この薬
剤形は、明らかに拡散制御系を示している（外部の水不
溶性の層）、そしてその層では、膜の厚さはｐＨ次第で
減少させられている。酸性媒体中では、最大厚さの滲透
層（内部の胃液不活性層及び外部の層）が滲透制御性を
有し、中性又はアルカリ性媒体中では内部層の溶解後は
残存する外部層だけが滲透制御性である０層の全厚次第
でその調整貯留相はＰＨ依存性である。

この様な薬層は消化器官のｐｌＩ変化に対応しない、結
腸での必要な際の急速な有効物質放出への上記の条件は
、充足されていない。

エム、サフラン外、サイエンス、　２３３．１０８１−
１０８４（１９８６）は、結腸の還元性細菌によって分
解されるタブレット用の被覆材料を説明している。前に
は、不溶解性のこのポリマーは結腸中で溶解し、錠剤核
を開放する。著者は、このシステムを経口インシュリン
治療用に提案している。

その剤層からの放出速度は、結腸の細菌存在にそのまま
左右され、内部的な個別的及び、各個内部的に著しい変
更が生じる。そのことは、正にインシュリンの場合の治
療確実性をおびやかすものである。

ＥＰ　２２７８１４−Ａは、生体の吸収性が低い個所で
の放出割合を高めることを特許請求している。この剤層
は、マトリックス錠剤である。このマトリックスは、生
体内でニガ式に（ｂｉｍｏｄｅｌ）分割されたヒドロキ
シプロピルメチルセルロースを使用する場合、正にニガ
式で放出する。生体内相関性は欠けており、正に水性ゲ
ル形成剤（Ｈｙｄｒｏｇｅｌｂｉｌｄｎｅｒｎ　）の場
合膨潤従って有効物質の放出は著しく周辺の媒体、イオ
ンの強さ、イオンの種類及び栄養、栄養の種類、並びに
機械的負荷に左右される。マトリックス錠剤のモノリチ
ッシュ（ｍｏｎｏｌｉｃｈｉｓｃｈａ）な剤層は、胃腸
管中の通過時間に関しマルチフル（＋５ｕｌｔｉｐｌｅ
）剤層に較べて予測がし難い、試験管中及び生体中での
放出割合の高まりが、正しい時間に正しい位置で行われ
るかどうかは確かに予言出来ない、実施例から明らかな
ように、有効物質放出のない時間的間隔を生じさせるこ
とが出来ない。

ＥＰ　２０２０５１−＾は、カプセル充填物の相異る放
出性小球の組合せにより同様に１回１日投与を達成する
ことを特許請求している。この場合、同様にして有効物
質を放出することのない間隔を有することのない通常の
持続性小球が取扱われている。

ＦＲ２５６５１０７−Ａは所望の個所でのいわゆる薬物
放出をする有効物質と助剤の同心的層から構成された顆
粒を特許請求している。その際それについての証拠は欠
けており。

何等のの特異的な有効物質放出制御要素を含んでいない
。

その様な小球構成の場合、その様な性質についての根拠
も認めることが出来ない、有効物質を放出することのな
い相はこの薬剤形では達成出来ない。

ＤＢ　３４２４６４８−Ａ及びＤＥ　３３２９２６５−
＾は普通の連続的に放出するマトリックス薬剤形を説明
しているが、そのものは消化管中の相異る違な場所での
異なる吸収割合を考慮することなしに、１日投与につい
ての特性を特許請求している。実施態様から明らかな様
に、有効物質を放出することのない時間間隔は作ること
が出来ない。

ＤＥ　３３１２６２とＦ！、Ｐ　０２２５１８９とは消
化管中の特定の箇所で１固のｐＨ制御は個体相互及び個
体内の大きな差異、及び殊に消化管内におけるＰＨ変動
が大きくないことの為に適切でない放出信号である。

