KR20020062970A - 회장 담즙 수송 억제제 화합물 및 ｈｍｇ ｃｏ-ａ리덕타제 억제제를 함유하는 경구 제제 - Google Patents

회장 담즙 수송 억제제 화합물 및 ｈｍｇ ｃｏ-ａ리덕타제 억제제를 함유하는 경구 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 회장 담즙산 수송 억제제 화합물(IBAT 억제제), HMG Co-A 리덕타제 억제제 및 치료적 허용 담체를 포함하는 경구 약학 제제에 관한 것으로, 이 제제는 IBAT 억제제를 회장으로 전달하고, HMG Co-A 리덕타제 억제제를 GI관으로 비특이적으로 전달하도록 제조된다. IBAT 억제제 화합물 및 HMG Co-A 리덕타제 억제제를 담즙산 결합제와 함께 투여하면 IBAT 억제제 화합물을 이용한 치료의 가능한 부작용(예, 설사)을 완화시킬 수 있다. 담즙산 결합제는 결장 방출용으로 제제화될 수 있다.

Description

회장 담즙 수송 억제제 화합물 및 ＨＭＧ ＣＯ-Ａ 리덕타제 억제제를 함유하는 경구 제제{ORAL FORMULATION COMPRISING AN INHIBITOR COMPOUND OF THE ILEAL BILE TRANSPORT AND AN HMG CO-A REDUCTASE INHIBITOR}
총 콜레스테롤과 저밀도 지단백질 콜레스테롤의 농도 증가와 관련된 고지질혈증 상태는 관상동맥 심장 질환, 특히 아테롬성 경화증의 주요 위험 인자인 것으로 잘 알려져 있다. 장관의 루멘 내의 담즙산의 순환을 방해하면 콜레스테롤의 농도가 감소되는 것이 관찰된다. 이미 확립되어 있는 콜레스테롤 농도를 낮추는 치료법은, 예컨대 HMG Co-A 리덕타제 억제제, 바람직하게는 스타틴(예, 심바스타틴 및플루바스타틴)을 이용하는 치료, 또는 담즙산 결합제(예, 수지)를 이용하는 치료를 포함한다. 흔히 이용되는 담즙산 결합제의 예로는 콜레스티라민과 콜레스티폴이 있다.
최근에 제안된 한 치료법은 회장 담즙산 수송 시스템에 억제 효과를 나타내는 물질을 이용한 치료를 포함한다. 위장관으로부터 나오는 담즙산의 재흡수는 정상적인 생리 과정이며, 이는 회장 담즙산 수송이라 불리는 능동 수송 메카니즘에 의해 회장에서 주로 일어난다. IBAT 억제제는 고콜레스테롤혈증의 치료에 사용될 수 있다. 예컨대, 문헌[Biochemica et Biophysica Acta, 1210(1994) 255-287, "Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolemic properties"]을 참조하라. 따라서, 이러한 IBAT 억제 활성을 갖는 적절한 화합물 역시 고지질혈증 상태의 치료에 유용하다.
이러한 IBAT 활성을 보유하는 몇가지 화학적 화합물이 최근에 개시되었으며, 예컨대, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 93/16055 및 WO 96/16051에 개시된 저지질혈증 벤조티아제핀 화합물; 국제 특허 출원 공개 번호 WO 94/18183에 개시된 축합 1,4-티아제핀; 국제 특허 출원 공개 번호 WO 94/18184에 개시된 기타 복소환 화합물; 그리고 국제 특허 출원 공개 번호 WO 96/05188에 개시된 1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드가 있으며, 상기 문헌들은 모두 본 명세서에서 참고로 인용한다.
또한, 본 발명에 특히 적절한 화합물의 예로는 국제 특허 출원 공개 번호 WO 96/08484에 개시된 IBAT 활성을 갖는 벤조티아제핀; 국제 특허 출원 공개 번호 WO 97/33882, WO 98/07449 및 WO 98/03818와, 유럽 특허 출원 공개 번호 EP-A-0864582, EP-A-0489423, EP-A-0549967, EP-A-0573848, EP-A-0624592, EP-A-0624594, EP-A-0624595 및 EP-A-0624596에 개시된 담즙산 재흡수 억제제가 있으며, 상기 문헌들은 모두 본 명세서에서 참고로 인용한다. 유용한 또 다른 화합물은 국제 특허 출원 공개 번호 WO 99/32478, WO 99/64409 및 WO 00/01687에서 찾아 볼 수 있으며, 이 문헌들 역시 본 명세서에서 참고로 인용한다.
이러한 종류의 화합물들은 약제와 함께 사용하기에 유용한 임의의 통상적인 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 제형은 하루에 한번 투여하는 1일 투여량일 수 있거나, 하루에 여러번 투여하도록 분할할 수 있거나, 또는 서방형일 수도 있다. 적절한 제형은 경구 투여를 위해 제조된 것이다.
그러나, 모든 벤조티아제핀이 IBAT 억제제 화합물로서 효력이 있는 것은 아니다. 따라서, 딜티아젬(1,5-벤조티아제핀)은 관상동맥 혈관확장 활성을 갖는 칼슘 차단제이다(머크 인덱스, 머크 & 컴퍼니, 인코포레이티드, 12판, 1996, p.541 참조). 딜티아젬은 IBAT의 억제 활성이 없다.
