ES2220602T3 - Sistema de administracion pulsatil controlada en el tiempo de farmacos. - Google Patents
Sistema de administracion pulsatil controlada en el tiempo de farmacos.Info
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Abstract
Una forma de dosificación farmacéutica que comprende una partícula de núcleo que contiene un fármaco; estando revestida dicha partícula con una primera membrana de un polímero entérico; y una segunda membrana de una combinación de un polímero insoluble en agua y un polímero entérico en donde dicho polímero insoluble en agua y dicho polímero entérico están presentes en dicha segunda membrana en una relación en peso de 10:1 a 1:1, siendo el peso total de los revestimientos primero y segundo de 15 a 80% en peso basado en el peso total de las partículas revestidas; en donde las membranas primera y segunda pueden estar revestidas sobre la partícula de núcleo en cualquier orden.
Description
Sistema de administración pulsátil controlada en
el tiempo de fármacos.
Se conocen formas de dosificación oral que
proporcionan una liberación de orden cero o de primer orden en donde
el fármaco se libera a una velocidad de liberación sustancialmente
constante por unidad de tiempo. Dichas formas de dosificación son
satisfactorias para la administración de formas de dosificación
farmacéuticas de muchos fármacos. Sin embargo, existen casos en
donde no es conveniente el mantenimiento de un nivel constante en
sangre de un fármaco. En tales casos (por ejemplo, optimización de
quimioterapia, reducción de sistemas nocturnos o de primera hora de
la mañana de enfermedades crónicas tales como enfermedad cardiaca
isquémica, asma, artritis, evitación del desarrollo de tolerancia a
nitratos, antibióticos y anticonceptivos esteroidales, o en donde
existen ventanas de absorción), puede resultar más conveniente un
sistema de administración pulsátil de fármacos en "tiempos
controlados". También existen casos en donde puede resultar más
eficaz un sistema de administración de fármacos en "posición
controlada" (por ejemplo, tratamiento de enfermedad de colon o
uso del colon como un sitio de absorción para productos a base de
péptidos y proteínas).
Un sistema de administración pulsátil es capaz de
proporcionar uno o más impulsos de liberación inmediata en momentos
de tiempo predeterminados después de un tiempo de retardo controlado
o en sitios específicos. Sin embargo, solo existen unos pocos de
tales sistemas de administración pulsátil aplicables por vía oral
debido a la limitación potencial del tamaño o materiales usados para
las formas de dosificación. Ishino et al. describen una forma
de comprimido revestido en seco en Chemical Pharm. Bull. Vol. 40
(11), p3036-3041 (1992). Las Patentes US Nos.
4.851.229 concedida el 25 de julio de 1989 a P.R.Magruder et
al., 5.011.692 concedida el 30 de abril de 1991 a K.Fujioka
et al., 5.017.381 concedida el 21 de mayo de 1991 a Maruyama
y R.Cortese, 5.229.135 concedida el 20 de julio de 1993 a
F.Philippon et al., y 5.840.329 concedida el 24 de noviembre
de 1998 a J.P.-F.Bai describen la preparación de sistemas de
administración pulsátil. Algunos otros dispositivos se describen en
las Patentes US Nos. 4.871.549 concedida el 3 de octubre de 1989 a
Y.Ueda et al., 5.260.068 y 5.260.069 concedidas ambas el 9 de
noviembre de 1993 a C.M.Chen y 5.508.040 concedida el 16 de abril de
1996 a C.M.Chen. La Patente US No. 5.229.135 concedida el 20 de
julio de 1993 y la Patente US 5.567.441 concedida el 22 de octubre
de 1996 ambas a C.M.Chen, describen un sistema de administración
pulsátil que consiste en pellets revestidos con membranas
poliméricas de liberación retardada o insolubles en agua que
incorporan agentes o polímeros entéricos hidrófobos insolubles en
agua para alterar la permeabilidad de la membrana. La Patente US
5.837.284 concedida el 17 de noviembre de 1998 a A.M.Mehta et
al. describe una forma de dosificación que proporciona una dosis
de liberación inmediata de metilfenidato tras la administración
oral, seguido por una o más dosis adicionales que cubren un período
de varias horas.
La US-A-5 837 379
describe un comprimido de nifedipina de liberación controlada,
revestido con un revestimiento de liberación sostenida a un nivel de
revestimiento del 2% de un polímero de acetato de celulosa insoluble
en agua y del polímero entérico Eudragit S100. Dicho comprimido
revestido con membrana puede recubrirse con un revestimiento
entérico de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de
2 a 5% en peso.