本発明の課題は上述の危険及び欠点を除去し、消化管中
のｐ　）−１値や細菌量の各固体内での変動に係りなく
、特定の個所、又は予め決めら九た時間に加えられた有
効物質を放出し適切な生物学的利用を確保する様な薬剤
形を製造することである。その様な剤層は予め決められ
時間の後に有効物質を放出す八きであり、その結果とし
て、必要な場合直ちに放出する用型部分との組合せにお
いＣ１要求に適合した治療用の変動する血装像を生じる
ためのものである。

特定の用量の放出前の貯留相は、殊に上方結腸部位（ｅ
ｏｌｏｐ　ａｓｃＱｎｄｅｎｓ）に確実に到達し有効物
質がそこで予め決めた割合で結腸に放出される様に計ら
れる。即ちこの放出割合は、それぞれの治療上の必要性
に即して長期に維持する高い血液像若くは腸膣内の濃度
が局所的に有効な物質の場合に、達成される様に計画さ
れる。従来の持続性に対応した。用巣部分との組合せで
、かくして適当な医薬物質の、毎日の１回投与が可能と
なる。

その、課題は本発明によって、核を少なくとも１個の薬
学的に有効な物質を含む有効物質含有層、膜、少なくと
も１個の生理学的に懸念のない酸からなる酸層及び結合
膜が被覆することによって解決される。

１−）の構成によると、その核そのものは少なくとも１
個の薬学的に活性のある物質から成っている。

別の構成は有効物質含有層が、少なくとも１個の任意の
薬学的活性物質を含み、その膜がｐＨに無関係であるか
或いはｐＨに関連して溶解性であること、酸層が酸性り
ん酸ＮＸ３．＜えん酸、酒石酸、こはく酸、フマール酸
。

等々及び又はそれらの混合物であり、結合膜がｐＨ感受
性ポリマー及び不溶性ポリマ・−から成っていることで
ある。この発明の別の構成によると、膜は酢酸繊維素の
りん酸エステルである。

ｐ　Ｈ感受性のポリマーはメタアクリル酸とメタアクリ
ル酸メチルエステルの共重合物、カルボキシメチルセル
ローズ、酢酸繊維素のフタール酸エステル、セルローズ
ジアセテートフタレート三酢繊維素のフタール酸ニスデ
ル、ヒドロキシプロピルメチル繊維素フタール酸エステ
ル、酢酸繊維素のフタール酸ナトリウム塩、セルローズ
エステルフチレート、セルロースエーテルフタレートセ
ルローズエステルエーテルフタレー１−、ヒドロキンプ
ロピルセルローズフタレート、メチルセルローズフタレ
ート、ケラチン、ケラチンーサンダラツクートルバルサ
ム、サロール、サロール−β−ナフチールベンゾアート
及びペルーバルサ１１含有アセトタンニン、又はサロー
ル等々、又はそれらポリマー相互の混合物、及び又は溶
解性、又は不容性ポリマーから成っているのが有利であ
る。更にその不容性ポリマーがセルローズエーテル、第
４級アンモニウム基を有するアクリル酸エステル及びメ
タアクリル酸エステルからなる共重合物、又はポリビニ
ルアセテール等々であることが出来、それら混合物及び
又は溶解性ポリマーの一部をＮ有しているのが有利であ
る。

結合膜が孔形成性物質を含有しているのが殊に有利であ
る。

更に結合層の不溶解性膜のポリマー成分が１−３０重厘
％であるのが有利である。

本発明の特に有利な改良によると、有効物質を含有する
層は少なくとも１個の薬学的に活性のある物質に付加的
に少なくとも１個の吸収促進剤及び又は溶解剤を含んで
いる。

更に有効物質を含有する層と酸層とは、少なくとも１個
の薬学的に活性な物質及び少なくとも１個の生理学的に
懸念のない酸を含有する有効物質酸混合物である様な一
層に合一されていることが出来る。

