JP2005528430A - 組合せ即時放出および制御放出レボドーパ／カルビドーパ剤型 - Google Patents
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Abstract
本発明は、患者の脳組織内のドーパミン量の低下に関係する疾患を治療するための、即時放出成分および制御放出成分の両方を含むカルビドーパとレボドーパとの組合せの剤型に関する。
Description
本出願は、その全体を参照して本願明細書に援用される「組合せ即時放出および持続放出レボドーパ／カルビドーパ剤型」と題されている、Chien-Hsuan Hanらにより2002年５月29日に提出された米国特許出願第10／158,412号明細書の35 U.S.C.§120に基づく利益を請求するものである。
(発明分野)
本発明は、患者の脳組織内のドーパミン量の低下に関係する疾患を治療するための、即時放出成分および制御放出成分の両方を含むカルビドーパとレボドーパとの組合せの剤型に関する。
本発明は、患者の脳組織内のドーパミン量の低下に関係する疾患を治療するための、即時放出成分および制御放出成分の両方を含むカルビドーパとレボドーパとの組合せの剤型に関する。
(背景)
パーキンソン病を治療するためのカルビドーパとレボドーパとの組合せは、薬学分野では知られている。SINEMET(登録商標)およびSINEMET(登録商標)CRを含む北米市場に現在流通しているいくつかの製品は、それぞれ即時放出形態および制御放出形態のカルビドーパとレボドーパとの組合せを含有する。海外では、他のデカルボキシラーゼ阻害剤とレボドーパとの組合せには、商標Madoparkで販売されているもの(カルビドーパの代わりにベンゼリジド(benserizide)と組み合わせたレボドーパ)が含まれる。
パーキンソン病を治療するためのカルビドーパとレボドーパとの組合せは、薬学分野では知られている。SINEMET(登録商標)およびSINEMET(登録商標)CRを含む北米市場に現在流通しているいくつかの製品は、それぞれ即時放出形態および制御放出形態のカルビドーパとレボドーパとの組合せを含有する。海外では、他のデカルボキシラーゼ阻害剤とレボドーパとの組合せには、商標Madoparkで販売されているもの(カルビドーパの代わりにベンゼリジド(benserizide)と組み合わせたレボドーパ)が含まれる。
カルビドーパとレボドーパとの組合せは、異常に低いドーパミンレベルにより特徴付けられるパーキンソン病の症状を治療するために使用されている。ドーパミンは、骨格筋系の運動および制御に対して大きな影響を有する神経伝達物質である。パーキンソン病を患っている患者の多くは、運動が困難になる時期を有し、しばしば動けなくなる。
ドーパミンを投与してもパーキンソン病を治療するには有効ではない。それというのも、ドーパミンは血液脳関門を通過しないためである。この失敗を解決するために、パーキンソン病患者にドーパミンの代謝前駆体であるレボドーパを投与する。レボドーパは、血液脳関門を通過し、迅速にドーパミンへと変換され、ドーパミンレベルの低下により誘発されるパーキンソン病の症状を緩和する。レボドーパは、脳以外の組織により急速に脱炭酸されるため、問題がある。したがって、レボドーパを単独で投与する場合には、少量しか変化することなく脳へと送達されないので、高い用量が必要である。
パーキンソン病のためのレボドーパ療法で治療されている患者は、用量終期の効果不足(end-of-dose failure)、ピーク用量ジスキネジーおよび運動不能により特徴付けられる運動性の揺らぎ(motor fluctuation)を往々にして示す。運動性の揺らぎの進展した形は、「オンオフ作用」として知られており、この場合、患者は可運動性の状態から不動性の状態への予測不能な変動を被る。オンオフ作用は、一部の患者では、レボドーパの血漿レベルの幅を狭くする治療計画により最小化することができると考えられている。
カルビドーパは、脳の外側に位置する患者の体組織によるレボドーパの脱炭酸反応を阻害する。小用量のカルビドーパをレボドーパと共に投与することにより、高いパーセンテージのレボドーパを、後でドーパミンへと変換されるように未変化のまま脳へ送ることができる。カルビドーパは、所与の応答を生じさせるために必要なレボドーパの量を約75％低減し、レボドーパと組み合わせて投与すると、レボドーパの血漿レベルを高め血漿半減期を延長することを、少なくとも１つの研究が報告している。カルビドーパとレボドーパとの組合せにより、低用量のレボドーパが可能であり、それに一致して副作用が減少する。
カルビドーパとレボドーパとの組合せは現在、即時放出および制御放出組成物の形で入手することができる。制御放出製剤により、狭いレボドーパ血漿範囲を維持するための長期間にわたる薬物の継続的な放出が可能である。しかしながら、制御放出剤型の使用には、前日または前晩に服用した前回の用量が消失して(wear off)いるために、多くのパーキンソン病患者が、ほとんど動けないか、動けずに朝目覚めるという問題がある。前回の用量が消失すると、このような患者は通常、制御放出剤型が適切な血漿レベルでレボドーパを送達するために必要な長時間を待ちたがらないか、待つことができない。即時放出製剤の使用は、より頻回の投与を必要とし、より変動性の血漿レボドーパ濃度を伴う。
組合せ即時放出および制御放出カルビドーパおよびレボドーパ剤型は、即時放出および制御放出カルビドーパおよびレボドーパ組合せ製品を開示しており、参照して本願明細書に援用される2001年５月29日に公開された「カルビドーパとレボドーパとの組合せを含有する医薬製剤」と題されたRubinに付与された米国特許第6,238,699号明細書に記載されている。
しかしながら、レボドーパの血漿幅を狭くし、副作用を低減することにより、パーキンソン病患者へのレボドーパの投与を改善する即時放出および制御放出カルビドーパおよびレボドーパ製品に対する必要性は存在し続けている。
(発明の概要)
本発明は、即時放出成分および制御放出成分を有する薬剤剤型を対象としている。即時放出成分は、即時放出成分のインビトロ溶解速度が、15分後に放出されるレボドーパ約10％から約99％、１時間後に放出されるレボドーパ約60％から約99％であるように、約１:１から約１:50のカルビドーパとレボドーパとの比を有する。制御放出成分は、制御放出成分のインビトロ溶解速度が、ｐＨ４の水性緩衝液900ml中、37℃で、50 rpmのＵＳＰパドル法で測定して、１時間後に放出されるレボドーパ約10％から約60％；２時間後に放出されるレボドーパ約20％から約80％；および約６時間後に放出されるレボドーパ約30％から約99％であるように、約１:１から約１:50のカルビドーパとレボドーパとの比を有する。インビトロ放出速度は、インビボで得られるレボドーパの初回ピーク血漿レベルが剤型投与後0.1から６時間の間に生じるように選択する。