일반적으로, 약물은 소장 상부에서 흡수되기 때문에, 통상적인 경구 제형으로 투여시 소량만이 회장에 도달하게 된다. 약학적 제형의 구성과 무관하게, 제제는 활성 화합물(예, IBAT 억제제)을 체내의 화합물 작용 부위, 예컨대 회장으로 전달할 수 있는 것이 바람직하다. 상기 선행 기술 문헌에서는 전술한 IBAT 억제제 화합물에 대한 적절한 약학적 제형을 일반적으로 언급하고 있다. 그러나, 어떤 문헌도 활성 성분을 작용 부위에 직접적으로 또는 그 부위 가까이에 방출시키기 위한 구체적인 방법에 대해서는 언급하고 있지 않다.
본 발명은 회장 담즙산 수송 시스템에 대한 억제 효과를 지닌 물질(IBAT 억제제)와 HMG Co-A 리덕타제 억제제를 포함하는 제제에 관한 것으로, 이 제제는 IBAT 억제제를 회장으로 전달하고, HMG Co-A 리덕타제 억제제를 위장(GI)관으로 비특이적으로 전달하도록 제조된 것이다. 본 발명은 또한 상기 제형의 고콜레스테롤혈증의 치료 용도와 이 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은 담즙산 결합제, HMG Co-A 리덕타제 억제제 및 IBAT 억제제의 3가지 물질을 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하여 사용하는 것과 상기 약학 제형의 제조에 상기 3종의 물질을 사용하는 것에 관한 것이다.
활성 약물과 작용 부위의 접촉은 상이한 방식으로 이루어질 수 있다. 본 출원은 약물이 체내의 작용 부위에 도달하기 전에 체내에서 IBAT 억제제의 루멘 함량의 흡수, 대사 및 희석을 감소 및 최소화하는 신규 약학적 제형에 대해 기술한다.
IBAT 억제제는 위장막을 통해 흡수된 후, IBAT와 유사한 수송 시스템, 예컨대 간의 대응하는 수송 시스템(LBAT)과 상호작용하거나, 또는 바람직하지 않은 약리 효과나 독성 효과를 유발할 수 있는 다른 비특이적 전신 효과를 유도할 수 있다. 이는 특히 고콜레스테롤혈증, 즉 총 콜레스테롤과 저밀도 지단백질 콜레스테롤의 농도 증가와 관련된 상태를 치료하는 데 있어서 IBAT 억제제의 임상적 유용성을 심각하게 제한할 수 있다.
유효 IBAT 억제제에 의해 이루어지는 소장으로부터 나온 담즙산의 재흡수 억제는 위장관 하부(결장)의 담즙산 농도 증가를 유도할 수 있다. 이와 같은 원위 영역의 담즙산 농도의 증가는 잠재적으로 환자에게 설사와 불쾌감을 유발할 수 있다. 본 발명은 담즙산 결합제와 IBAT 억제제를 함께 동시 투여함으로써 결장 내의 유리 담즙산의 농도를 최소화하여, 부작용의 잠재적 위험을 줄이는 새로운 방법을 제공한다. 그러나, IBAT 억제제와 담즙산 결합제의 복합약은 신규 IBAT 억제제 화합물에 대해 개시하는 상기 특허 출원에서 이미 제안된 바 있다. 그러한 공지된 복합약의 목적은 콜레스테롤 저하 치료 효능을 강화시키는 것이었으며, 그러한 복합약을 IBAT 억제제 치료와 연관된 설사의 잠재적 위험을 감소시키는 데 사용할 수 있다는 것에 대한 암시는 없었다.
본 발명의 목적은 약물의 콜레스테롤 저하 효과를 유지 또는 강화시키면서 약물의 전신 노출을 감소시키는 약학 제제를 제공함으로써 IBAT 억제제 화합물의 바람직하지 않은 부작용의 문제점을 완화시키는 것이다. 그러한 바람직하지 않은 전신 효과는 다른 기관, 예컨대 간 및 신장에 부담을 준다. 따라서, 본 발명의 제형은 IBAT 억제제를 작용 부위에 특이적으로 표적시킴으로써 IBAT 억제제의 루멘 내용물의 흡수, 대사 및 희석을 감소, 즉 최소화시킨다. 방출은 작용 부위에 특이적으로 작용하여 약물의 독성 효과를 감소 또는 제거할 수 있다. 제제는 경구 투여되도록 제조되며, 이 제제는 원위 공장 또는 근위 회장에 도달하기 전에는 IBAT 억제제를 최소한으로 방출시키면서 소장의 상부를 통과한다.
본 발명은 작용 부위, 즉 원위 공장으로, 근위 회장으로, 또는 원위 회장으로 투여량의 대부분을 전달하기 위한 제형을 제공한다. 이로써 일반적으로 약물 흡수가 가장 효율적으로 일어나는 더 많은 근위 부위, 즉 십이지장 및 공장으로의 약물의 방출은 감소 또는 최소화된다. 따라서, 약물의 방출은 바람직하게는 원위 공장 또는 근위 회장에서 시작되어야 하거나, 또는 전체 투여량이 회장에 직접적으로 전달되어야 한다.