本発明の別の構成によるとその膜はなくてもよい。

更に剤型は錠剤、ベレット、カプセル、顆粒、丸薬又は
糖衣錠である。

更に本発明による薬学的な製剤は、生理的に無害な核上
に少なくとも１個の薬剤的に活性のある物質を塗布し、
その上に場合により膜層を、そしてその上に酸層を塗布
、その上に結合膜を塗布することにより製造することが
出来る。有利な方法の構成によるとそれら各種の７Ｉ＋
は集積ｌＡ流ツノ−の噴霧、手での塗布、粉末塗布（ｄ
ｏｓｉｅｒｅｒ）、圧搾、添着、抽し山し、浸漬及び又
はまき付け（ＡｕｆｅｓａｌｇｅＵ）により有効物質を
含有する核上に塗布される。最後に本発明による薬学的
な製剤は病気の治療に適している。

以下本発明を一層詳細に説明する。

多くの研究により、薬剤の約３−４時間での小腸の適時
間は殆ど一定であることが判った。　　（Ｓ、Ｓ　Ｄａ
ｖｉｓ、Ｊ、Ｃｏｎｔｒ、Ｒｅ１ｅａｓｅ、２．２７−
３８（１９８５）及びＪ、Ｇ　Ｄａｖｉｓ外、Ｇｕｔ、
２７，８８６−８９５（１９８６））。この期間は放出
のない間隔として利用するために重要である。胃からの
排出とそれに伴うｐＨ変更は上記時間間隔開始の信号に
なる筈である。結合膜で被覆された剤型への内部的緩衝
系の導入（Ｉｎｔｅｇｒｉｅｒｅｎ）によってＰＨ感受
性のある膜の溶解は時間的に遅延しＩｒ？留相が生じる
６試験媒体としては、ｐＨ値が結合膜のＰＨ感受性成分
が溶解するのに必要なｐ　Ｉ−Ｉ値以上にある様な液体
が用いられる。

驚くべきことに、本発明による組成の結合層だけが、薬
剤形中に含まれている生理的に問題のない酸と共同して
時間制御を可能にしている。更に驚くべきことには、結
合膜の不容性成分が、放出を制御する膜として有効物質
に作用することがない様な僅少な層厚で塗布出来るとい
う事実である。剤層としては錠剤、ペレットカプセル、
顆粒、丸剤及び糖液錠の様な固形の投与形が問題になる
。

有効物質組体としてはペレット及び顆粒が殊に適してい
る。この葉形は胃腸管中の反復可能な運動力イネチック
に付せられる。胃を出て結腸に到達するまでの通過時間
は、良く予め測定でき栄養摂取とは無関係である（Ｓ、
Ｓ、Ｄａｖｉｓ外、１ｎｔ、ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ｓ、２１，３３１−３４０（１９８４））、それは典型
的には３−４時間である（Ｊ、Ｇ、ｌ１ａｒｄｙ、Ｊ、
Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄｙ２５゜５９（１９８４５））、本発
明による組成の薬剤形は、胃を出たあと僅かな有効物質
放出をする任意の長い時間間隔がつくられる点に特徴が
ある。その期間の後、有効物質は任意に調整できる速度
で放出される。その際剤層の構成は目的部位に到着した
のち放出への要求によって決められる。

即ち有効物質含有核上（参考図にはＩ／ＩＩと記されて
いる）にＰＨに拘束されるか拘束されることなしに溶解
する膜（有効物質放出制御）　（ＩＩＩ）が塗布される
。この膜上に生理的に心配のない酸（工ｖ）が、そして
その上に時間制御の結合膜（Ｖ）が塗布される。核は１
個の又は多数の有効物質を、１個又は多数の吸収促進剤
１例えば５−メトキシサンケル酸、サルケル酸、及び又
はポリツルバート、エチレンオキシド及びプロピレンオ
キシドによりなるブできる。この結合膜（Ｖ）に更に別
の有効物質層、場合により付加的な酸層及び別の結合膜
も塗布出来る。