本発明は、即時放出成分および制御放出成分を有する薬剤剤型を対象としている。即時放出成分は、即時放出成分のインビトロ溶解速度が、15分後に放出されるレボドーパ約10％から約99％、１時間後に放出されるレボドーパ約60％から約99％であるように、約１:１から約１:50のカルビドーパとレボドーパとの比を有する。制御放出成分は、制御放出成分のインビトロ溶解速度が、ｐＨ４の水性緩衝液900ml中、37℃で、50 rpmのＵＳＰパドル法で測定して、１時間後に放出されるレボドーパ約10％から約60％；２時間後に放出されるレボドーパ約20％から約80％；および約６時間後に放出されるレボドーパ約30％から約99％であるように、約１:１から約１:50のカルビドーパとレボドーパとの比を有する。インビトロ放出速度は、インビボで得られるレボドーパの初回ピーク血漿レベルが剤型投与後0.1から６時間の間に生じるように選択する。
(図面の簡単な説明)
図１は、ｐＨ４の900ｍｌ酢酸緩衝液中、37℃での50 rpmのＵＳＰパドル法での測定によるカルビドーパ／レボドーパ即時放出(ＩＲ) 25/100ｍｇ製剤PX03002およびPX03102の溶解プロファイルのグラフである。
図１は、ｐＨ４の900ｍｌ酢酸緩衝液中、37℃での50 rpmのＵＳＰパドル法での測定によるカルビドーパ／レボドーパ即時放出(ＩＲ) 25/100ｍｇ製剤PX03002およびPX03102の溶解プロファイルのグラフである。
図２は、ｐＨ４の900ｍｌ酢酸緩衝液中、37℃での50 rpmのＵＳＰパドル法での測定によるカルビドーパ／レボドーパ制御放出(ＣＲ) 50/200ｍｇ製剤PX00502の溶解プロファイルのグラフである。
図３は、ｐＨ４の900ｍｌ酢酸緩衝液中、37℃での50 rpmのＵＳＰパドル法での測定によるカルビドーパ／レボドーパ 75／300ｍｇ製剤PX03602およびPX04002の溶解プロファイルのグラフである。
図４は、ｐＨ1.2の900ｍｌ(0.1ＮのＨＣＬ)中、37℃での50 rpmのＵＳＰパドル法での測定によるカルビドーパ／レボドーパ即時放出(ＩＲ)25／100ｍｇ製剤PX00102、PX02001およびBrand K5370の溶解プロファイルのグラフである。
図５は、ｐＨ1.2の900ｍｌ(0.1ＮのＨＣＬ)中、37℃での50 rpmのＵＳＰパドル法での
測定によるカルビドーパ／レボドーパ制御放出(ＣＲ)50／200ｍｇ製剤PX00302、PX00502およびBrand 01023の溶解プロファイルのグラフである。
測定によるカルビドーパ／レボドーパ制御放出(ＣＲ)50／200ｍｇ製剤PX00302、PX00502およびBrand 01023の溶解プロファイルのグラフである。
図６は、ｐＨ1.2の900ｍｌ(0.1ＮのＨＣＬ)中、37℃での50 rpmのＵＳＰパドル法での測定によるカルビドーパ／レボドーパ製剤PX03602(制御放出、75／300ｍｇ)、PX04002(制御放出、75／300ｍｇ)、Brand K5370(即時放出、25／100ｍｇ)およびBrand 01023(制御放出、50／200ｍｇ)の溶解プロファイルのグラフである。
(好ましい実施形態の詳細な説明)
本発明は、レストレスレッグス症候群、パーキンソン病および続発性パーキンソン症候群、ハンチントン病、シャイ−ドレーガー症候群および一酸化炭素またはマンガン中毒を含む脳傷害により生じた状態などの神経または運動障害を含む、患者脳内での低いレベルのドーパミンにより特徴付けられる症状、病理または疾患を治療する方法を対象とする。
本発明は、レストレスレッグス症候群、パーキンソン病および続発性パーキンソン症候群、ハンチントン病、シャイ−ドレーガー症候群および一酸化炭素またはマンガン中毒を含む脳傷害により生じた状態などの神経または運動障害を含む、患者脳内での低いレベルのドーパミンにより特徴付けられる症状、病理または疾患を治療する方法を対象とする。
本発明は、即時放出成分および制御放出成分を有する薬剤剤型を対象とする。ｐＨ４の水性緩衝液900ｍｌ中、37℃で50 rpmのＵＳＰパドル法で測定して、即時放出成分のインビトロ溶解速度が、15分後に放出される活性薬約10％から約99％であり、１時間後に放出される活性薬約75％から約99％であるように、即時放出成分はカルビドーパを単独で、またはカルビドーパとレボドーパとを約１:１から約１:50の比で含有する。カルビドーパに関する考察の後続で全ての詳細説明で、別の末梢デカルボキシラーゼ阻害剤としてのベンゼラシド(benzeraside)を適切な用量で代わりに用いることもできる。ｐＨ４の水性緩衝液900ｍｌ中、37℃で50 rpmのＵＳＰパドル法で測定して、制御放出成分のインビトロ溶解速度が、１時間後に放出されるレボドーパ約10％から約60％；２時間後に放出されるレボドーパ約25％から約80％；および６時間後に放出されるレボドーパ約40％から約95％であるように、制御放出成分は、レボドーパとカルビドーパとを約１:２から約１:50の比で含有する。加えて、本発明の製剤は、インビボで得られるレボドーパの初回ピーク血漿レベルが剤型の投与後の0.1から６時間の間に生じるように選択する。
本発明による剤型中での制御放出レボドーパに対する即時放出レボドーパの比は、約３から約0.1である。当業者であれば、この比は、治療目的および患者の体重、疾患の段階などのよく知られている要因に応じて、これらの終点の間で変動しうることを理解するであろう。当業者であれば、本発明による剤型で使用される１、0.875、0.538、0.5および0.33の比は、特定の比の代表例ではあるが、カルビドーパ／レボドーパ剤型で使用することができる可能な比を限定するものではないことを理解するであろう。
本発明の目的では、「制御放出」との用語は、長期間にわたって(この場合には１時間を超える期間にわたって)１種または複数の活性な薬剤を放出する薬剤剤型を意味する。制御放出(ＣＲ)成分は、持続放出(ＳＲ)、長期放出(ＰＲ)または延長放出(ＥＲ)とも称される。本願明細書で検討される溶解プロファイルに関連して使用される場合、「制御放出」との用語は、１時間を超える期間にわたって活性薬剤を送達する、本発明により製造された剤型の一部を意味する。
「即時放出」とは、胃液と接触すると実質的に直ちに活性薬剤を放出し、約１時間以内に実質的に完全に溶解する剤型を意味する。即時放出(ＩＲ)成分は、インスタント放出とも称される。本願明細書で検討される溶解プロファイルに関連して使用される場合、「即時放出」との用語は、１時間未満の期間にわたって活性薬剤を送達する、本発明により製造された剤型の一部を意味する。
初回ピーク血漿レベルとは活性薬剤の血漿レベルの最初の上昇のことであり、これに、そのうちのいずれかがＣmaxである１回または複数回のさらなるピークが続くこともある
。
