JP2019504116A - ナフタゾン又はその塩の1つを含むパルス放出型医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つを含む、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つのパルス放出に使用するための医薬組成物であって、−ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの第1パルスが、前記医薬組成物の経口投与の際に実質的に即時に放出され、−ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの少なくとも1つの追加パルスが、前記経口投与の約3時間後〜約8時間後に放出される、医薬組成物に関する。
Description
本発明は、ナフタゾン又はその塩の1つを含むパルス放出型医薬組成物に関する。また、本発明は、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つのパルス放出に使用するための、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つを含む医薬組成物に関する。
また、本発明は、パーキンソン病の治療に使用するための上述の医薬組成物に関する。
また、本発明は、パーキンソン病の治療に使用するための上述の医薬組成物に関する。
ナフタゾンは、元来は、その血管収縮特性に基づいて静脈瘤及び静脈不全の症状の治療のためにヨーロッパ諸国で登録されたナフトキノン誘導体である。ナフタゾンは、現在、数か国で販売されている。
特に、ナフタゾンは、その抗グルタメート特性に基づくパーキンソン病の治療のために国際特許公報第01/05404号及び米国特許第7572774号において開示された。
パーキンソン病(PD)は、しばしば気分及び認知機能の障害を伴う、運動機能における進行性障害を特徴とする、慢性進行性神経疾患である。世界中で300万人超がパーキンソン病に罹患している。パーキンソン病を発症する大半の個人は60歳以上である。
ほとんどの治療は、ドーパミンシグナル伝達を回復し、それによって運動性の症状の重症度を低下させることを目標とする。レボドパは、依然としてPDに対するゴールドスタンダード治療であり、レボドパは、しばしばB型モノアミン酸化酵素(MAO−B)阻害剤、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤、ドーパミン再取込みの阻害剤、又はシナプス後部ドーパミン受容体の直接のアゴニストと併用される。ドーパミンを標的とする方策はPDに関連する運動障害に対処するが、当該方策は副作用を伴う。ドーパミン調節障害症候群(運動障害及び「ウェアリング・オフ(wearing−off)」を含む、DDS)、並びに衝動行動及び強迫行動は、PD及び他の障害の治療に使用されるドーパミン作動性医薬で報告が増加している重篤な副作用である。レボドパがDDSと関係するのに対し、ドーパミン作動性医薬は、衝動制御障害(ICD)と強く関連する。これらは、継続的な治療をより過酷で、より難しいものとするものであり、ドーパミン置換剤の限界を補足する現実には未だ満たされていないニーズが存在する。
未だ満たされていないニーズとして最も大きなものは、運動障害の治療及び神経保護にある。初期の患者では疾患がより容易に制御されるが、疾患が進行性であることから、神経保護剤は、全ての患者にとって有益となろう。
運動及び非運動の症状の治療において、今なおニーズが満たされていない重要分野がある。
パーキンソン病などの慢性疾患を治療するために使用される薬物の生物学的利用能(bioavailability)は、当該薬物の臨床上の有用性にとって重要な意味合いを有する場合がある。生物学的利用能の低い薬物は、患者間、また同じ患者においてでさえも、臨床反応に幅広い変動を生じることがある。さらに、性別、年齢、及び胃運動を含む多数の因子が薬物の生物学的利用能に影響を及ぼすことがある。これは、疾患が進行するにつれて反応にゆらぎ(response fluctuation)を生じるパーキンソン病の患者において特に重要である。
パーキンソン病の人々にとっては、この疾患の症状を管理するため、全て異なる服用量で、一日のうち異なる時間に幾つかの医薬を摂取することが一般的である。薬物治療に絶えず注意を払うことは挑戦的な課題となり得るが、薬物治療を理解し、スケジュールに従うことは、薬物による最も大きな利益をもたらし、投薬し損なったことによる不快な「オフ」期間を回避せしめる。
それゆえに、投薬頻度を減じることを可能とする高服用量のナフタゾンの画期的な製剤及びプロセスは、最適な患者アドヒアランスを得て、患者の利便性とコンプライアンスを改善するのに重要である。
したがって、本発明の目的は、患者、特にパーキンソン病患者に対し、高服用量のナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つを投与する、医薬製剤を供給することである。
また、本発明の目的は、最適な患者のコンプライアンス及び利便性を伴って、パーキンソン病患者に対してナフタゾンを投与する医薬製剤を供給することである。
本発明の別の目的は、患者の利便性及びコンプライアンスを改善する、ナフタゾンを含む医薬製剤を提供することである。
本発明の別の目的は、ナフタゾンを含む医薬製剤であって、前記製剤の投与頻度を減らすことを可能とし、前記医薬製剤の投与が好ましくは一日に1回又は2回である、医薬製剤を提供することである。
したがって、本発明は、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つを含む、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つのパルス放出に使用するための医薬組成物であって、
ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの第1パルスが、前記医薬組成物の経口投与の際に実質的に即時に放出され、
ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの少なくとも1つの追加パルスが、前記経口投与の約3時間後〜約8時間後に放出される、
ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つのパルス放出に使用するための医薬組成物に関する。
ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの第1パルスが、前記医薬組成物の経口投与の際に実質的に即時に放出され、
ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの少なくとも1つの追加パルスが、前記経口投与の約3時間後〜約8時間後に放出される、
ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つのパルス放出に使用するための医薬組成物に関する。
本発明は、ナフトキノン誘導体であるナフタゾンをパルス方式により投与するための新規な製剤に関する。かかる製剤は、「パルス放出型製剤」、「パルス送達型製剤」又は「パルス投薬型製剤」と表記される場合がある。
本出願において、「パルス」、「パルス放出型製剤」、「パルス投薬型製剤」、「パルス送達型製剤」、又は「パルス放出型製剤」の用語は、患者に対する前記製剤の単回の投与により、服用量を複数回(multiple doses)放出(、投与、又は送達)する能力を有する製剤を表すことが意図される。各服用量を、前記製剤の組成に応じて、様々な間隔で投与することができる。
本明細書で使用される「パルス」の用語は、患者に対する上記製剤からの各個別の一時的な活性薬剤(以下に定義される、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つ)の放出を表すことが意図される。
本発明によれば、第1パルスは、活性薬剤の血漿濃度がピークになるように、本発明による医薬組成物の経口投与の際に実質的に即時に起こる。その後、例えば、第1パルスの後しばらくして、第2パルスが起こり、その第2パルスの後にさらなるパルスが続く場合がある。