La EP-A-0 391 518
describe composiciones farmacéuticas de liberación sostenida de un
fármaco de núcleo revestido con una primera capa que comprende un
polímero entérico tal como, por ejemplo, EUDRAGIT L30D, y una
segunda capa que comprende un polímero insoluble en agua tal como
EUDRAGIT NE3OD. También puede estar presente una capa intermedia de
un ácido orgánico (ácido cítrico) entre las dos membranas. La
liberación del fármaco comienza a partir de las 3 horas
aproximadamente después de su toma.
De este modo, existe la necesidad de disponer de
un sistema de administración pulsátil de fármacos destinado a
proporcionar la liberación simultánea de una sola sustancia
medicamentosa o de una combinación de sustancias medicamentosas, así
como una serie de impulsos en tiempo controlado para el tratamiento
eficaz de enfermedades con una máxima aceptación por parte del
paciente y con un mínimo de efectos secundarios. La provisión de un
solo impulso dirigido, varias horas después de la administración
oral, con o sin un impulso de liberación inmediata tras la
administración oral, constituye una manifestación deseada de los
sistemas de administración de fármacos con liberación pulsátil en el
tiempo de la presente invención.
La presente invención proporciona un método de
preparación de una forma de dosificación de
multi-macropartículas, farmacéuticamente elegante,
que presenta características de liberación pulsátil en el tiempo, es
decir, una serie de impulsos, bien controlados en el tiempo, que se
presentan varias horas después de la administración oral, con o sin
una liberación inmediata tras la administración oral.
La presente invención proporciona también una
nueva forma de dosificación de macropartículas
multi-revestidas que tiene un núcleo activo y una
primera membrana de un polímero entérico y una segunda membrana de
una mezcla de polímeros insolubles en agua y entéricos. Se puede
proporcionar una membrana que contiene un ácido orgánico entre las
capas de las primera y segunda membranas referidas anteriormente,
para conseguir impulsos separados en el tiempo. Aunque las membranas
se pueden aplicar en cualquier orden, normalmente la membrana de
polímero entérico se aplica como la membrana más interior.
El núcleo activo de la nueva forma de
dosificación de la presente invención puede estar constituido por
una partícula inerte tal como una esfera de azúcar incomparable
comercialmente disponible. La cantidad de fármaco en el núcleo
dependerá del fármaco y de la dosis deseada. En general, el núcleo
contendrá de 5 a 60% en peso del fármaco basado en el peso total del
núcleo. Los expertos en la materia podrán seleccionar la cantidad
adecuada de fármaco para el revestimiento o su incorporación en el
núcleo, para conseguir la forma de dosificación deseada.
Para preparar las partículas del núcleo se puede
emplear un medio acuoso o un medio disolvente farmacéuticamente
aceptable. El tipo de ligante inerte empleado para ligar el fármaco
soluble en agua a la partícula inerte no es crítico pero normalmente
se emplean ligantes solubles en agua o en alcohol. Se pueden emplear
ligantes tales como polivinilpirrolidona (PVP),
carboxialquilcelulosas, óxido de polietileno, polisacáridos tal como
dextrano, almidón de maíz, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC),
hidroxipropilcelulosa, mediante la dispersión de los mismos en agua
a una concentración de 0,5 a 5% en peso. La sustancia medicamentosa
puede estar presente en esta formulación de revestimiento en forma
de solución o puede estar suspendida. La concentración de fármaco
puede variar de 10 a 30% en peso dependiendo de la viscosidad de la
formulación de revestimiento.
Según una modalidad, el núcleo activo se puede
preparar por granulación o por extrusión y esferonización. La
sustancia medicamentosa, un ligante tal como PVP, un polímero
opcional controlador de la velocidad de disolución tal como HPMC de
alta viscosidad, y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente
aceptables, se mezclan de manera conjunta en un granulador de alto
esfuerzo cortante, tal como el granulador Fielder, o un granulador
de lecho fluido, tal como el granulador Glatt GPCC, y se granula
para formar aglomerados por adición/pulverización de un fluido de
granulación tal como agua o alcohol, y se seca. La masa húmeda puede
ser extruída y esferonizada para producir partículas esféricas
(perlas) empleando una extrusora/marumerizador. En estas
modalidades, la carga de fármaco podría ser tan alta como del 90% en
peso basado en el peso total del núcleo extruído o granulado.