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ＵＳＰパドル法は、アメリカ薬局方第XXII版(1990年)に記載されているパドルおよびバスケット法(Paddle and Basket Method)を意味する。
本願明細書で使用する場合、患者との用語は、ヒトを含む哺乳動物を意味する。
本発明による剤型中で使用するための活性薬剤には、レボドーパおよびカルビドーパ、これらの塩、誘導体およびプロドラッグが含まれる。「レボドーパ」および「カルビドーパ」との用語は、これらの化合物自体、状況が許すならば、そのプロドラッグ、そのＮ酸化物、薬剤として許容されるその塩、その誘導体およびその溶媒和物、例えば水和物が含まれることが意図されている。同様に、これら自体が請求されているかどうかに関わらず、中間体に関する言及は、状況が許すならば、その塩および溶媒和物を含むことが意図されている。
「誘導体」との用語は、その修飾が、当業者には常用的な化学的に修飾されている化合物、例えば、酸のエステルまたはアミド、アルコールまたはチオールではベンジル基、およびアミンではｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基を意味する。
「有効量」との用語は、所望の治療効果を生じさせるために有効な本発明による化合物／組成物の量を意味する。
「類似体」との用語は、特定の化合物またはその群の化学的に修飾された形を備えており、前記の化合物または群に特徴的な薬学的および／または薬理学的活性を維持している化合物を意味する。
本願明細書で使用する場合、「薬剤として許容される塩」は、開示されている化合物の誘導体に関し、この場合、その酸塩または塩基塩を生じさせることにより親化合物が修飾されている。薬剤として許容される塩の例には、これらに限られないが、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性基のアルカリ塩または有機塩などが含まれる。薬剤として許容される塩には、例えば、非毒性の無機または有機酸から生じた親化合物の慣用の非毒性塩または４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような慣用の非毒性塩には、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸(pamoic)、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩が含まれる。
「薬剤として許容される」との語句は本願明細書では、妥当な医学的判定の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するために適しており、合理的な損益比に相応して過剰な毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題または合併症を伴わない、化合物、物質、組成物および／または剤型に関して使用される。
パーセンテージに関連して使用される場合の「約」との用語は、±１％を意味する。
本願明細書で使用される場合、「プロドラッグ」との用語は、哺乳動物患者にこのようなプロドラッグを投与すると、インビボで本発明の活性な親薬物を放出する共有結合している担体を含むことを意図している。プロドラッグは、薬剤の数多くの望ましい質(即ち
、可溶性、生物学的利用率、製造など)を高めることが知られているので、本発明の化合物を、プロドラッグの形で送達することができる。したがって、本発明は、本発明で請求されている化合物のプロドラッグ、これを送達する方法およびこれを含有する組成物をカバーする。
、可溶性、生物学的利用率、製造など)を高めることが知られているので、本発明の化合物を、プロドラッグの形で送達することができる。したがって、本発明は、本発明で請求されている化合物のプロドラッグ、これを送達する方法およびこれを含有する組成物をカバーする。
レボドーパのプロドラッグの１つの例は、３−ヒドロキシ−Ｌ−チロシンエチルエステルである。本発明の製剤では、３−ヒドロキシ−Ｌ−チロシンエチルエステルを、いずれの製剤でもレボドーパと組み合わせて、またはレボドーパの代わりとして使用することができる。通常、レボドーパの適切なプロドラッグは、本発明のレボドーパ／カルビドーパ製剤のいずれでも、レボドーパと組み合わせて、またはレボドーパの代わりとして使用することができる。同様に、カルビドーパの適切なプロドラッグを、本発明のレボドーパ／カルビドーパ製剤のいずれでも、レボドーパと組み合わせて、またはカルビドーパの代わりとして使用することができる。
修飾部分が通常の処理で、またインビボで切断されて、親化合物になるように、化合物中に存在する官能基を修飾することにより、本発明のプロドラッグを調製する。インビボでの変換は、例えば、カルボン酸、リン酸または硫酸エステルの化学的または酵素的加水分解または影響を受けやすい官能基の還元または酸化などのいくつかの代謝プロセスの結果としてであってよい。本発明の範囲内のプロドラッグには、本発明のプロドラッグを哺乳動物患者に投与すると、切断され、遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたは遊離スルフヒドリル基をそれぞれ生成する何らかの基に、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が結合している化合物が含まれる。代謝切断によりインビボで迅速に変換しうる官能基は、本発明の化合物のカルボキシル基と反応する一群の基を形成する。これらには、これらに限られないが、アルカノイル(アセチル、プロピオニル、ブチリルなど)、非置換および置換アロイル(ベンゾイルおよび置換ベンゾイルなど)、アルコキシカルボニル(エトキシカルボニルなど)、トリアルキルシリル(トリメチル-およびトリエチルシリルなど)、ジカルボン酸と生じるモノエステル(スクシニルなど)などの基が含まれる。本発明により使用することができる化合物の代謝切断可能な基がインビボで容易に切断することにより、このような基を有する化合物は、プロドラッグとして作用する。代謝により切断可能な基を有する化合物は、これらが、その基の存在により親化合物に与えられた、高められた可溶性および／または吸収速度の結果として、改善された生物学的利用率を示しうるという利点を有する。
プロドラッグの徹底的な検討は、Design of Pro-drugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier, 1985年;Methods in Enzymology, K. Widder et al., ed., Academic Press, 42, p.309〜396,1985年;A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H.