塗布された酸の量や性質は結合層の透過性と共に貯留相
の時間即ち有効物質を放出することのない相にとって決
定的である。結合膜の透過性は広範囲にその組成に順っ
て、例えばＰＨ感受性があって、異なるｐＨ値で溶解す
るポリマーの添加により、また、それらポリマー相互及
び又はｐＨに係りなく溶解する又は溶けないポリマーと
混合することより、また孔を形成する物質を加へること
により、更に全層厚を変へること、結合膜のｐＨ感受性
成分と不溶性成分の層厚割合を変更することにより、有
効物質の貯留相及び性質についてのそれぞれの条件に合
致させることが出来る。

ある組成と結合層の厚さの場合に貯留相は、原則的に結
合層のｐＨ感受性部分の溶解を阻害する酸量によって決
まる。酸層が消費されて層と結合膜は崩壊し、その下に
ある有効物質はその上にそのまま塗布された膜の性質に
順がって放出される。この制御膜が欠けていると、有効
物質は最大の速度で放出される。

実施例１には胃を出た後、約４時間後急速に有効物質を
放出する実施態様が説明されている。

６名の出［、＆での生体実験の結果によると、全用蚤が
結腸中で再生可能に吸収のため到達したことを示してい
る（第２表参照）、クロスオーバー試験に於いて、例２
のジルチアゼム−ペレット（Ｄｉｌｔｉａｚｅｍ−Ｐｅ
ｌｌｅｔｓ）が投与された。このペレットは内部の放出
制御膜（参考図にＩＩＩと表示）を欠くこと、及び酸量
（工ｖ）が少いことで例１と異なっている。この比較は
酸量を減すと貯留時間が短縮することを示している。血
漿像の急速な上昇は、その膜（ＩＩＩ）を欠いているこ
との結果である。ここで使用したペレットについては約
１−２時間の胃通過時間が認められるので（Ｓ　、Ｓ＋
Ｄｏｖｉｓ、Ｔｏｐ、Ｐｈａｒ＋ｓ、Ｓｃｉ、Ｐｒｏｃ
、Ｉｎｔ、Ｃｏｎｇｒ、Ｐｈａｒｍ、Ｓａｉ、ＦＩＰ、
４３年度１９８３年ｐ２０５−２１５　Ｄ、Ｄ　Ｂｒｅ
ｉｍｅｒ及びＰ、５ｐｅｉｓｅｒ　（ｌＥｄ　）　、Ｅ
ｌｓｅｖｉｅｒ　、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　；Ｓ　、Ｓ　
、Ｄａｖｉｓ外、　Ｉｎｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃｓ、　２１，３３１−３４０（１９８４））例１の
製剤については生体中で合計約５−６時間の貯留時間が
生じることが判る。

この最初の製剤は１服用後６時間以上で放出される部分
用量との組合せに於いて、例えばニフェジピン、ジルケ
アゼム、ベラパミル等の様な有効物質の１日１回投与を
可能するのに適している。

また胃や小腸で不安定な５例えば０Ｈ−ＲＨ，ＬＨ−Ｒ
Ｈ、インシュリン、カルチトニン、生長ホルモン等の様
なペプチッドホルモンなどの様な薬剤を目標を定め、再
生可能に結腸に運び、そこで放出することを可能ならし
めるのに適している。正にペプチッド薬剤は５−メトキ
シサリチル酸、サルチル酸、等の様な吸収促進剤と組合
せて全身的な使用を高めるために組合せることが出来る
。

また、早朝起床前に有効血漿濃度に存在していなければ
ならない医薬物質１例えば抗喘息剤、抗リウマチ剤、消
炎剤、及び硝酸塩を夕方前以って投与するのに適してい
る。それら有効物質の放出は治療的な血漿濃度は必要と
しない夜間は休んでおり、あとで早朝上昇し患者を目覚
めの間、又はその直前に噴息発作、又は狭心症発作を保
譚することが出来るのである。