本発明の製剤は、2パルス放出型医薬組成物であることが好ましい。かかる2パルス製剤は、患者に対する前記製剤の単回投与により、服用量を2回放出することができる。かかる製剤により、第1パルスは、本発明による医薬組成物の経口投与の際に実質的に即時に起こり、第2の(そして最後の)パルスは前記経口投与の約3時間後〜約8時間後に起こる。
「医薬的に許容可能である」は、健全な医学的判断の範囲において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴うことなくヒトや下等動物の細胞と接触する使用に適し、合理的なベネフィット/リスク比と見合っていることを意味する。
「医薬的に許容可能な塩」の用語は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、且つ生物学的または他の点において不適切ではない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基及び/もしくはカルボキシル基、又はそれらに類似する基の存在により、酸及び/又は塩基の塩を形成することができる。医薬的に許容可能な酸付加塩が、無機酸及び有機酸から作製され得るのに対し、医薬的に許容可能な塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から作製され得る。医薬的に許容可能な塩の総説については、Berge,et al.((1977)J.Pharm.Sd,vol.66,1)を参照されたい。「無毒な医薬的に許容可能な塩」の表現は、無毒で、医薬的に許容可能な無機酸若しくは有機酸、又は無機塩基若しくは有機塩基により形成される無毒な塩を指す。例えば、塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するものと並んで、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、フマル酸、メタンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸などの有機酸から作製される塩が挙げられる。
また、本発明は、
−ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つを含む、少なくとも1つの即時放出型医薬システムと、
−ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つを含む、少なくとも1つの制御放出型医薬システムと、を含み、
ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩を、前記組成物の患者への投与に際して、パルス方式で前記患者に送達する、医薬組成物に関する。
−ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つを含む、少なくとも1つの即時放出型医薬システムと、
−ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つを含む、少なくとも1つの制御放出型医薬システムと、を含み、
ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩を、前記組成物の患者への投与に際して、パルス方式で前記患者に送達する、医薬組成物に関する。
ある実施形態によれば、本発明による医薬組成物は、1つの即時放出型医薬システムと、1つの制御放出型医薬システムとを含む、パルス送達型製剤である。
かかる実施形態では、即時放出型医薬システムは、上述の第1パルスを送達するように意図され、制御放出型医薬システムは、上述の第2パルスを送達することができる。
本出願では、制御放出型医薬システムは、「改変放出型医薬システム」と称される場合もある。
また、本発明は、
−ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの第1パルスを提供する、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つを含む、少なくとも1つの即時放出型医薬システムと、
−ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの第2パルスを提供する、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つを含む、少なくとも1つの制御放出型医薬システムと、を含み、
−前記第1パルスが、経口投与の際に実質的に即時に放出され、
−前記第2パルスが、経口投与の約3時間後〜約8時間後に放出される、2パルス放出型医薬組成物に関する。
−ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの第1パルスを提供する、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つを含む、少なくとも1つの即時放出型医薬システムと、
−ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの第2パルスを提供する、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つを含む、少なくとも1つの制御放出型医薬システムと、を含み、
−前記第1パルスが、経口投与の際に実質的に即時に放出され、
−前記第2パルスが、経口投与の約3時間後〜約8時間後に放出される、2パルス放出型医薬組成物に関する。
本発明は、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つのパルス放出に対する使用のための、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つを含む2パルス放出型医薬組成物であって、前記組成物が、
−ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの第1パルスを提供する、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つを含む少なくとも1つの即時放出型医薬システムと、
−ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの第2パルスを提供する、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つを含む少なくとも1つの制御放出型医薬システムと、を含み、
−前記第1パルスが、経口投与の際に実質的に即時に放出され、
−前記第2パルスが、経口投与の約3時間後〜約8時間後に放出される、2パルス放出型医薬組成物に関する。
−ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの第1パルスを提供する、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つを含む少なくとも1つの即時放出型医薬システムと、
−ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの第2パルスを提供する、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つを含む少なくとも1つの制御放出型医薬システムと、を含み、
−前記第1パルスが、経口投与の際に実質的に即時に放出され、
−前記第2パルスが、経口投与の約3時間後〜約8時間後に放出される、2パルス放出型医薬組成物に関する。
好ましい実施形態によれば、本発明は、上に定義される1つの即時放出(IR)医薬システムと、上に定義される1つの制御放出(CR)医薬システムとを含む、上に定義される2パルス放出型医薬組成物に関する。
実施形態によれば、即時放出と制御放出の両方の医薬システムは、少なくとも40mgのナフタゾンを含む。
即時放出型医薬システムは、40mg〜180mgのナフタゾンを含むことが好ましい。
制御放出型医薬システムは、40mg〜240mgのナフタゾンを含むことが好ましい。
好ましい実施形態では、即時放出医薬システムと制御放出医薬システムは両方とも、40mg〜60mgのナフタゾンを含む。