Bundgaard, ed., Chapter5; "Design and Applications of Pro-drugs" p.113〜191, 1991年;Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, p.1〜38,1992年;Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p. 285, 1988年;Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al.,
32, p. 692, 1984年;Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium SeriesおよびBioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergambn Press, 1987年に示されており、これらはそれぞれ、参照して本願明細書に援用される。
Bundgaard, ed., Chapter5; "Design and Applications of Pro-drugs" p.113〜191, 1991年;Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, p.1〜38,1992年;Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p. 285, 1988年;Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al.,
32, p. 692, 1984年;Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium SeriesおよびBioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergambn Press, 1987年に示されており、これらはそれぞれ、参照して本願明細書に援用される。
単回または分割用量でホストに投与される、本発明により使用可能な化合物の総１日用量は通常、１日当り約0.01ｍｇ／体重ｋｇから約100ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは１日当り約0.05ｍｇ／体重ｋｇから約50ｍｇ／体重ｋｇの量である。レボドーパおよびカルビドーパ用量は両方とも、このｍｇ／ｋｇ／日用量範囲内である。カルビドーパとレボドーパの相対量は、本発明による剤型中で約１：１から約１：50で変動しうる。本発明により使用可能な他の用量比には、カルビドーパとレボドーパとの１:10、５:26、１:５、１:４、
５:16、１:３、５:14、１:２、２:３、３:４、５:６が含まれる。
５:16、１:３、５:14、１:２、２:３、３:４、５:６が含まれる。
当業者であれば、パーキンソン病を治療するに十分な量の活性な薬剤を有する１日用量は通常、レボドーパ約25ｍｇから約4000ｍｇをカルビドーパ約５ｍｇから約600ｍｇと共に含有することは認識するであろう。本発明による剤型はさらに、レボドーパ約25または好ましくは100ｍｇから好ましくは約300または600ｍｇを、カルビドーパ約12.5または好ましくは50ｍｇから好ましくは約75または200ｍｇと共に含有してもよい。好ましい剤型は、レボドーパ25、37.5、50、70、75、80、100、125、130、150、200、250、300、400または600ｍｇおよびカルビドーパ12.5、25、37.5、50、75、100、112.5、125または150ｍｇを含有する。好ましい剤型には、これらの量のレボドーパおよびカルビドーパの全ての可能な組合せが含まれる。用量単位組成物は、１日用量を製造するために使用することができるようなこれらの用量のパーセンテージの量で、レボドーパおよびカルビドーパを含有してもよい。しかしながら、個々の患者のための特定の用量レベルは、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間および経路、吸収および排泄速度、他の薬物との組合せならびに治療される個々の疾患の重度を含む様々な要因に依存していることは理解されるであろう。
個々の組成物および投与方法で所望の治療応答を得るために有効な活性成分の量を得ることができるように、本発明の組成物中の活性成分の実際の用量レベルを変動させることができる。したがって、選択される用量レベルは、所望の治療効果に、投与経路に、所望の治療期間および他の要因に依存している。
本発明の剤型は、２種の放出プロファイルを組み合わせて活性薬剤を投与するように設計されている。第１のプロファイルは、活性薬剤の有効な血漿レベルの迅速な開始を介して症状の早期緩和をもたらすためのカルビドーパ、ベンゼラジドなどの他のデカルボキシラーゼ阻害剤または、デカルボキシラーゼ阻害剤などの活性成分とレボドーパとの組合せの即時放出バーストである。このような早期放出は、ｐＨ４の水性緩衝液900ml中、37℃で、50 rpmのＵＳＰパドル法で測定して、即時放出成分のインビトロ溶解速度が、15分後に放出されるレボドーパ約10％から約99％および１時間後に放出されるレボドーパ約75％から約99％であるような放出である。
第２のプロファイルは制御放出プロファイルであり、この場合、活性成分の組合せは、時間をかけてゆっくりと放出されて、長期間にわたってパーキンソン病の症状を緩和するのに有効な血漿レベルをもたらす。この制御放出プロファイルは、３、４、６、８、12または24時間でよい。さらに本発明の制御放出プロファイルは、ｐＨ４の水性緩衝液900ｍｌ中、37℃で、50 rpmのＵＳＰパドル法で測定して、制御放出成分のインビトロ溶解速度が、１時間後に放出されるレボドーパ約10％から約60％；２時間後に放出される約25％から約80％；４時間後に放出されるレボドーパ約30％から約85％および約６時間後に放出されるレボドーパ約40％から約99％であるプロファイルであり、インビボで得られるレボドーパのピーク血漿レベルが、剤型の投与後の0.1から６時間の間に生じるように選択される。
本発明の活性成分を、投与方法および剤型の性質に応じて、防腐剤、充填剤、ポリマー、崩壊剤、グライダント(glidant)、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、着香剤、香料、滑剤、酸性化剤および分散剤などの薬剤として許容される担体、希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルと混合することができる。経口剤型を処方するために使用することができる薬剤として許容される担体および賦形剤を含むこのような成分は、Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association(1986年)に記載されており、これは、その全体を参照して本願明細書に援用される。薬剤として許容される担体の例には、水、エタノール、ポリオール、植物油、脂肪、ロウ、ゲル生成および非ゲル
生成ポリマーを含むポリマーならびにこれらの適切な混合物が含まれる。賦形剤の例には、デンプン、α化デンプン、アビセル、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびレーキブレンドが含まれる。崩壊剤の例には、デンプン、アルギン酸および一定の複雑なケイ酸塩が含まれる。滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、さらに高分子量のポリエチレングリコールが含まれる。当業者であれば、多くの様々な賦形剤を本発明による製剤中で使用することができ、ここに記載のリストが全てではないことを認めるであろう。
生成ポリマーを含むポリマーならびにこれらの適切な混合物が含まれる。賦形剤の例には、デンプン、α化デンプン、アビセル、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびレーキブレンドが含まれる。崩壊剤の例には、デンプン、アルギン酸および一定の複雑なケイ酸塩が含まれる。滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、さらに高分子量のポリエチレングリコールが含まれる。当業者であれば、多くの様々な賦形剤を本発明による製剤中で使用することができ、ここに記載のリストが全てではないことを認めるであろう。
(剤型)
当技術分野でよく知られている方法により剤型を製造することができる。いくつかの好ましい方法を下記に記載する。
当技術分野でよく知られている方法により剤型を製造することができる。いくつかの好ましい方法を下記に記載する。
(マトリックス剤型)