Una de las capas de revestimiento de membrana
sobre la partícula que contiene fármaco soluble/dispersable en agua
puede comprender un polímero entérico plastificado, mientras que la
otra capa puede comprender una mezcla de un polímero insoluble en
agua y de un polímero entérico, dispersable en agua, plastificado,
en donde dicho polímero insoluble en agua y dicho polímero
dispersable en agua pueden estar presentes en una relación en peso
de 10:1 a 1:1 y normalmente de 4:1 a 1:1, y en donde el peso total
de los revestimientos es de 15 a 80% en peso y más habitualmente de
20 a 60% en peso, basado en el peso total de la forma de
dosificación de multi-macropartículas.
La membrana intermedia que contiene ácido, si
está presente, puede estar constituida por un ácido orgánico tal
como ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido málico y ácido maleico; y un ligante tal como PVP.
La naturaleza del ligante no es crítica, pero normalmente se emplean
polímeros solubles en agua o en alcohol. El peso de este
revestimiento ácido es de 5 a 20% basado en el peso total de las
perlas revestidas. El ácido de dicha membrana retarda la disolución
del polímero entérico en la capa interior, aumentado con ello el
tiempo de retardo, así como disminuyendo la velocidad de liberación
del ingrediente activo a partir de la perla revestida. La
composición de la capa exterior de la membrana polimérica, así como
los pesos individuales de las capas de membrana interior, intermedia
y exterior, son optimizadas para conseguir perfiles de liberación
pulsátil para un determinado agente o agentes terapéuticos, cuyos
perfiles son pronosticados en base a correlaciones in
vitro/in vivo.
Ejemplos representativos de polímeros entéricos
útiles en la invención incluyen ésteres de celulosa y sus derivados
(acetato-ftalato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa), acetato-ftalato de
polivinilo, copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato sensibles
al pH y goma laca. Estos polímeros se pueden emplear como un polvo
seco o como una dispersión acuosa. Algunos materiales comercialmente
disponibles que pueden ser empleados son copolímeros de ácido
metacrílico comercializados con la marca registrada Eudragit (L100,
S100, L30D) y preparados por Rhom Pharma, Cellacefate
(acetato-ftalato de celulosa) de Eastman Chemical
Co., Aquateric (dispersión acuosa de acetato-ftalato
de celulosa) de FMC Corp. y Aqoat (dispersión acuosa de
acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa) de
Shin Etsu K.K.
Ejemplos representativos de polímeros insolubles
en agua útiles en la invención incluyen derivados de celulosa (por
ejemplo, etilcelulosa), acetato de polivinilo (Kollicoat SR30D de
BASF), copolímeros neutros a base de acrilato de etilo y metacrilato
de metilo, copolímeros de ésteres de ácidos acrílico y metacrílico
con grupos amonio cuaternario, tales como Eudragit NE, RS o RS30D,
RL o RL30D y similares.
Los polímeros tanto entéricos como insolubles en
agua usados en la formación de las membranas, están normalmente
plastificados. Ejemplos representativos de plastificantes que pueden
ser empleados para plastificar las membranas incluyen triacetina,
citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de
acetil-tri-n-butilo,
ftalato de dietilo, aceite de ricino, sebacato de dibutilo,
monoglicéridos acetilados y similares o mezclas de los anteriores.
El plastificante puede constituir de 3 a 30% en peso y más
generalmente de 10 a 25% en peso basado en el polímero. El tipo de
plastificante y su contenido depende del polímero o polímeros,
naturaleza del sistema de revestimiento (por ejemplo, solución o
dispersión acuosa o base de disolvente, basado en el total de
sólidos).
En general, es conveniente imprimar la superficie
de la partícula antes de aplicar los revestimientos de membrana de
liberación pulsátil, o bien separar las diferentes capas de membrana
por aplicación de una película delgada de hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC) (Opadry Clear). Aunque normalmente se utiliza HPMC, también
se pueden emplear otras imprimaciones tal como de
hidroxipropilcelulosa (HPC).
Los revestimientos de membrana se pueden aplicar
al núcleo empleando cualquiera de las técnicas de revestimiento
habitualmente utilizadas en la industria farmacéutica, pero en
particular es de utilidad el revestimiento en lecho fluido.