即時放出型医薬システム
実施形態によれば、上に定義された本発明による医薬組成物において、即時放出型医薬システムは、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの固体粒子で構成される。
実施形態によれば、上に定義された本発明による医薬組成物において、即時放出型医薬システムは、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの固体粒子で構成される。
前記固体粒子は、球状粒子であることが好ましい。本出願では、これらの球状粒子は、区別せずに「球状ペレット」「マイクロスフェア」又は「微小粒」と示されることがある。また、上に定義される即時放出型医薬システムのこれらの粒子は、「被覆されていない粒子」と称される場合がある。
前記固体粒子は球状粒子であることが好ましく、その粒子径は、500μm〜1,500μm、好ましくは、800μm〜1,250μm、より好ましくは1,000μm〜1,250μmであり、最も好ましくは約1,000μmである。
本出願では、「粒子径」の用語は、前記粒子の平均径を意味する。粒子の粒度分布は、800μm〜1250μmの漸進する標準篩を含む機械篩振盪機(Retsch)を使用して特定される。
好ましい実施形態によれば、上に定義される球状粒子は、前記球状粒子の総重量に対して、30重量%〜80重量%のナフタゾン、好ましくは40重量%〜70重量%、好ましくは約60重量%のナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つを含む。
上に定義される即時放出型医薬システムの球状粒子は、さらに少なくとも1つの添加剤、好ましくは幾つかの添加剤を含んでもよい。
ある実施形態によれば、球状粒子は、崩壊剤、フィラー、希釈剤、可塑剤、界面活性剤、結合剤、滑剤、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つの添加剤を含む。
本発明による球状粒子は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つの崩壊剤を含んでもよい。
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースも挙げられる。
本発明によれば、好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、及びそれらの混合物からなる群より選択される。
本発明による球状粒子は、微結晶性セルロース、ソルビトール、デキストリン、ラクトース、マンニトール、シクロデキストリン、カラギーナン、キサンタンガム、デンプン、スクロース、ペクチン、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つのフィラー又は希釈剤を含んでもよい。
本発明によれば、シクロデキストリンは、α−、β−、及びγ−シクロデキストリンから区別なく選択される。
本発明による球状粒子は、微結晶性セルロース、カラギーナン、キサンタンガム、キトサン、ペクチン、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つの可塑剤を含んでもよい。
可塑剤は、カラギーナン又は微結晶性セルロースであることが好ましい。
本発明による球状粒子は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つの滑剤を含んでもよい。
本発明による球状粒子は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つの界面活性剤を含んでもよい。
本発明による球状粒子は、ヒプロメロース、ポビドン、ゼラチン、デンプン、又はスクロースなどの少なくとも1つの結合剤を含んでもよい。
本発明による好ましい添加剤として、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、ソルビトール、デキストリン、ラクトース、マンニトール、シクロデキストリン、カラギーナン、キサンタンガム、デンプン、スクロース、カラギーナン、キサンタンガム、キトサン、ペクチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、及びそれらの混合物が挙げられる。
本発明に適した添加剤のなかでも、ヒドロキシプロピルセルロース又はアルギン酸ナトリウムを特記し得よう。
好ましい実施形態によれば、上述の球状粒子は、少なくとも1つの界面活性剤、好ましくはラウリル硫酸ナトリウムを、前記球状粒子の総重量に対して、少なくとも0.05重量%、好ましくは0.05重量%〜0.25重量%、より好ましくは0.05重量%〜0.15重量%含む。
好ましい実施形態によれば、上述の球状粒子は、少なくとも1つの可塑剤、好ましくは微結晶性セルロースを、前記球状粒子の総重量に対して、5重量%〜35重量%、好ましくは5重量%〜15重量%含む。
実施形態によれば、上述の球状粒子は、前記球状粒子の総重量に対して、5重量%〜40重量%、好ましくは10重量%〜30重量%のカラギーナンを含む。
実施形態によれば、上述の球状粒子は、前記球状粒子の総重量に対して、5重量%〜30重量%、好ましくは5重量%〜15重量%のソルビトールを含む。
実施形態によれば、上述の球状粒子は、前記球状粒子の総重量に対して、0.01重量%〜0.25重量%、好ましくは0.05重量%〜0.15重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む。
上述の球状粒子は、
−前記球状粒子の総重量に対して、30重量%〜80重量%、好ましくは40重量%〜70重量%、より好ましくは約60重量%の、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つと、
−前記球状粒子の総重量に対して、5重量%〜35重量%、好ましくは5重量%〜15重量%の、微結晶性セルロースと、
−前記球状粒子の総重量に対して、5重量%〜40重量%、好ましくは10重量%〜30重量%の、カラギーナンと、
−前記球状粒子の総重量に対して、5重量%〜30重量%、好ましくは5重量%〜15重量%の、ソルビトールと、
−前記球状粒子の総重量に対して、0.01重量%〜0.25重量%、好ましくは0.05重量%〜0.15重量%の、ラウリル硫酸ナトリウムと、を含むことが好ましい。
−前記球状粒子の総重量に対して、30重量%〜80重量%、好ましくは40重量%〜70重量%、より好ましくは約60重量%の、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つと、
−前記球状粒子の総重量に対して、5重量%〜35重量%、好ましくは5重量%〜15重量%の、微結晶性セルロースと、
−前記球状粒子の総重量に対して、5重量%〜40重量%、好ましくは10重量%〜30重量%の、カラギーナンと、
−前記球状粒子の総重量に対して、5重量%〜30重量%、好ましくは5重量%〜15重量%の、ソルビトールと、
−前記球状粒子の総重量に対して、0.01重量%〜0.25重量%、好ましくは0.05重量%〜0.15重量%の、ラウリル硫酸ナトリウムと、を含むことが好ましい。
制御放出型医薬システム
また、上述のように、本発明による医薬組成物は、上に定義されるナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つを含む、制御放出型医薬システムを含む。
また、上述のように、本発明による医薬組成物は、上に定義されるナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つを含む、制御放出型医薬システムを含む。
ある実施形態によれば、制御放出型医薬システムは、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの被覆された固体粒子、特に被覆された球状粒子で構成される。
本発明による制御放出型医薬組成物の固体粒子は、上述の固体粒子から調製され、さらにコーティング層を少なくとも1つ含む。制御放出型医薬システムは、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの被覆された球状粒子で構成されることが好ましい。