本願明細書で使用する場合、マトリックスとの用語には、薬剤分野でよく知られている意味が与えられており、即ち、活性な薬剤がその中に導入されている固体物質である。溶解媒体にさらすと、固体物質にチャネルが生じて、活性成分が脱出しうるようになる。本発明の一実施形態による剤型は、コーティングされているか、コーティングされていないマトリックスの形であってよい。コーティングは例えば、即時放出カルビドーパのみを含有するか、もしくは、レボドーパおよびカルビドーパの組合せを含有してよく、マトリックス自体は、レボドーパおよびカルビドーパの制御放出組合せを含有してもよい。
本願明細書で使用する場合、マトリックスとの用語には、薬剤分野でよく知られている意味が与えられており、即ち、活性な薬剤がその中に導入されている固体物質である。溶解媒体にさらすと、固体物質にチャネルが生じて、活性成分が脱出しうるようになる。本発明の一実施形態による剤型は、コーティングされているか、コーティングされていないマトリックスの形であってよい。コーティングは例えば、即時放出カルビドーパのみを含有するか、もしくは、レボドーパおよびカルビドーパの組合せを含有してよく、マトリックス自体は、レボドーパおよびカルビドーパの制御放出組合せを含有してもよい。
当業者であれば、マトリックス物質は、所望の溶解プロファイルをもたらしうる幅広い物質から選択することができることを認めるであろう。物質には例えば、１種または複数のポリビニルアルコールなどのゲル形成性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルアルキルを含むセルロースエーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース、ガーゴム、キサンタンガムなどの天然または合成ゴム、アルギン酸塩、さらに、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、脂肪、ロウ、ポリカルボン酸またはポリマーのCarbopol(登録商標)シリーズなどのエステル、メタクリル酸コポリマーおよびメタクリル酸エステルポリマーが含まれる。
マトリックス剤を製造する方法は、当技術分野ではよく知られており、所望の即時放出および制御放出溶解プロファイルをもたらすこのような剤を製造するために知られているどのような方法も使用することができる。このような方法の１つは、レボドーパおよびカルビドーパの組合せと固体ポリマー材料および１種または複数の薬剤として認められる賦形剤との混合物を必要とし、次いでこれをブレンドし、圧縮して、制御放出錠剤核にする。このような錠剤核を、二層錠剤、圧縮コーティング錠剤またはフィルムコーティング錠剤としてさらに処理するために使用することができる。
即時放出カルビドーパまたはカルビドーパとレボドーパとの組合せを含有するコーティングを、制御放出錠剤核の外側に加えて、最終剤型を製造することができる。カルビドーパのみを、またはレボドーパおよびカルビドーパの組合せを、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)29/32またはヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)および水／イソプロピルアルコールおよび酢酸トリエチルと混合することにより、このようなコーティングを調製することができる。このような即時放出コーティングを錠剤核の上にスプレーコーティングすることもできる。即時放出コーティングを、圧縮コーティングプロセスを使用して、レボドーパおよびカルビドーパ80重量％ならびにラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースタイプ2910 20重量％からなるブレンドを用いて施与することもできる。圧縮コーティング技術は、当技術分野で知られており、その全体を参照して本願明細書に援用されるTing et al.に付与された米国特許第6,372,254号明細書に記載されている。
加えて、個々の放出成分の製剤は、当技術分野でよく知られている適切な造粒法により生じさせることができる。湿潤造粒では、結合剤(ポリマー)の溶液を攪拌しながら、混合粉末に加える。粉末体が湿った雪か、黒砂糖のちょう度を有するようになるまで、粉末体を結合溶液で湿らせる。湿潤造粒材料をふるい分け装置に押し通す。温度調製容器に置いて粉砕ステップからの湿潤な物質を乾燥させる。乾燥させた後に、ふるい分け装置に通して造粒材料の粒度を小さくする。滑剤を加え、次いで、最終ブレンドを圧縮して、マトリックス剤型にする。
流動床造粒では、不活性な物質および／または活性薬剤の粒子を、垂直カラム中に上昇空気流で懸濁する。粒子が懸濁している間に、溶液の形の通常の造粒材料をカラム中に噴霧する。顆粒粒子が錠剤造粒をもたらす条件の制御設定下に生じる。乾燥させ、滑剤を加えた後に、造粒材料は直ちに圧縮することができる。
乾燥造粒では、活性薬剤、結合剤、希釈剤および滑剤をブレンドして、圧縮して錠剤にする。圧縮された大きな錠剤をふるいわけ装置により望ましいメッシュスクリーンを介して微粉砕する。付加的な滑剤を造粒材料に加えて穏やかにブレンドする。次いで物質を圧縮して錠剤にする。
(粒子ベースの剤型)
(即時放出粒子)
本発明の即時放出／制御放出剤型は、薬剤粒子の形をとってもよい。この剤型は、活性薬剤の所望の用量を送達するに十分な比で制御放出粒子と組み合わされている即時放出粒子を含有してもよい。即時放出粒子をコーティングすることにより、制御放出粒子を製造することができる。
(即時放出粒子)
本発明の即時放出／制御放出剤型は、薬剤粒子の形をとってもよい。この剤型は、活性薬剤の所望の用量を送達するに十分な比で制御放出粒子と組み合わされている即時放出粒子を含有してもよい。即時放出粒子をコーティングすることにより、制御放出粒子を製造することができる。
粒子を製造するためのいくつかのよく知られている方法のいずれかにより、粒子を製造することができる。即時放出粒子は活性薬剤の組合せと崩壊剤を含有する。適切な崩壊剤には例えば、デンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロース(croscarmellose)ナトリウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプンおよび微結晶性セルロースが含まれる。
前記の成分に加えて、制御放出マトリックスは、適切な量の他の物質、例えば、薬剤分野で慣用な希釈剤、滑剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、香料およびグライダントをさらに含有してもよい。これらの付加的な物質の量は、所望の製剤に望ましい効果を与えるに十分な量である。粒子が導入される制御放出マトリックスは、望ましい場合には微粒子の約75重量％までの量で、薬剤分野で慣用な適切な量の希釈剤、滑剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、香料およびグライダントなどのこれらの他の物質の適切な量を含有してもよい。
粒子は、薬剤分野で知られている標準的な構造を呈しうる。このような構造には例えば、マトリックス粒子、薬物層を有するノンパレイユ(non-pareil)核およびその上に位置する多層を有する活性または不活性な核が含まれる。制御放出コーティングをこれらの構造のいずれかに加えて制御放出粒子を生じることができる。
本願明細書で使用する場合の粒子との用語は、約0.01ｍｍから約5.0ｍｍ、好ましくは約0.1ｍｍから約2.5ｍｍ、さらに好ましくは約0.5ｍｍから約２ｍｍの直径を有する顆粒を意味している。当業者であれば、粒子の統計的分布の平均値が前記で挙げた粒度内に該当し、これらが本発明の予期される範囲内に該当する場合には、本発明による粒子はこのサイズの範囲内の幾何形であってよいことを認めるであろう。
本発明の制御放出製剤からの治療的に活性な薬剤の放出に、１種または複数の放出修飾剤を加えることによりさらに影響を及ぼす、即ち、所望の速度に調節することができる。放出変更剤は、有機または無機であってよく、使用される環境下でコーティングから溶解、抽出または浸出しうる物質を含む。増孔剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの１種または複数の親水性物質を含有してもよい。放出変更剤は、半透性ポリマーを含有してもよい。一定の好ましい実施形態では、放出変更剤を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸金属塩およびこれらの混合物から選択する。
好ましい一実施形態では、経口剤型を、カプセル内に有効量の前記の粒子を含有するように調製する。例えば、摂取されて、胃液と接触すると、有効に制御された放出用量を提供するに十分な量で、溶融押出し粒子を、ゼラチンカプセルに入れることができる。他の好ましい実施形態では、標準的な技術を使用する慣用の錠剤成形装置を使用して、適切な量の粒子を圧縮して、経口錠剤にする。錠剤(圧縮および成形)、カプセル(硬質および軟質ゼラチン)およびピルを製造するための技術および組成物は、参照して本願明細書に援用されるRemington's Pharmaceutical Sciences, Arthur Osol, editor, pp. 1553〜1593