제제는 경구 투여 제제, 예컨대 서방성 제제인 것이 바람직하며, 이것은 원위 공장 또는 근위 회장에서 약물의 대부분을 방출하기 시작한다. 경구 제제는 장용 외피에 의해 위산 환경으로부터 약물이 보호될 수도 있다. 이러한 장용 외피는 또한 약물 노출로부터 위 점막을 보호할 수 있으며, 이로써 침략적 약물 노출에 의해 야기될 수 있는 위 점막의 자극이나 손상을 최소화한다.
본 발명의 또 다른 목적은 IBAT 억제제, HMG Co-A 리덕타제 억제제 및 담즙산 결합제를 포함하는, 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하기 위한 복합약을 제공한다. 이러한 복합약은 결장 내의 과량의 담즙산에 의해 야기되는 임의의 가능한 부작용, 예컨대 설사로부터 환자를 보호하게 된다. 담즙산의 수송이 IBAT 억제제에 의해 차단되면, 담즙산은 결장 내에 축적되어 자극 및 염증에 의한 분비성 설사를 유발하게 되는데, 이러한 현상은 IBAT 억제제를 이용한 치료에 의해 유발되는 바람직하지 않은 부작용이다.
본 발명에서 제공하는 복합약 치료법의 또 다른 측면은 담즙산 결합제, 예컨대 콜레스티라민 또는 콜레스티폴과 같은 수지가 담즙산 결합제를 결장으로 방출시키는 제형으로 투여되는 것이 바람직할 수 있다는 것이다. 결장 방출 제제는 장의 보다 근위부에 있는 루멘 내용물에 대한 담즙산 결합제의 보호를 제공하여, 이곳의 담즙산 농도가 높아진다. 이러한 제제는 제제가 결장에 도달하기 전에 담즙산이 담즙산 결합제에 결합하는 것을 막는다. 이로써, 결장에서 최대 담즙산 결합능이 얻어지며, 임의의 가능한 위장 부작용(예, 설사)을 피할 수 있다. 따라서, IBAT 억제제 화합물을 이용한 치료에 의한 결장 내에 존재하는 담즙산의 임의의 추가량은 담즙산 결합제에 결합되어(담즙산 결합제는 결장으로 전달되는 것이 바람직함), 이로써 설사와 같은 임의의 가능한 부작용을 피할 수 있다.
IBAT 억제제 화합물
본 발명의 IBAT 억제제 화합물로서 적절한 활성 성분은 IBAT 억제 특성에 대해 스크리닝할 때 활성을 나타낸 것들이다. 이러한 화합물의 적절한 예는 본 명세서의 2∼3쪽에서 인용한 참고 문헌에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에서 IBAT 억제제 화합물로서 특히 적절한 활성 성분으로는 벤조티아제핀, 보다 구체적으로는 IBAT 억제 특성에 대해 스크리닝할 때 활성을 나타내는 1,4-벤조티아제핀 및 1,5-벤조티아제핀을 들 수 있다. 이들 중에서, 7원 고리 내에 산화된 황기, 특히 설폰기를 보유한 화합물이 바람직하다. 또한, 7원 고리 내에 아민기가 있는 것이 바람직하다.
HMG Co-A 리덕타제 억제제 화합물
HMG Co-A 리덕타제 억제제로서 적절한 활성 성분은 당업계에 잘 알려져 있는 스타틴이다. 구체적인 스타틴으로는 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 베르바스타틴, 달바스타틴, 메바스타틴 및 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이들의 약학적 허용 염이 있다. 일 특정 스타틴은 아토르바스타틴 또는 이의 약학적 허용 염이다. 또 다른 특정 스타틴은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이의 약학적 허용 염이다.
적절한 약학적 허용 염의 예로는 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가 염, 예컨대 무기산 또는 유기산(예, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산)을 이용한 산 부가 염이 있다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 약학적으로 적절한 허용 염은, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 암모늄염 또는 생리적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이 있다. 약학적 허용 염은 칼슘염인 것이 바람직하다.
약학 제제
본 발명의 일 측면에 따르면, IBAT 억제제와 HMG Co-A 리덕타제 억제제의 경구 투여 약학 제제를 제공하는데, 이 제제는 HMG Co-A 리덕타제 억제제를 GI관에 비특이적으로 방출하고, 원위 공장, 근위 회장에 IBAT 억제제 화합물의 전체 투여량의 대부분을 방출하거나, 또는 회장으로 투여량을 직접 전달한다. 이러한 제제는 소장의 상부, 즉 원위 공장 위로의 IBAT 억제제 방출을 최소화하는 반면, HMG Co-A 리덕타제 억제제는 위장관 내의 임의의 특이적 부위로 표적화되지 않는다.
HMG Co-A 리덕타제 억제제는 전체 투여량이 섭취 직후 또는 장기간 동안 유용하도록 하는 속도로, 위장관의 임의의 특이적 부위로의 표적화를 목적으로 하는 것이 아닌 형태로 전달된다. 정제, 캡슐 또는 비이드의 제조에 사용되는 통상적인 부형제 및 기법이 이용될 수 있다.