前記被覆された球状粒子の粒子径は、好ましくは500μm〜1,500μm、好ましくは800μm〜1,250μm、好ましくは約1,000μmである。
実施形態によれば、被覆された固体粒子は、少なくとも1つのコーティング層、好ましくは1つのコーティング層又は2つのコーティング層を含む、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの球状粒子で構成される。
好ましい実施形態によれば、被覆された固体粒子は、2つのコーティング層を含むナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの球状粒子で構成される。
本発明によれば、コーティング層は、pH依存性のコーティング、及びpH非依存性のコーティングから選択され得る。
本発明による医薬組成物では、被覆された固体粒子は、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの球状粒子で構成され、当該球状粒子を包囲するコーティング層を少なくとも1つ含むことが好ましい。
pH非依存性コーティング:
ある実施形態によれば、上述の被覆された球状粒子は、球状粒子を包囲する1つの第1のコーティング層と、第1のコーティング層を包囲する第2のコーティング層と、を含む。
ある実施形態によれば、上述の被覆された球状粒子は、球状粒子を包囲する1つの第1のコーティング層と、第1のコーティング層を包囲する第2のコーティング層と、を含む。
本発明による被覆された球状粒子は、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つの膨潤剤を含む第1のコーティング層を含むことが好ましい。
膨潤剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであることが好ましい。
また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、「セルロース、2−ヒドロキシプロピルエーテル(低置換度)」とも称される。この添加剤は、当該技術分野においてよく知られており、特に欧州特許第1099709号、又は欧州特許第1054019号に記載されている。
特に、ヒドロキシプロピルセルロースと比較して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロピルエーテルに変換される1つのグルコースサブユニット当たり、わずか3個の少量の遊離ヒドロキシル基を有するに過ぎない。105℃で1時間乾燥した場合、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、5%以上且つ16%以下のヒドロキシプロポキシ基(−OCH2CHOHCH3)を含む。
本発明によれば、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」の用語は、ヒドロキシプロポキシル含有量が5重量%〜16重量%の範囲にあるヒドロキシプロピルセルロースを指す。
また、本発明によれば、第1のコーティング層は、ヒプロメロース、ポビドン、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つの結合剤を含んでもよい。結合剤はヒプロメロースであることが好ましい。
また、本発明によれば、第1のコーティング層は、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、フタル酸エステル(phthalate)、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つの可塑剤を含んでもよい。可塑剤はポリエチレングリコールであることが好ましい。
好ましい実施形態によれば、本発明による被覆された球状粒子は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース及びポリエチレングリコールを含む第1のコーティング層を含む。
上に定義される第1のコーティング層では、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの量は、上述の被覆された固体粒子の総重量に対して、5重量%〜40重量%、特に10重量%〜30重量%であることが好ましい。
また、上に定義される被覆された固体粒子は、第2のコーティング層を備えてもよい。この第2のコーティング層はpH非依存性コーティング層であることが好ましい。
好ましい実施形態によれば、第2のコーティング層は少なくとも1つの疎水性コーティング剤、好ましくはエチルセルロースを含む。
第2のコーティング層は、上述の被覆された固体粒子の総重量に対して、1重量%〜40重量%、特に10重量%〜30重量%のエチルセルロースを含むことが好ましい。
pH依存性コーティング
本発明による医薬組成物では、被覆された固体粒子は、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの球状粒子で構成され、当該球状粒子を包囲するpH依存性コーティング層を少なくとも1つ含むことが好ましい。
本発明による医薬組成物では、被覆された固体粒子は、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの球状粒子で構成され、当該球状粒子を包囲するpH依存性コーティング層を少なくとも1つ含むことが好ましい。
実施形態によれば、上述の被覆された球状粒子は、球状粒子を包囲するpH依存性コーティング層を1つ含む。
実施形態によれば、本発明による被覆された球状粒子は、メタクリル酸、並びにメタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸メチル、及びそれらの混合物からなる群より選択されるエステルからなる群より選択される少なくとも1つのアニオン性コポリマーを含むコーティング層を1つ含む。
実施形態によれば、本発明による被覆された球状粒子は、メタクリル酸、並びにアクリル酸エチル及びメタクリル酸メチルからなる群より選択される少なくとも1つのアニオン性コポリマーを含むコーティング層を1つ含む。
本発明による被覆された球状粒子は、メタクリル酸並びにアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つのアニオン性コポリマーを含むコーティング層を1つ含むことが好ましく、ここで、アクリル酸エチル又はメタクリル酸メチルは50重量%、メタクリル酸(オイドラギット(登録商標)L型、オイドラギット(登録商標)L 100−55型、アクリーズ(Acryl−EZE)(登録商標)、又はオイドラギット(登録商標)L 100型)は50重量%の割合である。腸液(intestinal medium)又は人工腸液では、放出を、pH5.5〜pH7の範囲で選択されるpHで開始することができる。
ある実施形態によれば、本発明による被覆された球状粒子は、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルからなる群より選択される少なくとも1つのアニオン性コポリマーを含むコーティング層を1つ含む。
本発明による被覆された球状粒子は、メタクリル酸20重量%〜40重量%、及びメタクリル酸メチル(オイドラギット(登録商標)S型)80重量%〜60重量%の割合で、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルからなる群より選択される少なくとも1つのアニオン性コポリマーを含むコーティング層を1つ含むことが好ましい。
ある実施形態によれば、本発明による被覆された球状粒子は、メタクリル酸メチル、アクリル酸メチル、及びメタクリル酸からなる群より選択される少なくとも1つのアニオン性コポリマーを含むコーティング層を1つ含む。
好適なメタクリル酸コポリマーは、10重量%〜30重量%のメタクリル酸メチル、50重量%〜70重量%のアクリル酸メチル、及び5重量%〜15重量%のメタクリル酸(オイドラギット(登録商標)FS型)からなるものである。オイドラギット(登録商標)FSは、25重量%のメタクリル酸メチル、65重量%のアクリル酸メチル、及び10重量%のメタクリル酸から重合されるコポリマーである。オイドラギット(登録商標)FS30Dは、30重量%のオイドラギット(登録商標)FSを含む分散物である。腸液又は人工腸液では、放出をpH7.2で開始することができる。