(1980年)に記載されている。該当する成分を混合し、混合物を造粒することにより、粒子を製造することができる。生じた粒子を乾燥させ、ふるいに掛け、所望のサイズを有する粒子を、薬物処方のために使用する。
(1980年)に記載されている。該当する成分を混合し、混合物を造粒することにより、粒子を製造することができる。生じた粒子を乾燥させ、ふるいに掛け、所望のサイズを有する粒子を、薬物処方のために使用する。
(制御放出粒子)
本発明の制御放出粒子は、摂取され、胃液に、次いで腸液に曝されると、レボドーパおよびカルビドーパの組合せを徐々に放出する。本発明の製剤の制御放出プロファイルは、例えば、遅延性コーティングの厚さを厚くするか、薄くすることにより、即ち、オーバーコーティングの量を変動させることにより、変えることができる。生じた固体の制御放出粒子をその後、摂取され、周囲液体、例えば、胃液、腸液または溶解媒体に接触すると、有効な制御放出用量を提供するに十分な量でゼラチンカプセルに入れることができる。粒子を、放出プロファイルを変更するための疎水性または親水性物質の水性分散液でオーバーコーティングすることができる。疎水性物質の水性分散液は好ましくは、有効量の可塑剤、例えばクエン酸トリエチルをさらに含有する。Aquacoat(登録商標)またはSurelease(登録商標)などのエチルセルロースの予め処方された水性分散液を使用することもできる。Surelease(登録商標)を使用する場合には、可塑剤を別に加える必要はない。
本発明の制御放出粒子は、摂取され、胃液に、次いで腸液に曝されると、レボドーパおよびカルビドーパの組合せを徐々に放出する。本発明の製剤の制御放出プロファイルは、例えば、遅延性コーティングの厚さを厚くするか、薄くすることにより、即ち、オーバーコーティングの量を変動させることにより、変えることができる。生じた固体の制御放出粒子をその後、摂取され、周囲液体、例えば、胃液、腸液または溶解媒体に接触すると、有効な制御放出用量を提供するに十分な量でゼラチンカプセルに入れることができる。粒子を、放出プロファイルを変更するための疎水性または親水性物質の水性分散液でオーバーコーティングすることができる。疎水性物質の水性分散液は好ましくは、有効量の可塑剤、例えばクエン酸トリエチルをさらに含有する。Aquacoat(登録商標)またはSurelease(登録商標)などのエチルセルロースの予め処方された水性分散液を使用することもできる。Surelease(登録商標)を使用する場合には、可塑剤を別に加える必要はない。
疎水性物質は、アルキルセルロース、アクリル酸およびメタクリル酸ポリマーおよびコポリマー、シェラック、ゼイン、硬化ヒマシ油、硬化植物油またはこれらの混合物からなる群から選択することができる。ある好ましい実施形態では、疎水性物質は、これらに限られないが、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチル、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリ(メタクリル酸無水物)、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ(メタクリル酸無水物)およびメタクリル酸グリシジルコポリマーを含む薬剤として許容されるアクリル酸ポリマーである。別の実施形態では、疎水性物質は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの１種または複数のヒドロキシアルキルセルロースなどの物質から選択される。ヒドロキシアルキルセルロースは好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは好ましくはヒドロキシエチルセルロースなどのヒドロキシ(Ｃ1からＣ6)アルキルセルロースである。本発明の経口剤型中でのヒドロキシアルキルセルロースの量は、特に、望ましい活性薬剤の的確な速度により決定され、約１％から約80％で変動してよい。
コーティングが疎水性ポリマーの水性分散液を含有する本発明の実施形態では、疎水性ポリマーの水性分散液中に有効量の可塑剤が含まれることにより、フィルムの物理的特性
が改善されうる。例えば、エチルセルロースは、比較的高いガラス転移温度を有し、通常のコーティング条件下では柔軟なフィルムを形成しないので、コーティング物質として使用する前に、エチルセルロースを可塑化する必要がある。通常、コーティング溶液中に含まれる可塑剤の量は、フィルム形成剤の濃度に対して、例えば、多くの場合にはフィルム形成剤の約１重量パーセントから約50重量パーセントである。しかしながら、可塑剤の濃度は好ましくは、個々のコーティング溶液および施与方法での慎重な実験の後に決定する。
が改善されうる。例えば、エチルセルロースは、比較的高いガラス転移温度を有し、通常のコーティング条件下では柔軟なフィルムを形成しないので、コーティング物質として使用する前に、エチルセルロースを可塑化する必要がある。通常、コーティング溶液中に含まれる可塑剤の量は、フィルム形成剤の濃度に対して、例えば、多くの場合にはフィルム形成剤の約１重量パーセントから約50重量パーセントである。しかしながら、可塑剤の濃度は好ましくは、個々のコーティング溶液および施与方法での慎重な実験の後に決定する。
エチルセルロースに適した可塑剤の例には、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンなどの水不溶性可塑剤が含まれるが、他の水不溶性可塑剤(アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油など)を使用することもできる。本発明のエチルセルロースの水性分散液には、クエン酸トリエチルが、特に好ましい可塑剤である。
本発明のアクリル酸ポリマーに適した可塑剤の例には、これらに限られないが、クエン酸トリエチルＮＦＸＶＩ、クエン酸トリブチルなどのクエン酸エステル、フタル酸ジブチルおよび可能ならば１,２−プロピレングリコールが含まれる。Eudragit(登録商標)RL/RSラッカー溶液などのアクリル酸フィルムから生じるフィルムの弾性を高めるために適していることが判明している他の可塑剤には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油およびトリアセチンが含まれる。エチルセルロースの水性分散液のためには、クエン酸トリエチルが特に好ましい可塑剤である。少量のタルクを加えると、水性分散液が、処理の間に粘着する傾向が低減され、研磨剤として作用することもさらに判明している。
エチルセルロースの市販の水性分散液の一種は、Aquacoat(登録商標)であり、これは、エチルセルロースを水不混和性有機溶剤に溶かし、次いで、界面活性剤および安定剤の存在下に水中でエチルセルロースを乳化することにより調製される。均質化して、極微小液滴を生じさせた後に、有機溶剤を真空蒸発させて、擬ラテックス(pseudolatex)を生じさせる。製造相の間では可塑剤は偽ラテックス中に導入されない。したがって、コーティングとして偽ラテックスを使用する前に、Aquacoat(登録商標)を適切な可塑剤と混合する。
エチルセルロースの他の水性分散液は、Surelease(登録商標)(Colorcon,Inc., West Point,ＰＡ.,U.S.A.)として市販されている。この製品は製造プロセスの間に可塑剤を分散液中に導入することにより調製される。ポリマー、可塑剤(セバシン酸ジブチル)および安定剤(オレイン酸)を含むホットメルトを、均質な混合物として調製し、次いでこれを、アルカリ溶液で希釈して、水性分散液を得るが、これは、支持体上に直接施与することができる。
好ましい一実施形態では、アクリル酸コーティングは、商品名Eudragit(登録商標)でRohm Pharmaから市販されているような水性分散液の形で使用されるアクリル樹脂ラッカーである。他の好ましい実施形態では、このアクリル酸コーティングは、商品名Eudragit(登録商標)RL30DおよびEudragit(登録商標)RS30DでRohm Pharmaから市販されている２種のアクリル酸樹脂ラッカーの混合物を含有する。Eudragit(登録商標)RL30DおよびEudragit(登録商標)RS30は、低い含分の４級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーであり、この場合に、アンモニウム基と残りの中性(メタ)アクリル酸エステルとのモル比は、Eudragit(登録商標)RL30で１:20、Eudragit(登録商標)RS30Dで１:40である。平均分子量は約150000ダルトンである。コード名称ＲＬ(高透過性)およびＲＳ(低透過性)はこれらの薬剤の透過特性に関する。Eudragit(登録商標)RL/RS混合物は、水中および消化液に不溶性であるが、これらから生じたコーティングは水溶液および消化液中で膨潤可能および透過可能である。