회장 내의 최적의 IBAT 억제제 방출 및 IBAT에 대한 최적 결합은, 예컨대 특정 지체 시간을 갖는 제제와 같이 서방성 제제에 의해 얻을 수 있다. 보다 구체적으로 제제가 위와 근위 소장에서 소비하는 시간 동안, 즉 소장의 상부를 통과하는 동안 약물의 30% 미만이 방출될 수 있다.
따라서, 제2 측면에 따르면 본 발명은 제어된 지체 시간에 의해 IBAT를 지연 방출하는 약학 제제를 제공한다. IBAT 억제제를 함유하는 제제의 부분은 활성 IBAT억제제를 최소한으로 방출시키면서 십이지장 및 공장을 통과함으로써, 회장의 작용 부위로의 결합에 유용한 투여량을 증가시키고, 그로써 회장 담즙산 수송 시스템을 억제시킨다. 바람직하게, 지체 시간은 위를 지난 상태에서 계산시 약 0.5∼2시간이며, 투여량의 70% 이상은 지체 시간 후 약 0.5∼2.0시간 동안 방출되어야 한다. 투여량은 지체 시간 기간 후 1시간 내로 방출되는 것이 보다 바람직하다.
제어된 지체 시간을 갖는 제형은 아래에서 설명하는 것과 같은 상이한 방식으로 제조할 수 있다.
제어된 지체 시간은 pH 변화, 산화환원 포텐셜 차이 또는 위장관 내 루멘의 대사 변화에 의해 유도될 수 있으며, 이에 대해서는 문헌[Ailment Pharmacol Ther 1997, 11(suppl 3): 109-115]에 개시되어 있다. 이러한 제어된 지체 시간은, 예컨대 침식으로 인한 제제의 계획된 붕괴, 용해 또는 일반적으로 위장관 내 환경과 상호작용하는 제제 내에 존재하는 성분들에 의해 얻을 수 있다. 제형으로부터의 약물의 방출은 공장 및 회장에서의 pH 변화에 의해 유도될 수 있는 것이 좋다.
대안으로, 제형으로부터의 약물 방출은 앞서 명기한 시간 제한을 얻기 위해 크로노그래프로 제어할 수 있으며, 이에 대해서는 유럽 특허 출원 공개 번호 EP-A-0384642에 개시되어 있다.
제제가 원위 공장 또는 회장에 도달할 때 약물 방출은 그 즉시, 또는 서방성 방출로, 또는 이러한 방출 원리의 조합을 기초로 하여 이루어지는 것이 바람직하다. 서방성 방출 제제를 위한 약물 방출의 기간은 2시간을 초과하지 않는 것이 바람직하다.
본 발명의 제3 측면에 따르면, 서방성 제제는 임의의 공지된 원리, 예컨대 침식성 또는 비침식성 매트릭스, 막-코팅 층에 의해, 또는 확산이나 삼투압에 의해 유도된 약물 방출에 의해 제조할 수 있다. 이러한 제제의 제조를 위한 적절한 기법의 예는 M.E. Aulton의 문헌[Pharmaceutics, The science of dosage form design(1988)]에 개시되어 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 IBAT 억제제, HMG Co-A 리덕타제 억제제 및 담즙산 억제제를 배합하여 회장 담즙산 수송 시스템의 억제의 의해 야기되는 결장 내의 과량의 담즙산의 잠재적 위험을 피하는 것이다. 내장 내용물 중 과량의 담즙산은 설사를 일으킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 IBAT 억제제를 포함하는 치료 중에 환자에게 나타나는 설사와 같은 가능한 부작용의 치료법을 제공한다.
HMG Co-A 리덕타제 억제제는 그 작용에 의해 담즙산 합성에 유용한 내인성 콜레스테롤을 감소시키고, IBAT 억제제와 함께 지질 저하에 대한 부가 효과를 나타낸다.
이러한 복합약 치료에 적절한 답즙산 결합제는 콜레스티르민과 콜레스티폴과 같은 수지이다. 한가지 장점은 담즙산 결합제만을 포함하는 단독 치료에서의 콜레스테롤혈증의 치료를 위한 치료량보다 담즙산 결합제의 투여량을 낮게 유지할 수 있다는 것이다. 담즙산 결합제의 낮은 투여량에 의해, 치료량에 대한 환자의 낮은 내성에 의해 야기되는 임의의 가능한 부작용을 피할 수 있다.