又、直腸部位で局所的に有効であるべき医学物質１例え
ば抗生物質、消炎剤、喘息解除剤等、目的を定めて目的
器官にもたらすのに適している。

実施例２の製剤は直ちに放出する部分用量との組合せで
変動する血漿像を造るのに適している。生体内の成果は
、有効物質の放出が小腸で行われ、吸収がおくれること
がないことを示している。この組合せは４時間間隔での
迅速放出剤形の２回投与に適当である。このことは、例
えば有機硝酸塩での治療に課させられる要求である。そ
うすることによって耐容性の発生が回避できる。

有効物質イソソルビットジ硝酸塩を用いる実施例３は貯
留相が生理的に期待出来るＰＨ値内で周辺の媒体に無関
係であることを明らかにしている。（有効物質放出１及
び２参照）媒体条件は結合膜のｐＨ感受性のある成分の
溶解が本発明の組成なしでも起こる様に選ばれている。

例４は１例３に比べて酸量が半分であるかｐＨ感受性の
ある結合膜の部分は２倍になっているインソルビドジ硝
酸塩ペレットによる試験管内放出に対する組成の影響を
示すものである。得られた貯留相は例３に対比して半分
である。このことは結合膜の巾でｐＨ感受性のある層の
厚さではなくて、使用した酸量がその結合膜と共に放出
制御にとって必要であることを示している０例５には比
較のために単に結合１漠のＰＨ感受性部分を有するペレ
ットの放出が示されている。貯留相、従って時間制御有
効物質の放出は認めることが出来ない。

実施例１ 組成 １、ジルチアゼム−ＨＣ１５０，０に ２、粒状糖　　　　　　　　　　　　　　５０．５ｇ３
、ヒドロキンプロピルセルローズ　　　１．０ｇ４、酢
酸繊維素フタル酸エステル　　　　　７．５ｇ５、こは
く酸　　　　　　　　　　　　　　２５．０ｇ６、エチ
ルセルローズ　　　　　　　　　　６，０ｇ７、ヒドロ
キンプロピルセルローズ　　　　６．０ｇ８、酢酸繊維
素フタル酸エステル　　　　　７．５ｇ９、エチルセル
ローズ　　　　　　　　　１．０ｇ製造法 適当ななべの中で粒状ｗ（２）に、適当な溶剤に溶がし
た接着剤（３）からなる接着剤溶液を用いて有効物質（
１）をほどこす。この有効物質ノー上に次いで適当な溶
剤−若しくは分散剤に入れた、酢酸繊維素フルタ酸エス
テル（４）の膜を塗布し、その上に６及び７からなる接
着剤溶液分散液を用いてａ（５）の層を渦流層に塗布す
る。この酸層上に更に適当な溶剤、若しくは分散剤中の
ｓｒ！ａｔａ維素フタル酸素フタル酸エステルエチルセ
ルローズ（９）からなる結合ＩＪｌｉを同様に渦流層に
ほどこす。

有効物質の放出 方法二ローティチングボトルＮＦ　ＸＩＩＩ　（変法）
４時間後にＰＨ＝！５．５からｐＨ＝７．５にｐＨ変更
する。

３、ヒドロキンプロピルセルローズ　　　１．０ｇ４、
こはく酸　　　　　　　　　　　　　　　５．０ｇ５、
エチルセルローズ　　　　　　　　　　６．０ｇ６、ヒ
ドロキンプロピルセルローズ　　　　６．０ｇ７、酢酸
繊維素フタル酸エステル　　　　　７．５ｇ８、エチル
セルローズ　　　　　　　　　　１，０ｇ有効物質の放
出 方法二ローティチングボトルＮＦ　ＸｌｌＩ４時間後に
ｐＨ＝５．５からｐＨ＝７．５にｐ　）Ｉ変更する。

実施例２ ジルチアゼム−ペレットの装造は例１同様に行乞しかし
乍ら、渦流層のすぐ上の酢酸繊維素フタール酸エステル
からなる放出制御膜は欠けている。こはく酸量は２０％
に軽減している。