所望の溶解プロファイルを有する制御放出製剤が最終的に得られるように、Eudragit(登録商標)RL/RS分散液を望ましい比で混合することができる。例えば、Eudragit(登録商標)RL 100％；Eudragit(登録商標)RL 50％およびEudragit(登録商標)RS 50％；Eudragit(登録商標)RL 10％およびEudragit(登録商標)RS 90％などの様々なコーティングの組合せのいずれかに由来する遅延性コーティングから望ましい制御放出製剤を得ることができる。もちろん、当業者であれば、他のアクリル酸ポリマー、例えば、Eudragit(登録商標)Ｌを使用することもできることは分かるであろう。様々なアクリル酸樹脂ラッカーの相対量を変更することにより、溶解プロファイルを変更することに加えて、最終生成物の溶解プロファイルを、例えば、遅延性コーティングの厚さを厚くするか、薄くすることにより変更することもできる。
本発明の好ましい実施形態では、可塑化されたアクリル酸ポリマーのＴｇを上回る温度で必要な時間、コーティングされた支持体をオーブン硬化に掛けることにより、安定化された生成物を得ることができ、この際、個々の製剤に関する温度および時間の最適な値は実験的に決定する。本発明の特定の実施形態では、約45℃の温度で約１から約48時間の期間にわたって行われるオーブン硬化を介して、安定化生成物が得られる。本発明の制御放出コーティングでコーティングされた一定の生成物は、24から48時間を上回る、例えば、約48時間から約60時間以上の硬化時間を必要としうる。
コーティング溶液は好ましくは、フィルム形成剤、可塑剤および溶剤系(即ち水)に加えて、美しさおよび製品分別をもたらす着色剤を含有する。色は、疎水性物質の水性分散液の代わりに、またはそれに加えて、治療的に有効な薬剤の溶液に加えることができる。例えば、アルコールまたはプロピレングリコールベースの色分散液、粉砕されたアルミニウムレーキおよび二酸化チタンなどの乳白剤を介して、水溶性ポリマー溶液に対してせん断力を用いて色を加え、次いで可塑化されたAquacoat(登録商標)に対して低いせん断力を使用することにより、色をAquacoat(登録商標)に加えることができる。もしくは本発明の製剤に色を与える何らかの適切な方法を使用することもできる。アクリル酸ポリマーの水性分散液を使用する場合に、製剤に色を与える適切な成分には、二酸化チタンおよび酸化鉄顔料などの色顔料が含まれる。しかしながら顔料の導入はコーティングの遅延作用を高めることがある。
例えば、治療的に活性な薬剤を水に溶かし、次いで、Wuster挿入物を使用して、支持体、例えばノンパレイユ18/20ビーズの上に溶液を噴霧することにより、治療的に有効な薬剤でコーティングされているスフェロイドまたはビーズを調製することもできる。場合によって、活性薬剤とビーズとの結合を促進しおよび／または溶液を着色するなどのために、ビーズをコーティングする前に付加的な成分を加える。例えば、着色剤(例えば、Opadry(登録商標)、Coloron,Incから市販)を伴うか、伴わずにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する生成物を、溶液に加え、この溶液をビーズの上に施与する前に(例えば、約１時間)混合することができる。次いで、生じたコーティングされた支持体を、この例ではビーズを、場合によって、治療的に活性な薬剤と疎水性の制御放出コーティングとを分離するためのバリヤ剤でオーバーコーティングすることもできる。適切なバリヤ剤(barrier agent)の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するものである。しかしながら当技術分野で知られているフィルム形成剤を使用することもできる。バリヤ剤が最終生成物の溶解速度に影響を及ぼさないことが好ましい。
本発明による即時放出粒子を制御放出コーティングでコーティングして本発明による溶解速度が得られるように放出速度を変えることもできる。
(圧縮コーティングされている脈動性(pulsatile)剤型)
本発明の他の実施形態では、活性薬剤および親水性および疎水性ポリマーの圧縮ブレンドを含有する即時放出成分により実質的に封入されていて、活性薬剤および１種または複数のポリマーの圧縮ブレンドを含有する制御放出成分を伴う、経口投与するために適した圧縮コーティングされている脈動性薬物送達系を介して、カルビドーパおよびレボドーパ組合せを投与する。即時放出成分は好ましくは、活性薬剤ならびに、水性媒体に曝されると迅速にポリマーが崩壊するような崩壊特性を有する１種または複数のポリマーの圧縮ブレンドを含有する。
本発明の他の実施形態では、活性薬剤および親水性および疎水性ポリマーの圧縮ブレンドを含有する即時放出成分により実質的に封入されていて、活性薬剤および１種または複数のポリマーの圧縮ブレンドを含有する制御放出成分を伴う、経口投与するために適した圧縮コーティングされている脈動性薬物送達系を介して、カルビドーパおよびレボドーパ組合せを投与する。即時放出成分は好ましくは、活性薬剤ならびに、水性媒体に曝されると迅速にポリマーが崩壊するような崩壊特性を有する１種または複数のポリマーの圧縮ブレンドを含有する。
制御放出成分は好ましくは親水性および疎水性ポリマーの組合せを含有する。この実施形態では、投与されると、親水性ポリマーは溶解して制御放出成分の構造を弱め、疎水性ポリマーは水の浸透を遅らせて薬物送達形を維持するのに役立つ。
本発明では、「ポリマー」との用語には、水性環境(例えば水)と接触すると膨潤、ゲル化、崩壊または浸食される、単一または複数のポリマー物質が含まれる。例には、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン(crospovidone)、ガーゴム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリン(polacrilin)カリウム、粉末化セルロース、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、デンプン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン、α化デンプン、シェラックおよびゼインならびにこれらの組合せが含まれる。
本願明細書で使用する場合の「親水性ポリマー」との用語には、１種または複数のカルボキシメチルセルロース、ガーゴムまたはアラビアゴム、トラガカントゴムまたはキサンタンゴムなどの天然ゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよびポビドンが含まれ、このうち、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがさらに好ましい。「親水性ポリマー」との用語には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリエテレン(polyethelene)オキシド、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシポリメチレン、ポリエテレングリコール、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリホスファジン、ポリオキサゾリジン、ポリ(ヒドロキシアルキルカルボン酸)、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、カラギネート(carageenate)アルギネート、アルギン酸アンモニウム、アルガン酸(alganate)ナトリウムまたはこれらの混合物も含まれうる。
薬物送達系の疎水性ポリマーは、これらに限られないが、カルボマーから選択される１種または複数のポリマー、カルナウバロウ、エチルセルロース、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、硬化植物油１型、微結晶性ロウ、ポラクリリンカリウム、ポリメタクリレートまたはステアリン酸(このうち、硬化植物油１型が好ましい)を含む、本発明の目的を達するであろう疎水性ポリマーであればよい。疎水性ポリマーには、例えば、これらに限られないが、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(メチルメタクリレート)コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）およびグリシジルメタクリレートコポリマーを含む薬剤として許容されるアクリル酸ポリマーが含まれる。加えて、アクリル酸ポリマーは、カチオン性、アニオン性または非イオン性ポリマーであってもよく、メタクリル酸またはメタクリル酸エステルから生じたアクリレート、メタクリレートであってもよい。ポリマーは、ｐＨ依