La presente invención proporciona también un
método de preparación de una forma de dosificación de administración
pulsátil que comprende:
revestir una partícula inerte tal como una
semilla incomparable (esfera de azúcar) con un fármaco y un ligante
polimérico o bien preparar un partícula que contiene fármaco
mediante granulación y/o extrusión/esferonización para formar una
partícula medicamentosa activa;
revestir dicha partícula medicamentosa activa con
un revestimiento entérico plastificado, para formar una partícula
medicamentosa plastificada y con un revestimiento entérico; y
revestir dicha partícula medicamentosa
plastificada provista de un revestimiento entérico con una mezcla de
un polímero insoluble en agua y un polímero entérico.
Las operaciones segunda y tercera pueden ser
intercambiadas y esta característica proporciona una flexibilidad
añadida a la hora de modular el perfil de liberación a partir de
dicha partícula medicamentosa. Otra flexibilidad añadida de la
presente invención reside en la aplicación opcional de una membrana
que contiene un ácido orgánico (tal como ácido fumárico o succínico)
entre las operaciones de revestimiento segunda y tercera, para
modular adicionalmente el tiempo de retardo y el perfil de
liberación a partir de la partícula medicamentosa.
El segundo revestimiento de una mezcla de
polímeros insolubles en agua y entéricos se aplica en un espesor
suficiente para evitar una liberación sustancial del fármaco durante
un período de tres a seis horas después de la administración
oral.
Las formas de dosificación que incorporan las
partículas que contienen fármaco multi-revestidas de
acuerdo con la invención pueden tener diversas formas, tal como una
cápsula de gelatina dura. Según una modalidad, la formulación puede
emplear una forma simple de las macropartículas para proporcionar
una administración pulsátil, controlada en el tiempo, del fármaco
varias horas, tal como de tres a seis horas, después de la
administración oral a un sitio de absorción diana o específico, tal
como en o cerca del duodeno/yeyuno o colon. En otra modalidad, la
formulación puede contener dos o más partículas de fármaco con
diferentes características de liberación, es decir, una combinación
de una o más perlas de liberación modificadas con tiempos de retardo
y velocidades de liberación distintivamente diferentes, con o sin
una perla de liberación inmediata, para formar dicho sistema de
administración pulsátil de fármacos. Las macropartículas
multi-revestidas de dos o más fármacos se pueden
combinar también para obtener una eficacia sinérgica y la aceptación
por parte del paciente.
Los agentes terapéuticos adecuados para
incorporarse en estos sistemas de administración pulsátil,
controlada en el tiempo o en la posición, incluyen moléculas
bioactivas orgánicas/inorgánicas, ácidas, básicas, zwitteriónicas o
neutras o sus sales. La sustancia medicamentosa se puede elegir del
grupo consistente en productos químicos orgánicas o inorgánicos
farmacéuticamente aceptables con una actividad farmacológica probada
en humanos. Compuestos activos representativos incluyen analgésicos,
anticonvulsivos, anestésicos, agentes antidiabéticos, agentes
anti-infecciosos, antineoplásticos, agentes
antiParkinsonianos, agentes antirreumáticos, agentes
cardiovasculares, estimulantes del sistema nervioso central (SNC),
agonistas de receptores de dopamina, agentes gastrointestinales,
agentes psicoterapéuticos o agentes para el tracto urinario.
Ejemplos representativos de agentes terapéuticos o fármacos
específicos, adecuados para utilizarse en la invención, incluyen,
pero no de forma limitativa, sulfato de albuterol, amoxicilina,
hidrocloruro de bupropion, carbidopa, cefaclor, diclofenaco sódico,
eritromicina, felodipina, loratidina, carbonato de litio,
metilfenidato, tartrato de metaprolol, nifedipina, omeprazol,
hidrocloruro de sotalol, hidrocloruro de verapamil o una combinación
terapéuticamente relevante de los mismos. La lista anterior de
fármacos no intenta ser limitativa. Muchos otros fármacos son
adecuados para utilizarse en la presente invención bien
individualmente o bien en combinación con otros fármacos. La
solubilidad acuosa del fármaco puede variar de 0,01 a 1 mg/ml.