이러한 복합약 치료와 관련한 또 다른 측면은 담즙산 결합제를 결장에서 방출시키는 제형으로 투여할 수 있다는 것, 즉 담즙산 결합제의 활성 투여량을 결장으로 전달할 수 있다는 것이다. IBAT 억제제를 이용한 치료에 의해 결장 내에 과량의 담즙산을 보유하는 것의 가능한 위험을 결장으로 방출되는 담즙산 결합제를 동시 투여하여 피할 수 있다. 이에 따라, 설사를 일으킬 위험이 있는 결장 내의 임의의 과량의 담즙산은 수지에 결합된다. 담즙산 결합제의 투여량은 그러한 결장 방출에 의한 투여량의 효과적인 이용으로 인해 낮게 유지될 수 있다. 담즙산 결합제의 결장 전달은 담즙산 결합제를 함유하는 코어와 임의의 약학적 허용 부형제를 포함하는 제제, 그리고 결장 전달을 위해 채택된 서방성 막을 지닌 상기 코어의 제피에 의해 이루어질 수 있다. 결장으로 약물을 전달하기 위한 기법의 예는 문헌[Drug Development and Industrial Pharmacy 1997, 23:893-913]에 개시되어 있다.
본 발명의 또 다른 일반적인 측면은 제제가 고체, 반고체 또는 액체 제제일 수 있다는 것이다. 고체 제제에서, 담체는 단일체, 예컨대 정제 또는 캡슐일 수 있다. 한가지 바람직한 단일체 제제는 코팅된 정제, 작은 코팅된 단위를 포함하는 캡슐, 또는 다수의 작은 코팅된 단위를 포함하는 다수의 단위 정제이다. 반고체 또는 액체 제제는 그러한 부형제에 적절한 캡슐로 투여될 수 있다. 가장 바람직한 제제는 코팅된 작은 단위 또는 펠렛을 포함하는 정제 또는 캡슐과 같은 경구 제제이다. 제제 또는 제형은 활성 화합물 0.05∼95%와 약학적 허용 담체, 또는 약학적 허용 부형제를 함유할 수 있다.
IBAT 억제제를 함유하는 코어 물질의 제조
단위, 즉 정제나 개개의 펠렛을 위한 코어 물질은 상이한 원리에 따라 구성될 수 있다. 코어 물질은 균질이거나 비균질일 수 있다. 활성소를 포함하는 코어는단일체 정제, 캡슐, 과립, 펠렛, 기타 입자 또는 결정과 같이 상이하게 제제화될 수 있다.
균질 코어 물질이란 코어 물질 전체에 걸쳐 활성 성분이 균일하게 분포되어 있는 것을 말한다.
활성 성분, 즉 IBAT 억제제를 추가의 성분들과 임의로 혼합하여 바람직한 취급성과 가공성, 최종 혼합물에서의 활성 성분의 적절한 농도를 얻도록 한다. 이러한 성분들은 결합제, 계면활성제, 윤활제, 활택제, 충전제, 첨가제 또는 기타 약학적 허용 성분들의 단일물 또는 혼합물일 수 있다.
상기 코어 물질은 혼합된 성분들의 직접 압착에 의해, 또는 성분들을 과립화시키고 나서 과립화된 물질을 압착시켜서 제조할 수 있다. 직접 압착에서는 성분들을 혼합하고, 통상의 정제화 장치를 이용하여 압착시킬 수 있다.
문헌에는 다수의 과립화 절차가 개시되어 있으며, 롤러 압착 등의 건식법(Chilsonator) 및 결합제가 첨가되거나 첨가되지 않은 과립화 용액을 이용하는 습식법이 있다. 습식법의 변형은 유동층에서 분무 과립화시키는 것이다.
습식 과립법의 경우, 유기 용매, 수용액 또는 순수한 물을 이용하여 과립화 용액을 제조할 수 있다. 혼합물의 조성에 기인하여 가능하다면 환경을 고려하여 순수한 물을 사용하는 것이 바람직하다.
균질의 코어 입자는 건식 또는 습식 분쇄, 동결 분쇄, 공기 분사 분쇄, 분무 건조, 분무 냉각, 조절 결정화, 초임계 결정화, 에멀젼 용매 증발 및 에멀젼 용매 추출과 같은 기법으로 제조할 수도 있다.
코어 물질은 압출/구형화, 공 모양으로 만들기 또는 압착에 의해 상이한 공정 장치를 이용하여 제조할 수도 있다.
제제화된 코어 물질의 크기는 정제 제조의 경우 약 2∼14 mm이며, 바람직하게는 3∼9 mm, 펠렛 제조의 경우 0.001∼4 mm, 바람직하게는 0.001∼2 mm이다.
제조된 코어 물질은 활성 물질을 포함하는 부가 성분으로 추가 적층할 수 있고/또는 추가 가공하는 데 이용할 수 있다.
대안으로, 코어 물질은 활성 성분을 포함하지 않는 내부 구역(예, 시이드 또는 구)를 포함하는 비균질물일 수 있다. 활성 성분을 포함하는 층과 임의의 약학적 허용 부형제가 그러한 시이드와 구를 둘러싼다.
시이드나 구는 가용성 또는 불용성일 수 있다. 선택적으로, 시이드나 구(내부 구역)를 불활성 층으로 코팅하여 활성 성분을 포함하는 층을 시이드/구 위에 도포하기 전에 매끈한 표면으로 만들 수 있다.
불용성 시이드/구는 상이한 옥시이드, 셀룰로스, 유기 중합체 및 기타 중합체를 단독으로 또는 혼합물로 포함할 수 있다. 불수용성 시이드/구는 상이한 무기염, 당 및 기타 물질을 단독으로 또는 혼합물로 포함할 수 있다. 시이드의 크기는 약 0.1∼2 mm 사이에서 다양할 수 있다. 활성 성분을 함유하는 매트릭스로 적층된 시이드는, 예컨대 과립화 또는 분무 코팅/적층 장치를 이용하여 분말 또는 용액/현탁액 적층화에 의해 제조된다.