本発明による被覆された球状粒子は、pH6.0〜pH7.2のpHで適切な放出を得るように、種々の比率でオイドラギット(登録商標)L型とオイドラギット(登録商標)S型とを含む混合物からなる群より選択される少なくとも1つのアニオン性コポリマーを含むコーティング層を1つ含むことが好ましい。
コポリマー剤は、オイドラギット(登録商標)FS30Dであることが好ましい。
また、本発明によれば、コーティング層は、好ましくは、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、フタル酸エステル(phthalate)、ポリソルベート80、クエン酸トリエチル、プラスアクリル(PlasACRYL)(商標)T20、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つの可塑剤を含んでもよい。可塑剤は、プラスアクリル(PlasACRYL)(商標)T20であることが好ましい。
また、本発明によれば、コーティング層は、好ましくはタルク、プラスアクリル(PlasACRYL)(商標)T20、及びそれらの混合物からなる群より選択される、少なくとも1つの固着防止剤及び滑剤を含んでもよい。固着防止剤又は滑剤は、プラスアクリル(商標)T20であることが好ましい。
好ましい実施形態によれば、本発明による被覆された球状粒子は、オイドラギット(登録商標)FS30D及びプラスアクリル(商標)T20を含むコーティング層を1つ含む。
上に定義されるpH依存性コーティング層では、オイドラギット(登録商標)FS30Dの量は、上述の被覆された固体粒子の総重量に対して、5重量%〜40重量%、特に10重量%〜25重量%含まれることが好ましい。
コーティング層は、ワースターコンテナを備えた流動床実験室システムによって作製され得る。pH依存性コーティング層は、特に10%〜25%重量のオイドラギット(登録商標)FS30Dであることが好ましい。
本発明による医薬組成物は、カプセル剤又は錠剤の形態で使用され得る。特に、即時放出型医薬システム及び制御放出型医薬システムは、所望の割合でカプセルに充填され得るか、又は錠剤に圧縮され得る。
特に、本発明による医薬組成物は、即時放出型医薬システム及び制御放出型医薬システムの混合物、すなわち、上に定義される被覆された粒子と被覆されていない粒子との混合物を含むカプセルの形態である。
本発明の医薬組成物は、下記のプロセスに従って作製され得る。
1)被覆されていない球状粒子を作製する工程(即時放出システムに対応する);
2)被覆された球状粒子を得るために、工程1)に由来する球状粒子をコーティングする工程;及び
3)工程1)及び工程2)にそれぞれ由来する必要量の球状粒子をカプセルに充填する工程。
1)被覆されていない球状粒子を作製する工程(即時放出システムに対応する);
2)被覆された球状粒子を得るために、工程1)に由来する球状粒子をコーティングする工程;及び
3)工程1)及び工程2)にそれぞれ由来する必要量の球状粒子をカプセルに充填する工程。
上述の第1の工程は、以下に説明されるように実施されてもよい。
球状粒子は、湿式造粒に続き、押し出し−球形化によって作製され得る。活性物質、並びに、添加剤(特に崩壊剤、フィラー/希釈剤、及び界面活性剤など)を、高剪断造粒機において共に混和させて、水などの造粒流体を添加する/噴霧することにより造粒して凝塊を形成させてもよい。濡れた塊を押し出し、球形化して球状粒子(ペレット)を産生しうる。
上述の第2の工程は、pH非依存性のコーティングについて以下に説明されるように実施されてもよい。
第1のコーティング層は、ワースターコンテナを備える流動床実験室システムによって作製され得る。第1のコーティング層は、特に10%〜30%重量の崩壊剤である膨潤層であることが好ましい。
第2のコーティング層は、ワースターコンテナを備える流動床実験室システムによって作製され得る。第2のコーティング層は、特に10%〜30%重量のエチルセルロースである疎水性層であることが好ましい。
球状粒子は、湿式造粒に続き、押し出し−球形化によって作製され得る。活性物質、並びに、添加剤(特に崩壊剤、フィラー/希釈剤、及び界面活性剤など)を、高剪断造粒機において共に混和させて、水などの造粒流体を添加する/噴霧することにより造粒して凝塊を形成させてもよい。濡れた塊を押し出し、球形化して球状粒子(ペレット)を産生しうる。
上述の第2の工程は、pH非依存性のコーティングについて以下に説明されるように実施されてもよい。
第1のコーティング層は、ワースターコンテナを備える流動床実験室システムによって作製され得る。第1のコーティング層は、特に10%〜30%重量の崩壊剤である膨潤層であることが好ましい。
第2のコーティング層は、ワースターコンテナを備える流動床実験室システムによって作製され得る。第2のコーティング層は、特に10%〜30%重量のエチルセルロースである疎水性層であることが好ましい。
上述の第2の工程は、pH依存性コーティングについて以下に説明されるように実施されてもよい。
コーティング層は、ワースターコンテナを備える流動床実験室システムによって作製され得る。pH依存性コーティング層は、特に10%〜25%重量のオイドラギット(登録商標)FS30Dであることが好ましい。
コーティング層は、ワースターコンテナを備える流動床実験室システムによって作製され得る。pH依存性コーティング層は、特に10%〜25%重量のオイドラギット(登録商標)FS30Dであることが好ましい。
本発明は、パーキンソン病の治療における使用のための、上に定義される医薬組成物にも関する。
本発明の文脈において、本明細書で使用される「治療すること/治療する」又は「治療」の用語は、かかる用語が適用される障害若しくは状態、又はかかる障害若しくは状態の1つ又は複数の症状を緩和すること、その進行を阻害すること、又はそれを予防することを意味する。
好ましい実施の形態によれば、本発明による医薬組成物は一日に1回又は2回投与される。
実施例1:被覆されていないナフタゾンマイクロスフェア(IR)の作製
マイクロスフェアを以下の原料から作製する。
マイクロスフェアを以下の原料から作製する。
作製プロセスでは純水も使用し除去する。
ナフタゾン、カラギーナン、微結晶性セルロース、及びソルビトールを、23rpmで15分間、ターブラミキサーでドライブレンドする。ラウリル硫酸ナトリウム1%と純水で造粒溶液を作製する。ラウリル硫酸ナトリウム1%の要求量は造粒容量に適合させる。ドライブレンドをGlatt造粒機に移し、造粒溶液を添加する。低剪断50rpmの条件で造粒を実施する。
得られた粒状製品をCaleva押出成形機/球状化機で押し出し(ダイプレート穴1mm)、球状化する。球状で均質なマイクロスフェアを得るため、7分間に亘って、押出速度は50rpmで行われ、球状化速度は1,800rpm〜2,300rpmである。最終的に、マイクロスフェアは40℃未満の温度にてトレイで乾燥させる。マイクロスフェアの残留水分は、好ましくは約1%〜2%重量/重量である。
溶出試験
実施例1に記載される作製したマイクロスフェアのナフタゾン放出の特徴を見積もるため、溶出試験を下記条件下で行った。
実施例1に記載される作製したマイクロスフェアのナフタゾン放出の特徴を見積もるため、溶出試験を下記条件下で行った。
溶出分析法
・メスシリンダーを使用して、溶出溶媒1000mLを量り各溶出容器に導入する。
・満たした容器を37℃±0.5℃に平衡化する。
・40mgのナフタゾンの等価物に相当する量の非被覆マイクロスフェアを含むバスケットを溶出容器に導入し、75rpmで撹拌する。
・各サンプリング時間において、各容器から溶液約2mLを取り出し、濾過し、試料溶媒(水/アセトニトリル、1/1:体積/体積)で希釈する。
・希釈した試料をHPLC/UV法で分析する。
・メスシリンダーを使用して、溶出溶媒1000mLを量り各溶出容器に導入する。
・満たした容器を37℃±0.5℃に平衡化する。
・40mgのナフタゾンの等価物に相当する量の非被覆マイクロスフェアを含むバスケットを溶出容器に導入し、75rpmで撹拌する。