Los siguientes ejemplos ilustran las
formulaciones de dosificación de acuerdo con la invención:
Se añade lentamente sotalol HCl (194,7 g) a una
solución acuosa de polivinilpirrolidona (9,8 g Povidone
K-30) y se mezcla bien. Se revisten esferas de
azúcar (750 g, malla 20-25) con la solución de
fármaco en un granulador de lecho fluido Versa Glatt. Las partículas
que contienen fármaco se secan y se aplica a las mismas una capa de
sellado de Opadry Clear (2% p/p). Se aplica el primer revestimiento
a las partículas activas por pulverización sobre las mismas de una
suspensión de Eudragit L30D (480,8 g), citrato de
acetil-tri-n-butilo
(14,4 g); talco micronizado (28,8 g) y agua purificada (462,8 g). Se
prepara el segundo revestimiento, o revestimiento exterior,
mezclando dos dispersiones acuosas separadas. La primera dispersión
se prepara añadiendo citrato de
acetil-tri-n-butilo
(26,7 g) y Eudragit L30D (891,5 g) a agua purificada (995,9 g). La
segunda dispersión se prepara añadiendo sebacato de dibutilo (59,5
g) a Aquacoat, una dispersión de etilcelulosa al 30% en peso de FMC.
Las dos dispersiones se mezclan entre sí (relación 1:1) con
agitación continua. La formulación de revestimiento combinada se
pulveriza entonces lentamente sobre las partículas activas
revestidas con el primer revestimiento. Las partículas
multi-revestidas se curan a una temperatura de 45 a
70ºC hasta que coalescen los polímeros. Las composiciones finales de
las partículas multi-revestidas del Ejemplo 1 se
ofrecen en la Tabla 1.
Dos lotes de partículas acabadas con idénticos
contenidos en fármaco y con el mismo revestimiento interior pero
teniendo el revestimiento exterior en una cantidad de 45 y 55% p/p
fueron ensayadas respecto a las propiedades de disolución in
vitro en Aparato de Disolución USP 2 a 37ºC y a una velocidad de
la paleta de 50 rpm en 0,1 N HCl durante 2 horas y luego a pH 6,8
durante 4 horas más. Los resultados obtenidos se ofrecen en la Tabla
2. Los resultados de la disolución demuestran que existe un tiempo
de retardo de 3 a 4 horas dependiendo del nivel del segundo
revestimiento, o revestimiento exterior, aplicado, presentándose una
liberación de fármaco casi completa en el plazo de 90 minutos. Se
han conseguido resultados similares con hidrocloruro de
metilfenidato empleando la composición y procedimiento del Ejemplo
1.
Aunque los inventores no intentan quedar
limitados por cualquier teoría operativa, se cree que el mecanismo
de liberación es como sigue: el segundo revestimiento, que es un
revestimiento de matriz, se mantiene en su sitio mediante el
polímero de etilcelulosa. Durante las dos primeras horas del ensayo
de disolución de ácido clorhídrico 0,1N, no se libera fármaco debido
a que el polímero entérico en ambas membranas interior y exterior es
impermeable a 0,1N HCl. Cuando el medio de disolución se cambia a pH
6,8, el polímero entérico comienza a disolverse de la membrana
exterior y se forman poros y canales. Esto requiere un instante para
que el medio de disolución entre en el núcleo para disolver el
ingrediente activo y dispare su liberación y, por tanto, ello se
traduce en un tiempo de retardo adicional.
Este ejemplo está basado en el uso de soluciones
del polímero entérico y de etilcelulosa en disolventes orgánicos.
Se producen partículas que contienen hidrocloruro de sotalol
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. Estas partículas se
revisten con una ganancia de peso del 20% por pulverización de una
solución de polímero entérico (ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa) que comprende 98 partes de acetona y 2
partes de agua. El segundo revestimiento se aplica empleando una
solución de etilcelulosa 10 cps y ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa en cantidades iguales en un disolvente
que comprende 98 partes de acetona y 2 partes de agua. Las
composiciones finales de las partículas
multi-revestidas del Ejemplo 2 se ofrecen en la
Tabla 3. Las partículas revestidas acabadas se ensayan respecto a la
disolución in vitro como se ha descrito en el Ejemplo 1 y los
resultados obtenidos se ofrecen en la Tabla 4.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
A partir de la Tabla 4 es evidente que el uso del
revestimiento aplicado en disolvente se traduce en tiempos de
retardo similares a los conseguidos con niveles más elevados del
revestimiento acuoso. Por ejemplo, un revestimiento al 35% en peso
de disolvente tiene un tiempo de retardo similar al de un
revestimiento acuoso al 55% en peso.