IBAT 억제제 비이드의 서방성 막의 이용 방법
코팅 팬, 코팅 과립화기와 같은 적절한 장치에서, 또는 코팅 과정을 위한 물및/또는 유기 용매를 이용하는 유동화 층 장치에서 코팅 또는 적층 절차에 의해 서방성 막을 코어 물질에 도포하여 단일체 정제, 다수의 단위, 또는 경질 또는 연질의 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있다. 분말 코팅 윈리 역시 이용될 수 있다. 또 다른 방법은 코아세르베이션, 유화 후의 추출 또는 증발에 의한 용매의 제거, 이온성 젤라틴화 또는 동결과 같은 미소캡슐화 기법에 의해 코팅을 도포하는 것이다.
이러한 서방성 막은 원위 소장으로 전달하기 위한 IBAT 억제제를 포함하는 코어 물질에 도포될 수 있으며, 선택적으로 결장으로 전달하기 위한 담즙산 결합제에 도포될 수도 있다.
약학적 첨가제
서방성 코팅은 하나 이상의, 개별적으로 또는 약학적 허용 성분들의 화합성 배합물로, 목적하는 방출 특성을 얻도록 주의깊게 적정한 양으로 얻을 수 있다. 코팅 층의 경우, 다음의 pH 민감성 중합체를 이용할 수 있다; 예, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트레멜리테이트, 카르복시메틸 에틸-셀룰로스, 쉘락 또는 기타의 적절한 장용 제피 층 중합체(들). 코팅 층은 또한 pH보다 다른 루멘 성분들(예, 박테리아 분해물)에 민감한 막 형성 중합체, 또는 또 다른 막 형성 중합체와 혼합할 경우 그러한 민감성을 갖게 되는 성분으로 구성될 수 있다. 목적하는 영역에 지연 방출시키는 성분의 예로는 아조 결합(들)을 포함하는 중합체, 다당류, 예컨대 펙틴 및 이의 염, 갈락토만난, 아밀로스 및 콘드로이친, 디설파이드 중합체및 글리코시드가 있다.
서방성 코팅 또는 제제의 부가 코팅은 약물 방출의 기술적 이유 또는 크로노그래프 제어를 위해 루멘 상태에 민감하지 않은 다른 막 형성 중합체를 함유할 수 있다. 이러한 목적에 사용하기 위한 물질의 비제한적인 예로는 당, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 등이 있으며, 이들은 단독으로 또는 혼합물로 사용될 수 있다.
분산제, 착색제, 안료, 부가 중합체[예, 폴리(에틸아크릴라트, 메틸메타크릴라트], 점착방지제 및 소포제와 같은 첨가제를 코팅 층에 포함시킬 수도 있다. 막 두께를 증가시키고 코어 물질로의 산성 위산의 확산을 감소시키기 위해 다른 화합물을 첨가할 수 있다.
코팅층은 원하는 기계적 특성을 얻기 위해 약학적으로 적절한 가소제를 포함할 수도 있다. 그러한 가소제의 비제한적인 예로는 트라아세틴, 시트르산 에스테르, 프탈산 에스테르, 디부틸 세바세이트, 세틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 모노에스테르, 폴리소르베이트 또는 기타 가소제와 이들의 혼합물이 있다. 가소제의 양은 선택되는 중합체(들), 선택되는 가소제(들) 및 상기 중합체(들)의 사용량과 관련하여 각 조성물에 대해 최적화하는 것이 바람직하다.
정제의 제조시에는, 결합제, 붕괴제, 증량제, 활택제, 윤활제 및 약물에 영향을 주지 않는 코팅제(예, 수용성 중합체, 점착방지제, 착색제, 안료 및 밀랍)와 같은 적절한 기술적 특성을 얻기 위해, 서방성 막으로의 후속 코팅을 위한 코어를포함하는 단일체 약물로서, 또는 코팅된 다수의 단위를 위한 매트릭스로서의 추가 성분이 필요할 수 있다. 이러한 용도로 잘 알려진 성분은, 예컨대 문헌["Handbook of pharmaceutical excipients", 2판, 1994, Pharmaceutical Press, London]에 개시되어 있다.
최종 제형의 제조
HMG Co-A 리덕타제 억제제 및 IBAT 억제제를 함유하는 코팅된 단위를 경질의 젤라틴 캡슐에 채우거나, 충전제, 결합제, 붕괴제, 윤활제 및 기타 약학적 허용 첨가제 등의 적절한 부형제와 혼합한 후 정제로 압착할 수 있다. 압착된 정제를 막 형성제로 임의로 피복하여 매끈한 표면의 정제를 얻고, 포장 및 수송 중의 정제의 기계적 안정성을 추가로 개선시킬 수 있다. 다수의 단위 정제 또는 통상의 정제 위에 도포할 수 있는 이러한 정제 제피는 점착방지제, 착색제 및 안료, 또는 정제 외관을 개선시키는 기타 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
신규 제제를 위한 적절한 약물은 전술한 문헌들(본 명세서에서 참고로 인용함)에 기재된 바와 같은 IBAT 억제제이다.