・各サンプリング時間において、各容器から溶液約2mLを取り出し、濾過し、試料溶媒(水/アセトニトリル、1/1:体積/体積)で希釈する。
・希釈した試料をHPLC/UV法で分析する。
IRマイクロスフェアの溶出試験の結果に関する図1に示されるように、非被覆ナフタゾンマイクロスフェアの溶出は非常に速く、30分以内又は60分以内に完了する。
実施例2:pH非依存性コーティング層を有する制御放出ナフタゾンマイクロスフェア(CR)の作製
実施例1のマイクロスフェアから開始して、以下を含む第1層(膨潤層)を用いて第1のコーティングを行う。
実施例1のマイクロスフェアから開始して、以下を含む第1層(膨潤層)を用いて第1のコーティングを行う。
ナフタゾンマイクロスフェア100gを、ワースターを備えた流動床(Mini Glatt)に入れ、41℃に予備加熱する。処理の間、コーティング条件を、製品温度(38℃)、噴霧速度(2g/分)、気流(20m3/時間)、及び噴霧圧(1b)に維持する。
その後、第2のコーティングを行う。第2の層(制御層)は、シュアリース(市販のエチルセルロース水性分散液)及び水を含む、pH非依存性層を有する。
シュアリース25%を純水で15%まで希釈する。第1の層で被覆されたナフタゾンマイクロスフェア100gを、ワースターを備えた流動床式(Mini Glatt)に入れ、42℃に予備加熱する。第2の層の処理中、コーティング条件を、製品温度(40℃)、噴霧速度(1.8g/分)、気流(24m3/時間)、及び噴霧圧(1.2bar)に維持する。コーティングの後、完全な膜が形成されるように、マイクロスフェアを60℃で2時間熱硬化させる。
溶出試験
実施例2に記載される被覆されたマイクロスフェアのナフタゾン放出の特徴を見積もるため、溶出試験を下記条件下で行った。
実施例2に記載される被覆されたマイクロスフェアのナフタゾン放出の特徴を見積もるため、溶出試験を下記条件下で行った。
溶出分析法
・メスシリンダーを使用して、溶出溶媒1000mLを量り各溶出容器に導入する。
・満たした容器を37℃±0.5℃に平衡化する。
・40mgのナフタゾンの等価物に相当する量の被覆マイクロスフェアを含むバスケットを溶出容器に導入し、75rpmで撹拌する。
・各サンプリング時間において、各容器から溶液約2mLを取り出し、濾過し、試料溶媒(水/アセトニトリル、1/1:体積/体積)で希釈する。
・希釈した試料をHPLC/UV法で分析する。
・メスシリンダーを使用して、溶出溶媒1000mLを量り各溶出容器に導入する。
・満たした容器を37℃±0.5℃に平衡化する。
・40mgのナフタゾンの等価物に相当する量の被覆マイクロスフェアを含むバスケットを溶出容器に導入し、75rpmで撹拌する。
・各サンプリング時間において、各容器から溶液約2mLを取り出し、濾過し、試料溶媒(水/アセトニトリル、1/1:体積/体積)で希釈する。
・希釈した試料をHPLC/UV法で分析する。
CRマイクロスフェアの溶出試験の結果に関する図2で示されるように、制御層としての22%シュアリースがある場合は遅延放出のラグタイムが4時間近くあるのに対し、15%シュアリースは2時間まで放出ラグタイムを減少させる。使用するL−HPCコーティングが16%の場合と19%の場合では溶出曲線の勾配は同様である。
実施例3:実施例1及び実施例2のマイクロスフェアの混合物
IRマイクロスフェア(実施例1)、及びCRマイクロスフェア(実施例2)の混合物を作製する。
IRマイクロスフェア(実施例1)、及びCRマイクロスフェア(実施例2)の混合物を作製する。
前記混合物は、IRマイクロスフェア及びCRマイクロスフェアが両方とも同じ量のナフタゾンを含むようにする。
図3に示されるように、即時放出(IR)ナフタゾンマイクロスフェア50%と制御放出(CR)で被覆されたナフタゾンマイクロスフェア50%との混合物は、第1の迅速放出を示し、続く第2パルス放出の前に、シュアリース被覆レベルの違いに応じて2時間又は4時間のラグタイムを示す。
この結果は、IRナフタゾンマイクロスフェアとCRナフタゾンマイクロスフェアとの組み合わせにより、ナフタゾンの2パルス放出が可能となることを示す。
実施例4:pH依存性(pH7超)コーティング層を有する制御放出ナフタゾンマイクロスフェア(CR)の作製
実施例1のマイクロスフェアから開始して、以下を含む層(pH依存性の層)を用いてコーティングを行う。
実施例1のマイクロスフェアから開始して、以下を含む層(pH依存性の層)を用いてコーティングを行う。
ナフタゾンマイクロスフェア100gを、ワースターを備えた流動床(Mini Glatt)に入れて、35℃に予備加熱する。処理の間、コーティング条件を、製品温度(32℃)、噴霧速度(1.3g/分)、気流(27m3/時間)、及び噴霧圧(1.5b)に維持する。
溶出試験
実施例4に記載される被覆されたマイクロスフェアのナフタゾン放出の特徴を見積もるため、溶出試験を下記条件下で行った。
実施例4に記載される被覆されたマイクロスフェアのナフタゾン放出の特徴を見積もるため、溶出試験を下記条件下で行った。
溶出分析法
・メスシリンダーを使用して、溶出溶媒2000mLを量り各溶出容器に導入する。
・満たした容器を37℃±0.5℃に平衡化する。
・5mgのナフタゾンの等価物に相当する量の被覆マイクロスフェアを含むバスケットを、まずpH6.8の溶出容器に導入し、75rpmで撹拌する。1時間後、pH7.3のバッファー溶媒を含む溶出容器にバスケットを移す。
・各サンプリング時間において、各容器から約2mLの溶液を取り出し、濾過し、試料溶媒(水/アセトニトリル、1/1:体積/体積)で希釈する。
・希釈した試料をHPLC/UV法で分析する。
・メスシリンダーを使用して、溶出溶媒2000mLを量り各溶出容器に導入する。
・満たした容器を37℃±0.5℃に平衡化する。
・5mgのナフタゾンの等価物に相当する量の被覆マイクロスフェアを含むバスケットを、まずpH6.8の溶出容器に導入し、75rpmで撹拌する。1時間後、pH7.3のバッファー溶媒を含む溶出容器にバスケットを移す。
・各サンプリング時間において、各容器から約2mLの溶液を取り出し、濾過し、試料溶媒(水/アセトニトリル、1/1:体積/体積)で希釈する。
・希釈した試料をHPLC/UV法で分析する。
pH依存性CRマイクロスフェアの溶出試験の結果に関する図4に示されるように、pH6.8の溶媒中では溶出は起こらない。マイクロスフェアをpH7.3の溶媒に移すと、ナフタゾンの溶出が急速に起こる。
実施例5(比較例):被覆層が1層であるナフタゾンマイクロスフェアの溶出試験
実施例2において説明されたシュアリースコーティング層一層のみを有するナフタゾンマイクロスフェアについても、溶出試験を行った。
実施例2において説明されたシュアリースコーティング層一層のみを有するナフタゾンマイクロスフェアについても、溶出試験を行った。
図5に示されるように、第1の膨潤層が無く、シュアリース層のみを有する、被覆ナフタゾンマイクロスフェアの溶出は、パルス放出を欠く、古典的な徐放であった。
実施例6(比較例):徐放性(SR)製剤との比較
Gattefosse製の脂質添加剤である、脂質SR剤のグリセロールジベヘネート(コンプリトール(登録商標)888ATO)を種々の比率で一緒に用いて溶融混合法で作製された、異なる粒子径の顆粒が充填されたナフタゾンカプセルSR剤の例を、以下に示す。
Gattefosse製の脂質添加剤である、脂質SR剤のグリセロールジベヘネート(コンプリトール(登録商標)888ATO)を種々の比率で一緒に用いて溶融混合法で作製された、異なる粒子径の顆粒が充填されたナフタゾンカプセルSR剤の例を、以下に示す。
・SRカプセルの作製
−コンプリトール(登録商標)888ATOを100℃に加熱する。
−溶融したコンプリトールにナフタゾンを(1/1又は1/2の異なる比率で)分散させる。
−乾燥トレイに分散物を注ぎ、放置して完全に再結晶化させる(12時間超)。
−分散物を手作業で小片に壊す。
−ERWEKA FGS造粒機を使用して、選択したメッシュ(300μm〜1,200μm)の篩を通し、小片を顆粒へと調整する。
−所望の用量でカプセルに顆粒を充填する。
−コンプリトール(登録商標)888ATOを100℃に加熱する。