Se producen perlas
multi-revestidas con la fórmula del segundo
revestimiento (en cantidades iguales para una ganancia de peso de
45% p/p) del Ejemplo 1 excepto que se conmutan los revestimientos
interior y exterior. Los datos de disolución obtenidos y ofrecidos
en la Tabla 5 indican que la invención tiene la flexibilidad de
poder intercambiar los revestimientos interior y exterior.
Las semillas incomparables de fármaco en capas se
revisten con una dispersión de Eudragit L30D para una ganancia de
peso del 20% siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. Se aplica una
composición de ácido fumárico/PVP sobre estas perlas revestidas para
una ganancia de peso de 24% p/p. La membrana exterior aplicada está
constituida por el polímero entérico y etilcelulosa en una relación
de 1:1. Las composiciones finales de las partículas
multi-revestidas del Ejemplo 4 se ofrecen en la
Tabla 6. Las partículas revestidas acabadas son ensayadas respecto a
la disolución in vitro en la forma descrita en el Ejemplo 1 y
los resultados obtenidos se ofrecen en la Tabla 7. A partir de las
Tablas 2 y 7 es evidente que se consigue un tiempo de retardo más
prolongado de 4 horas al nivel de la membrana exterior del 45% p/p.
Además, el fármaco se libera no como un impulso sino que su
liberación se extiende durante un tiempo de 6 a 7 horas.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (21)
1. Una forma de dosificación farmacéutica que
comprende una partícula de núcleo que contiene un fármaco; estando
revestida dicha partícula con una primera membrana de un polímero
entérico; y una segunda membrana de una combinación de un polímero
insoluble en agua y un polímero entérico en donde dicho polímero
insoluble en agua y dicho polímero entérico están presentes en dicha
segunda membrana en una relación en peso de 10:1 a 1:1, siendo el
peso total de los revestimientos primero y segundo de 15 a 80% en
peso basado en el peso total de las partículas revestidas; en donde
las membranas primera y segunda pueden estar revestidas sobre la
partícula de núcleo en cualquier orden.
2. Una forma de dosificación farmacéutica según
la reivindicación l, que comprende además una membrana intermedia
que incluye un ácido orgánico entre las membranas primera y
segunda.
3. Una forma de dosificación farmacéutica según
la reivindicación l, en donde el fármaco seleccionado es ácido,
básico, neutro o zwitteriónico o cualquiera de las formas de sales
farmacéuticamente aceptables.
4. Una forma de dosificación farmacéutica según
la reivindicación l, en donde la solubilidad acuosa de dicho fármaco
varía desde 0,1 a 1000 mg/ml.
5. Una forma de dosificación farmacéutica según
la reivindicación l, en donde la sustancia medicamentosa se elige
del grupo consistente en analgésicos, anticonvulsivos, anestésicos,
agentes antidiabéticos, agentes anti-infecciosos,
antineoplásticos agentes antiParkinsonianos, agentes
antirreumáticos, agentes cardiovasculares, estimulantes del sistema
nervioso central (SNC), agonistas de receptores de dopamina, agentes
gastrointestinales, agentes psicoterapéuticos y agentes para el
tracto urinario.
6. Una forma de dosificación farmacéutica según
la reivindicación l, en donde la sustancia medicamentosa se elige
del grupo consistente en sulfato de albuterol, amoxicilina,
hidrocloruro de bupropion, carbidopa, cefaclor, diclofenaco sódico,
eritromicina, felodipina, loratidina, carbonato de litio,
metilfenidato, tartrato de metaprolol, nifedipina, omeprazol,
hidrocloruro de sotalol, hidrocloruro de verapamil o una combinación
terapéuticamente relevante de los mismos.
7. Una forma de dosificación farmacéutica según
la reivindicación l, en donde la partícula de núcleo es una semilla
de azúcar incomparable revestida con un fármaco y un ligante
polimérico o en donde la partícula de núcleo es una partícula
preparada por granulación y molienda o por extrusión/esferonización
para formar una partícula medicamentosa activa.
8. Una forma de dosificación farmacéutica según
la reivindicación l, en donde dicho polímero entérico se elige del
grupo consistente en ésteres de celulosa,
acetato-ftalato de polivinilo, copolímeros de ácido
metacrílico-metacrilato de metilo sensibles al pH y
goma laca.