１、ジルチアゼム−ＨＣｌ　　　　　　　　　５０．０
ｇ２、粒状糖　　　　　　　　　　　　　　５０．５ｇ
実施例３ 組成 １、インソルビットジ硝酸塩／ ラクトーゼ４０／６０ ２、粒状糖 ８３．３　ｇ ５０．０　ｇ ３、ヒドロキンプロピルセルローズ　　　３．３ｇ４．
こはく酸　　　　　　　　　　　　　　７０．０　ｇ５
、エチルセルローズ　　　　　　　　　　８．４ｇ６、
ヒドロキンプロピルセルローズ　　　　８．４ｇ７、オ
イドラギット　Ｌ　　　　　　　　　　１５．４　ｇ８
、トリアセチン　　　　　　　　　　　　２．４ｇ９゜
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　２．７ｇ１０
、エチルセルローズ　　　　　　　　　　２．５ｇ１１
、マクロゴール　１５００　　　　　　　　　０．２５
ｇ１２、タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　０
．２５ｇ製造法 粒状糖（２）上になべの中で、接着剤（３）と適当な溶
剤から成る接着剤溶液を用いてイソソビットジ硝酸塩と
ラクトーゼ（１）とからなる混合物を塗布する。次いで
渦流層で接着剤（５）と（６）よりなる接着剤溶液を用
いて、酸（４）を塗布する。この酸層上に物質（７）か
らなる結合膜を同様渦流層で塗布する。

有効物質の放出１ 方法二ローティチングボトルＮＦ　ＸＩＩＩ　（変法）
４時間後にｐＨ＝５．５からｐＨ＝６．０にＰＨ変更す
有効物質の放出２ 方法：ローティチングボトルＮＦ　ＸＩＩＩ　（変法）
実施例４ 組成 １、イソソルビットジ硝酸塩／ ラクシーゼ４０／６０ ２、粒状糖 ８３．３　ｇ ５０．０　ｇ ３、ヒドロキンプロピルセルローズ　　　３．３ｇ４、
こはく酸　　　　　　　　　　　　　　３５．０　ｇ５
、エチルセルローズ　　　　　　　　　　８．４ｇ６、
ヒドロキンプロピルセルローズ　　　　８．４ｇ７、オ
イドラギット　Ｌ　　　　　　　　　　１０．９　ｇ８
、トリアセチン　　　　　　　　　　　　２．２５ｇ９
、タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　２．２５
ｇ１０、エチルセルローズ　　　　　　　　　　２．５
ｇ比ママクロゴール１５００　　　　　　　　　０．２
５ｇ１２、タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　
ｏ、ｓ　ｇ同様にＨ造が行われた。こはく酸量は半分に
し、オイドラギットＬ量は倍加した。

有効物質の放出 方法：ローティチングボトルＮＦＸＩエエ実施例５ イソソルビットジ硝酸塩ヘレットの製造は例４同様に行
われた。しカル結合膜の二チルセローズは欠いた。