−溶融したコンプリトールにナフタゾンを(1/1又は1/2の異なる比率で)分散させる。
−乾燥トレイに分散物を注ぎ、放置して完全に再結晶化させる(12時間超)。
−分散物を手作業で小片に壊す。
−ERWEKA FGS造粒機を使用して、選択したメッシュ(300μm〜1,200μm)の篩を通し、小片を顆粒へと調整する。
−所望の用量でカプセルに顆粒を充填する。
・SRカプセルの溶出試験
−USP装置I:100rpm(パドル装置)
−溶出溶媒:1,000mLの1.0%ラウリル硫酸ナトリウム溶液
−溶出浴温度:37℃±0.5℃
−サンプリング時間(時間):0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間、及び24時間
−アッセイに対するUV波長:270nm
−USP装置I:100rpm(パドル装置)
−溶出溶媒:1,000mLの1.0%ラウリル硫酸ナトリウム溶液
−溶出浴温度:37℃±0.5℃
−サンプリング時間(時間):0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間、及び24時間
−アッセイに対するUV波長:270nm
図6に示されるように、SR顆粒が充填されたカプセルの溶出プロファイルは、十分持続し且つ5時間〜24時間超まで調整可能であって、予測されたものと完全に一致していた。
・SRカプセルのPKイヌ
in vivoでコンプリトールを基とするSRナフタゾンカプセルの徐放を確認し、in vitro/in vivo相関(IVIVC)を得るため、イヌを用いた薬物動態学研究を、ナフタゾンカプセル即時放出(IR)製剤との比較で実施した。
in vivoでコンプリトールを基とするSRナフタゾンカプセルの徐放を確認し、in vitro/in vivo相関(IVIVC)を得るため、イヌを用いた薬物動態学研究を、ナフタゾンカプセル即時放出(IR)製剤との比較で実施した。
即時放出製剤又は2つの異なる徐放性製剤について、単回経口投与後のナフタゾンに対する薬物動態学的(PK)プロファイル及び全身曝露を比較するため、PK研究をイヌで行った。試験した製剤は以下の通りであった:
−1番(F1):即時放出製剤に対応する、硬ゼラチンカプセルに充填されたナフタゾン90mg(約10mg/kg);
−2番(F2):ナフタゾンとコンプリトールを1/2の比率で含み、且つ270mgのナフタゾン当量である硬ゼラチンカプセル中のグリコリス(Glycolys)90mgを含む、800μmのサイズの徐放性粒子810mg(約30mg/kg);
−3番(F3):ナフタゾンとコンプリトールを1/2の比率で含み、且つ270mgのナフタゾン当量である硬ゼラチンカプセル中のグリコリス(Glycolys)90mgを含む、300μmのサイズの810mgの徐放性粒子(約30mg/kg)。
−1番(F1):即時放出製剤に対応する、硬ゼラチンカプセルに充填されたナフタゾン90mg(約10mg/kg);
−2番(F2):ナフタゾンとコンプリトールを1/2の比率で含み、且つ270mgのナフタゾン当量である硬ゼラチンカプセル中のグリコリス(Glycolys)90mgを含む、800μmのサイズの徐放性粒子810mg(約30mg/kg);
−3番(F3):ナフタゾンとコンプリトールを1/2の比率で含み、且つ270mgのナフタゾン当量である硬ゼラチンカプセル中のグリコリス(Glycolys)90mgを含む、300μmのサイズの810mgの徐放性粒子(約30mg/kg)。
各製剤を、4匹の絶食させたイヌに与えた。投薬後、24時間後(F1)又は48時間後(F2及びF3)まで血漿試料を収集した。ナフタゾンを、血漿試料中でHPLC−MS/MS法で特定した。当該方法の定量限界は0.5ng/mLであった。
製剤間の直接比較を可能とするため、血漿濃度を、ナフタゾンPKがこの用量範囲においておよそ線形であると仮定して、1−mg/kgの用量に正規化した。ナフタゾンの平均正規化血漿濃度対時間プロファイル及びPKパラメーターを図7に提示する。
PKプロファイルは、F2及びF3がイヌにおいてナフタゾン血漿レベルを持続させなかったことを明示している。SR製剤であるF2及びF3において与えられるナフタゾンの生物学的利用能は、IR製剤であるF1におけるよりも著しく低い(それぞれ、2.7分の1及び1.9分の1よりも低い)。さらに、最も遅いin−vitro溶出速度(F2)を有するSR製剤の与えるナフタゾンの生物学的利用能は、中間の溶解速度が製剤F3より低い傾向にある。
実施形態によれば、本発明による被覆された球状粒子は、メタクリル酸、並びにメタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸メチル、及びそれらの混合物からなる群より選択されるエステルからなる群より選択される少なくとも1つに由来する構成単位を含むアニオン性コポリマーを含むコーティング層を1つ含む。
実施形態によれば、本発明による被覆された球状粒子は、メタクリル酸、並びにアクリル酸エチル及びメタクリル酸メチルからなる群より選択される少なくとも1つに由来する構成単位を含むアニオン性コポリマーを含むコーティング層を1つ含む。
本発明による被覆された球状粒子は、メタクリル酸並びにアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つに由来する構成単位を含むアニオン性コポリマーを含むコーティング層を1つ含むことが好ましく、ここで、アクリル酸エチル又はメタクリル酸メチルは50重量%、メタクリル酸は50重量%の割合(オイドラギット(登録商標)L型、オイドラギット(登録商標)L 100−55型、アクリーズ(Acryl−EZE)(登録商標)、又はオイドラギット(登録商標)L 100型)である。腸液(intestinal medium)又は人工腸液では、放出を、pH5.5〜pH7の範囲で選択されるpHで開始することができる。
ある実施形態によれば、本発明による被覆された球状粒子は、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルからなる群より選択される少なくとも1つに由来する構成単位を含むアニオン性コポリマーを含むコーティング層を1つ含む。
本発明による被覆された球状粒子は、メタクリル酸20重量%〜40重量%、及びメタクリル酸メチル80重量%〜60重量%の割合で、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルからなる群より選択される少なくとも1つに由来する構成単位を含むアニオン性コポリマー(オイドラギット(登録商標)S型)を含むコーティング層を1つ含むことが好ましい。
ある実施形態によれば、本発明による被覆された球状粒子は、メタクリル酸メチル、アクリル酸メチル、及びメタクリル酸からなる群より選択される少なくとも1つに由来する構成単位を含むアニオン性コポリマーを含むコーティング層を1つ含む。
好適なメタクリル酸コポリマーは、10重量%〜30重量%のメタクリル酸メチル、50重量%〜70重量%のアクリル酸メチル、及び5重量%〜15重量%のメタクリル酸に由来する構成単位からなるもの(オイドラギット(登録商標)FS型)である。オイドラギット(登録商標)FSは、25重量%のメタクリル酸メチル、65重量%のアクリル酸メチル、及び10重量%のメタクリル酸から重合されるコポリマーである。オイドラギット(登録商標)FS30Dは、30重量%のオイドラギット(登録商標)FSを含む分散物である。腸液又は人工腸液では、放出をpH7.2で開始することができる。
Claims (17)
- ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つを含む、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つのパルス放出に使用するための医薬組成物であって、
ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの第1パルスが、前記医薬組成物の経口投与の際に実質的に即時に放出され、
ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの少なくとも1つの追加パルスが、前記経口投与の約3時間後〜約8時間後に放出される、
ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つのパルス放出に使用するための医薬組成物。 - ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの第1パルスを提供する、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つを含む少なくとも1つの即時放出型医薬システムと、
ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの第2パルスを提供する、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つを含む少なくとも1つの制御放出型医薬システムと、を含み、
前記第1パルスが経口投与の際に実質的に即時に放出され、
前記第2パルスが経口投与の約3時間後〜約8時間後に放出される、
2パルス放出型医薬組成物。 - 前記即時放出型医薬システムが、少なくとも40mg、好ましくは40mg〜180mg、より好ましくは40mg〜60mgのナフタゾンを含み、前記制御放出型医薬システムが、少なくとも40mg、好ましくは40mg〜240mg、より好ましくは40mg〜60mgのナフタゾンを含む、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記即時放出型医薬システムが、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの固体粒子で構成される、請求項2又は請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記固体粒子が球状粒子であり、その粒子径が500μm〜1,500μm、好ましくは800μm〜1,250μm、より好ましくは1,000μm〜1,250μm、最も好ましくは約1,000μmである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記球状粒子が、前記球状粒子の総重量に対して、30重量%〜80重量%のナフタゾン、好ましくは40重量%〜70重量%、好ましくは約60重量%のナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つを含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記球状粒子が、崩壊剤、フィラー、希釈剤、可塑剤、界面活性剤、結合剤、滑剤、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つの添加剤を含む、請求項5又は請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記球状粒子が、
クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つの崩壊剤を含み、
微結晶性セルロース、ソルビトール、デキストリン、ラクトース、マンニトール、シクロデキストリン、カラギーナン、ペクチン、キサンタンガム、デンプン、スクロース、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つの希釈剤を好ましくは含み、
微結晶性セルロース、カラギーナン、キサンタンガム、キトサン、ペクチン、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つの可塑剤を好ましくは含み、
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つの滑剤を好ましくは含み、
ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つの界面活性剤を好ましくは含む、
請求項5〜請求項7のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記球状粒子が、前記球状粒子の総重量に対して、少なくとも0.05重量%、好ましくは0.05重量%〜0.25重量%、より好ましくは0.05重量%〜0.15重量%の少なくとも1つの界面活性剤、好ましくはラウリル硫酸ナトリウムを含み、任意に、前記球状粒子が、前記球状粒子の総重量に対して、5重量%〜35重量%、好ましくは5重量%〜15重量%の少なくとも1つの可塑剤、好ましくは微結晶性セルロースを含む、請求項5〜請求項8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記球状粒子が、
前記球状粒子の総重量に対して、30重量%〜80重量%、好ましくは40重量%〜70重量%、好ましくは約60重量%のナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つと、
前記球状粒子の総重量に対して、5重量%〜35重量%、好ましくは5重量%〜15重量%の微結晶性セルロースと、
前記球状粒子の総重量に対して、5重量%〜40重量%、好ましくは10重量%〜30重量%のカラギーナンと、
前記球状粒子の総重量に対して、5重量%〜30重量%、好ましくは5重量%〜15重量%のソルビトールと、
前記球状粒子の総重量に対して、0.05重量%〜0.25重量%、好ましくは0.05重量%〜0.15重量%のラウリル硫酸ナトリウムと、
を含む、請求項4〜請求項9のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記制御放出型医薬システムが、被覆された、ナフタゾン又はその医薬的に許容可能な塩の1つの球状粒子で構成され、好ましくは、前記被覆された球状粒子の粒子径が、500μm〜1,500μm、好ましくは800μm〜1,250μmに含まれ、好ましくは約1,000μmである、請求項2〜請求項10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記被覆された固体粒子が、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つの膨潤剤を含み、任意に、ヒプロメロース、ポビドン、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つの結合剤、及び/又は、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、フタル酸エステル、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つの可塑剤を含む第1のコーティング層を含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記被覆された固体粒子が、メタクリル酸、並びにメタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸メチル、及びそれらの混合物からなる群より選択されるエステルからなる群より選択される少なくとも1つのアニオン性コポリマーを含み、任意に、少なくとも1つの可塑剤及び/又は少なくとも1つの固着防止剤若しくは滑剤を含むコーティング層を1つ含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記被覆された固体粒子が第2のコーティング層を含み、前記第2のコーティング層が疎水性コーティング剤を少なくとも1つ含み、前記疎水性コーティング剤は好ましくはエチルセルロースである、請求項11又は請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記被覆された固体粒子が水溶性陰イオンポリマー剤を少なくとも1つ含むpH依存性コーティング層を1つ含む、請求項11又は請求項13に記載の医薬組成物。
- パーキンソン病の治療に使用するための、請求項1〜請求項15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1日当たり1回又は2回投与される、請求項14及び請求項15に記載の使用のための医薬組成物。
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