9. Una forma de dosificación farmacéutica según
la reivindicación l, en donde dicho polímero insoluble en agua del
segundo revestimiento se elige del grupo consistente en
etilcelulosa, acetato de polivinilo, copolímeros neutros a base de
acrilato de etilo y metacrilato de metilo y copolímeros de ésteres
de ácido acrílico y metacrílico que tienen grupos amonio
cuaternario.
10. Una forma de dosificación farmacéutica según
la reivindicación l, en donde al menos una de dichas membranas
comprende además un plastificante.
11. Una forma de dosificación farmacéutica según
la reivindicación l0, en donde dicho plastificante se elige del
grupo consistente en triacetina, citrato de
tri-butilo, citrato de tri-etilo,
citrato de
acetil-tri-n-butilo,
ftalato de dietilo, aceite de ricino, sebacato de dibutilo,
monoglicéridos acetilados y mezclas de los mismos.
12. Una forma de dosificación farmacéutica según
la reivindicación l, en donde dicho revestimiento de membrana se
aplica a partir de una solución de un disolvente farmacéuticamente
aceptable o a partir de una dispersión acuosa del polímero entérico,
polímeros insolubles en agua o sus mezclas.
13. Una forma de dosificación farmacéutica según
la reivindicación l, en donde dicho segundo revestimiento de una
mezcla de polímero insoluble en agua y polímero entérico se aplica
en un espesor suficiente para impedir la liberación sustancial del
fármaco durante un período de 3 a 6 horas después de la
administración oral.
14. Una forma de dosificación farmacéutica según
la reivindicación 2, en donde dicho ácido orgánico de la membrana
intermedia aplicada entre las membranas primera y segunda, se elige
del grupo consistente en ácido fumárico, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido málico y ácido maleico.
15. Una forma de dosificación farmacéutica según
la reivindicación l, en donde dicha forma de dosificación
farmacéutica presenta la forma de una cápsula de gelatina dura.
16. Una forma de dosificación farmacéutica según
la reivindicación l5, en donde dicha cápsula comprende una única
forma de la partícula para proporcionar la liberación pulsatil
controlada en el tiempo del fármaco en un tiempo de 3 a 6 horas
después de la administración oral.
17. Una forma de dosificación farmacéutica según
la reivindicación l5, en donde dicha cápsula comprende una única
fórmula de la partícula para proporcionar una liberación pulsatil
controlada en el tiempo del fármaco en o cerca de sitios de
absorción específicos.
18. Una forma de dosificación farmacéutica según
la reivindicación l5, en donde dicha cápsula comprende dos o más
partículas medicamentosas multi-revestidas con
diferentes características de liberación.
19. Una forma de dosificación farmacéutica según
la reivindicación l5, en donde dicha cápsula contiene partículas
multi-revestidas de dos o más fármacos.
20. Método para la producción de un sistema de
administración de fármacos, que comprende:
a) preparar una partícula de núcleo que
comprende un fármaco y un ligante polimérico;
b) revestir dicha partícula de núcleo que
contiene fármaco con una membrana de polímero entérico plastificado;
y
c) revestir dicha partícula de fármaco revestida
con polímero entérico plastificado con una mezcla de un polímero
insoluble en agua y un polímero entérico, en donde dicho polímero
insoluble en agua y dicho polímero entérico están presentes en una
relación en peso de 10:1 a 1:1;
en donde el peso total de los revestimientos es
de 15 a 80% en peso basado en el peso total de las partículas
revestidas.
21. Método para la producción de un sistema de
administración de fármacos, que comprende:
a) preparar una partícula de núcleo que incluye
una composición formadora de película que contiene fármaco;
b) revestir dicha partícula de núcleo que
contiene fármaco con una membrana de polímero entérico plastificado;
y
c) revestir dicha partícula de fármaco,
revestida con un polímero entérico plastificado, con una membrana
intermedia que contiene un ácido orgánico; y
d) revestir la membrana intermedia con una
membrana que comprende una mezcla de un polímero insoluble en agua y
un polímero entérico, en donde dicho polímero insoluble en agua y
dicho polímero entérico están presentes en una relación en peso de
10:1 a 1:1;
en donde el peso total de los revestimientos es
de 15 a 80% en peso basado en el peso total de las partículas
revestidas.
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