有効物質の放出１ 方法二ローティチングボトルＮＦＸＩエエ４時間後にｐ
Ｈ＝６．０からＰＨ＝７．５にＰＨ変更する。

有効物質の放出２ 方法：ローティチングボトルＮＦ　ＸＩＩＩ　（変法）
４時間後にｐＨ＝５．５からＰＨ＝７．５にｐＨ変更す
る。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）核を少なくとも１個の薬学的活性物質を含む有効
   物質含有層、膜、少なくとも１個の生理的に無害の酸か
   らなる酸層及び結合膜が被覆していることを特徴とする
   経口投与用の医薬製剤
2. （２）核自体が少なくとも１個の薬学的活性物質から成
   ることを特徴とする請求項１の経口投与用の医薬製剤
3. （３）有効物質含有層が少なくとも１個の任意の医薬活
   性物質を含み、膜がｐＨ拘束され、或いは拘束されるこ
   となしに溶解性であり、酸層が酸性りん酸ナトリウム、
   くえん酸、酒石酸、こはく酸、フマール酸等、及び又は
   それらの混合物からなり、結合層がｐＨ感受性のポリマ
   ー、及び不溶解性のポリマーからなることを特徴とする
   請求項１及び２の経口投与用の医薬製剤
4. （４）膜が酢酸繊維素フタレートであることを特徴とす
   る請求項１ないし３の経口投与用の医薬製剤
5. （５）ｐＨ感受性ポリマーがメタアクリル酸、及びメタ
   アクリル酸メチルエステルの共重合物、カルボキシメチ
   ルエチルセルローズ、酢酸繊維素のりん酸エステル、酢
   酸繊維素フタール酸エステル、二酢酸繊維素のフタール
   酸エステル、三酢酸繊維素のフタール酸エステル、ヒド
   ロキシプロピルメチル繊維素フタール酸エステル、酢酸
   繊維素のフタール酸エステルナトリウム塩、セルローズ
   エステルフチレート、セルローズエーテルフタレート、
   セルローズエステルエーテルフタレート、ヒドロキンプ
   ロピルセルローズフタレート、メチルセルローズフタレ
   ートケラチン、ケラチン−サンダラツク−トルバルサム
   、サロール、サロール−β−ナフチールベンゾアート及
   びアセトタンニン、又はペルーバルサム含有、サロール
   等々、又はそれらポリマー相互の混合物、及び又は溶解
   性、又は不溶性ポリマーからなる請求項１ないし４の経
   口投与用の医薬製剤
6. （６）不溶性ポリマーセルがローゼエーテル、アクリル
   酸エステルとメタアクリル酸エステルとの第４級アンモ
   ニウム基を有するコポリマー、又はポリビニルアセテー
   ト等々、及び１又はそれらの混合物、及び又は溶解性ポ
   リマー成分を含んでいることを特徴とする請求項１ない
   し５の経口投与用の医薬製剤
7. （７）結合膜が孔形成性物質を含むことを特徴とする請
   求項１ないし６の経口投与用の医薬製剤
8. （８）不溶性膜のポリマー成分が１ないし３０重量％で
   あることを特徴とする請求項１ないし７の経口投与用の
   医薬製剤
9. （９）有効物質含有層が少なくとも１個の薬学的に活性
   物質に加えて、少なくとも１個の吸収促進剤、及び１又
   は少なくとも１個の溶解剤を含んでいることを特徴とす
   る請求項１ないし８の経口投与用の医薬製剤
10. （１０）有効物質含有層、及び酸層が単一層に組み合わ
    されており、後者が少なくとも１個の薬学的に活性の物
    質、及び少なくとも１個の生理的に無害な酸を含む有効
    物質一酸混合物にあることを特徴とする請求項１ないし
    ９の経口投与用の医薬製剤
11. （１１）膜を全く含有しないことを特徴とする請求項１
    ないし１０の経口投与用の医薬製剤
12. （１２）薬剤形か錠剤、ペレット、カプセル、顆粒、丸
    剤、又は糖衣錠であることを特徴とする請求項１ないし
    １１の経口投与用の医薬製剤
13. （１３）生理的に無害な核上に少なくとも１個の薬学的
    に活性の物質を塗布し、その上に場合により膜層を、そ
    してその上に酸層を塗布、その上に結合膜を塗布するこ
    とを特徴とする請求項１ないし１２の経口投与用の医薬
    製剤の製造方法
14. （１４）各種の層が凝縮法渦巻層での噴霧、人手による
    塗布、粉末塗布により、又圧搾、粘着、押出し、浸漬、
    及び又はロール掛けにより有効物質含有の核上に塗布さ
    れることを特徴とする請求項１３の経口投与用の医薬製
    剤の製造方法
15. （１５）疾病治療のための請求項１ないし１４の経口投
    与用の医薬製剤