IBAT 억제제 화합물은 선택적으로 FDA가 제안한 생물약제 분류 시스템에서 정의된 바와 같은 저투과성 약물일 수 있다.
본 발명에 따른 복합물 치료법은 IBAT 억제제 화합물, HMG Co-A 리덕타제 억제제 및 담즙산 결합제를 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 것이 바람직하다. IBAT 억제제는 회장 전달용으로 제제화되는 것이 바람직하고, HMG Co-A 리덕타제 억제제는 근위 장 전달용으로 제제화되는 것이 바람직하며,담즙산 결합제는 결장 방출용으로 제제화되는 것이 바람직하다.
본 발명의 의료적 용도 및 약학적 용도
본 발명에 따른 약학 제제는 고콜레스테롤혈증의 치료에 사용될 수 있다. 적절한 단위 용량은 환자의 체중, 상태 및 병의 경중에 따라 달라진다. 심각한 상태의 예방 또는 치료에 사용된다면, 투여량은 투여 경로에 따라서도 달라진다. 1일 투여량은 단일 투여량으로 투여할 수도 있고, 2 이상의 단위 투여량으로 분할하여 투여할 수도 있다. IBAT 억제제의 1일 경구 투여량은 0.1∼1,000 mg, 보다 바람직하게는 1∼100 mg이다. HMG Co-A 리덕타제의 1일 경구 투여량은 0.1∼160 mg인 것이 바람직하다.
위장관 내로 표적 전달되는 본 발명에 따른 약제는, 약물 혈장 농도 대 시간 곡선 아래의 면적(AUC)에 의해 측정할 수 있는 바와 같이 감소된 전신 노출을 제공하면서, 예컨대 혈청 콜레스테롤 감소에 의해 측정되는 바와 같이 치료 효과를 유지 또는 증가시킨다.
IBAT 억제제, HMG Co-A 리덕타제 억제제 및 담즙산 결합제를 포함하는 복합약 치료법은 저용량의 1일 투여량의 담즙산 결합제, 예컨대 5 g 미만의 수지를 포함하는 것이 바람직하고, 2 g 미만을 포함하는 것이 보다 바람직하다. 담즙산 결합제를 결장 방출시키는 제형은 서방성 제제에 대해 전술한 원리 중 임의의 것을 이용하여 제조할 수 있다.
아래에서 설명하는 실시예는 예시를 위한 것으로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
아래의 조성을 갖는 제제를 제조할 수 있다.
함량/캡슐(mg)
IBAT 억제제(1,5-벤조티아제핀)10
비 파레일 구500
에틸 셀룰로스2
히드록시프로필메틸 셀룰로스10
Eudragit L100-5525
트리에틸시트레이트2.4
HMG Co-A 리덕타제 억제제1 5
락토스60
마그네슘 스테아레이트0.5
1(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염
활성 약물은 에틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스와 함께 99% 에탄올에 용해시킬 수 있다. 그 다음 이 혼합물을 유동화 층 장치 내의 비-파레일 구 위에 분무할 수 있다. 그 후에 펠렛을 건조시키고 공기를 통과시켜서 잔류 에탄올을 제거할 수 있다. 그 다음 트리에틸 시트레이트를 첨가한 Eudragit L100-55 분산물을 유동화 층 장치 내에서 약물 비이드 위에 분무할 수 있다. 이후에 코팅된 비이드를 건조시키고 여과할 수 있다.
HMG Co-A 리덕타제 억제제는 고속 혼합기 내에서 락토스와 함께 혼합할 수 있다. 그 후에 혼합기 내에 물을 첨가하여 분말을 과립화할 수 있다. 이어서 형성된 과립을 건조 및 여과할 수 있다. 그 후에 마그네슘 스테아레이트를 고속 혼합 기 내의 여과한 과립에 첨가할 수 있다.
마지막으로, 코팅된 비이드와 과립을 경질의 젤라틴 캡슐에 채울 수 있다.
실시예 2
하기 조성을 갖는 제제를 제조할 수 있다.
함량/정제(mg)
IBAT 억제제(1,5-벤조티아제핀)10
HMG Co-A 리덕타제 억제제15
이산화규소200
포비돈 K-2520
Eudragit FS30D30
미소결정질 셀룰로스250
나트륨 스테아릴 푸마레이트5
1(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염
IBAT 억제제를 물에 현탁시키고 유동화 층 장치에서 미리 정해진 크기의 이산화규소 코어 위에 분무할 수 있다. 약물 펠렛을 오븐 내 40℃에서 24시간 동안 건조시킬 수 있다. 이후에 포비돈 K-25의 층을 유동화 층 장치 내의 에탄올 용액으로부터의 비이드에 도포할 수 있다. 이어서 Eudragit FS30D 분산물의 최종 제피를 유동화 층에서 도포할 수 있다. 코팅된 비이드를 혼합기 내에서 HMG Co-A 리덕타제 억제제, 미소결정질 셀룰로스 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 혼합한 후에 정제로 압착할 수 있다.

Claims (27)

  1. 회장 담즙산 수송 억제제 화합물(IBAT 억제제), HMG Co-A 리덕타제 억제제 및 약학적 허용 담체를 포함하는 경구 약학 제제로서, IBAT는 회장으로 전달하고 HMG Co-A 리덕타제 억제제는 GI관으로 비특이적으로 전달하도록 제조된 것인 제제.
  2. 제1항에 있어서, 제제가 HMG Co-A 리덕타제는 GI관으로 비특이적으로 전달하고, IBAT 억제제는 원위 공장 및 근위 회장 중에서 선택되는 체내의 한 부분 이상으로, 및/또는 회장으로 직접 방출되어 회장으로 전달하도록 제조된 것이 특징인 경구 약학 제제.
  3. 제1항에 있어서, 담체는 HMG Co-A 리덕타제 억제제는 GI관으로 비특이적으로 전달하고 IBAT 억제제는 회장으로 전달하도록 제조된 것이 특징인 제제.
  4. 제1항에 있어서, 담체는 HMG Co-A 리덕타제 억제제는 GI관으로 비특이적으로 전달하고 IBAT 억제제는 원위 공장 및 근위 회장으로 전달하도록 제조된 것이 특징인 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 담체는 소장의 상부로 IBAT 억제제를 최소한으로 방출하도록 제조된 것이 특징인 제제.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약학 제제는 서방성 제제인 것이 특징인 제제.
  7. 제6항에 있어서, 제제는 위를 지난 후 약 0.5∼2시간의 지체 시간을 제공하는 것이 특징인 제제.
  8. 제7항에 있어서, IBAT 억제제는 지체 시간 후 1시간 동안 방출되는 것이 특징인 제제.
  9. 제6항에 있어서, 서방성 제제로부터의 IBAT 억제제 및 HMG Co-A 리덕타제 억제제의 방출은 공장과 회장 사이의 pH 차이에 의해 유도되는 것이 특징인 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, IBAT 억제제는 FDA의 생물약제 분류 시스템에서 정의한 것과 같은 저투과성 약물인 것이 특징인 제제.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, HMG Co-A 리덕타제 억제제는 아토르바스타틴 또는 이의 약학적 허용 염인 것이 특징인 제제.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, HMG Co-A 리덕타제 억제제는(E)-7-[4-(4-(플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이의 약학적 허용 염인 것이 특징인 제제.
  13. 위장관으로 표적 전달되는 HMG Co-A 리덕타제 억제제 및 IBAT 억제제를 포함하는 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 기재된 약학 제제의 전신 노출을 줄이기 위한 용도.
  14. 위장관으로 표적 전달되는 HMG Co-A 리덕타제 억제제 및 IBAT 억제제를 포함하는 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 기재된 약학 제제의 치료 효과를 증대시키기 위한 용도.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 기재된 약학 제제의 고콜레스테롤혈증의 치료 용도.
  16. 고콜레스테롤혈증의 예방 또는 치료적 처치를 위한 약제의 제조에 사용되는 제1항 내지 12항 중 어느 하나의 항에 기재된 약학 제제의 용도.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 따라 제조된 약학 제제를 고콜레스테롤혈증이 있는 피험체 또는 이에 감수성이 있는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체의 예방 또는 치료적 처치 방법.
  18. 고콜레스테롤혈증의 예방 또는 치료적 처치에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하기 위한 IBAT 억제제, HMG Co-A 리덕타제 억제제 및 담즙산 결합제를 포함하는 약학 제제.
  19. 제18항에 있어서, IBAT 억제제는 제10항에서 정의된 것과 같은 저투과성 약물인 것이 특징인 약학 제제.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, HMG Co-A 리덕타제 억제제는 아토르바스타틴 또는 이의 약학적 허용 염인 것이 특징인 제제.
  21. 제18항 또는 제19항에 있어서, HMG Co-A 리덕타제 억제제는 (E)-7-[4-(4-(플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이의 약학적 허용 염인 것이 특징인 제제.
  22. 제18항에 있어서, 담즙산 결합제는 수지인 것이 특징인 약학 제제.
  23. 제22항에 있어서, 담즙산 결합제는 결장으로 방출되는 제제 내에 포함되는 것이 특징인 약학 제제.
  24. IBAT 억제제 화합물을 포함하는 치료 중의 설사 치료에 사용되는 제18항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 기재된 약학 제제의 용도.
  25. 고콜레스테롤혈증의 예방 또는 치료적 처치를 위한 약제의 제조에 사용되는 제18항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 기재된 약학 제제의 용도.
  26. IBAT 억제제 화합물을 포함하는 치료 중에 설사병에 걸린 피험체 또는 이에 감수성이 있는 피험체에게 제18항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 따라 제조된 약학 제제를 투여하는 것을 포함하는 상기 피험체의 예방 또는 치료적 처치 방법.
  27. IBAT 억제제 및 HMG Co-A 리덕타제 억제제를 포함하는 치료 중의 설사의 예방제 또는 치료제로서의 담즙산 결합제의 용도.
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