存性であってもよい。
存性であってもよい。
本発明はさらに、経口投与に適している圧縮コーティングされている脈動性薬物送達系を調製する方法も提供する。この方法は、有効量の活性薬剤またはその薬剤として許容される塩および即時放出成分を形成するためのポリマーを組み合わせるステップと；有効量の活性薬剤またはその薬剤として許容される塩および制御放出成分を形成するための親水性および疎水性ポリマーの組合せを組み合わせるステップと；制御放出成分を圧縮コーティングして、即時放出成分を実質的に封入するステップとを含む。
好ましい実施形態はさらに、有効量の活性薬剤またはその薬剤として許容される塩および即時放出成分を形成するためのポリマーを組み合わせるステップと、即時放出成分を圧縮コーティングして、制御放出成分を実質的に封入するステップとを含む。他の好ましい実施形態では、当技術分野で認められている方法によるブレンド、湿式造粒、流動床造粒または乾式造粒により、組合せステップを実施することができる。
「実質的に封入する」との用語は、成分の全て、またはほぼ全ての封入を定義するものである。このような封入には好ましくは、少なくとも80％の封入、さらに好ましくは少なくとも90％の封入、最も好ましくは少なくとも99％の封入が含まれる。
次の実施例で本発明のプロセスおよび生成物を記載および詳述する。これらの実施例は本発明を単に詳述することを意図したものであって、本発明の範囲または意図を限定するものではない。当業者であれば、これらの実施例に記載の様々な物質、条件およびプロセスのバリエーションを使用することができることを容易に理解するであろう。本願明細書に記載の全ての参考文献は、参照して援用される。
実施例１
下記に記載の方法を使用して、表１および２に組成が記載されている圧縮コーティングされている脈動性薬物送達系を得た。
下記に記載の方法を使用して、表１および２に組成が記載されている圧縮コーティングされている脈動性薬物送達系を得た。
本発明の製剤の即時放出および制御放出成分を調製する際に使用するために、適切な重量のレボドーパおよびカルビドーパ(表１および２に記載の重量)を均質に混合する。
(即時放出成分)
活性薬剤を初めに、Patterson-Kelley Ｖ−ブレンダー中で10分間、二酸化ケイ素と混合する。次いで、微結晶性セルロースおよびクロスカルメルロースナトリウムを加え、さらに10分間ブレンドする。最後に、ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、さらに10分間混合する。次いで、直径0.2031インチの円形の平面パンチおよびダイセットを有するManesty Dry-cotaを使用して、粉末ブレンドを圧縮する。錠剤の硬度を、４±２ kpに維持する。
活性薬剤を初めに、Patterson-Kelley Ｖ−ブレンダー中で10分間、二酸化ケイ素と混合する。次いで、微結晶性セルロースおよびクロスカルメルロースナトリウムを加え、さらに10分間ブレンドする。最後に、ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、さらに10分間混合する。次いで、直径0.2031インチの円形の平面パンチおよびダイセットを有するManesty Dry-cotaを使用して、粉末ブレンドを圧縮する。錠剤の硬度を、４±２ kpに維持する。
(即時放出成分＋制御放出成分)
活性薬剤を初めに、Patterson-Kelley Ｖ−ブレンダー中で10分間、二酸化ケイ素と混合する。次いで、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208および微結晶性セルロースを加え、10分間ブレンドする。最後に、硬化植物油およびステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、さらに10分間混合する。直径0.3600インチの円形の浅い凹面パンチおよびダイセットを有するManesty Dry-cotaを使用して、核錠剤を圧縮コーティングする。錠剤の硬度を、12±４ kpに維持する。
活性薬剤を初めに、Patterson-Kelley Ｖ−ブレンダー中で10分間、二酸化ケイ素と混合する。次いで、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208および微結晶性セルロースを加え、10分間ブレンドする。最後に、硬化植物油およびステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、さらに10分間混合する。直径0.3600インチの円形の浅い凹面パンチおよびダイセットを有するManesty Dry-cotaを使用して、核錠剤を圧縮コーティングする。錠剤の硬度を、12±４ kpに維持する。
実施例２
(即時放出成分＋制御放出成分＋即時放出成分)
制御放出錠剤を製造する方法は、実施例１での記載と同様である。制御放出錠剤を孔あきパンコーターまたは流動粒子コーターに装入し、錠剤核をレボドーパおよびカルビドーパ80重量％／ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース2910型からなる溶液でコーティングすることにより、即時放出成分の施与を実施した。
(即時放出成分＋制御放出成分＋即時放出成分)
制御放出錠剤を製造する方法は、実施例１での記載と同様である。制御放出錠剤を孔あきパンコーターまたは流動粒子コーターに装入し、錠剤核をレボドーパおよびカルビドーパ80重量％／ラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース2910型からなる溶液でコーティングすることにより、即時放出成分の施与を実施した。
実施例３
実施例３では、それぞれPX00502、PX03002及びPX03102に関する下記の表３Ａ、３Ｂおよび３Ｃに挙げられている成分および量を使用する。
実施例３では、それぞれPX00502、PX03002及びPX03102に関する下記の表３Ａ、３Ｂおよび３Ｃに挙げられている成分および量を使用する。
502、3002または3102のいずれのバッチでも、次の手順を使用する。ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分を秤量し、充分に混合する。混合された成分を、高せん断顆粒製造機に加え、インペラー速度５およびチョッパー速度４で５分間混合する。脱イオン水を顆粒製造剤として使用する。こうして製造された顆粒をオーブン中で一晩乾燥させ、次いで♯20メッシュのふるい(米国標準)にかける。全ての粒子を、♯20メッシュのふるい(米国標準)にかけることができるまで、過大な顆粒を粉砕し、ふるいに掛けて、このプロセスを繰り返す。ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけた粒子に加え、充分に混合する。
次いで、生じた混合物を実施例４および５に記載の剤型の様々なタイプのために使用することができる。
図１は、カルビドーパ／レボドーパ即時放出(ＩＲ)25／100ｍｇ製剤PX03002およびPX03102の溶解プロファイルを示している。前記で検討したように、全ての溶解プロファイルを、ｐＨ４の水性緩衝液900ｍｌ中、37℃で、50 rpmの標準ＵＳＰパドル法により実施した。
図２は、カルビドーパ／レボドーパ制御放出(ＣＲ)50／200ｍｇ製剤PX00502の溶解プロファイルを示している。
図３は、カルビドーパ／レボドーパ75／300ｍｇ製剤PX03602およびPX04002の溶解プロファイルを示している。制御放出(または長期放出(ＰＲ))錠剤PX03602は、PX0502(ＣＲ)
およびPX03102の組合せを含有し、ＰＲ錠剤PX04002は、PX0502(ＣＲ)およびPX03002の組合せを含有することを特記する。
およびPX03102の組合せを含有し、ＰＲ錠剤PX04002は、PX0502(ＣＲ)およびPX03002の組合せを含有することを特記する。
実施例４
実施例３で製造された3102ロットの粒子を、それぞれ125グラムの２つの等量の部分に分ける。一方の部分を、流動パン中で、PVP 29/32 24.25ｇ、脱イオン水およびイソプロピルアルコール(15％)1000ｇならびに酢酸トリエチル0.75ｇの混合物でコーティングする。粒子を乾燥させ、コーティングされていない粒子と十分に混合する。次いで、粒子混合物を即時放出ゼラチンカプセル中に装填する。
実施例３で製造された3102ロットの粒子を、それぞれ125グラムの２つの等量の部分に分ける。一方の部分を、流動パン中で、PVP 29/32 24.25ｇ、脱イオン水およびイソプロピルアルコール(15％)1000ｇならびに酢酸トリエチル0.75ｇの混合物でコーティングする。粒子を乾燥させ、コーティングされていない粒子と十分に混合する。次いで、粒子混合物を即時放出ゼラチンカプセル中に装填する。
実施例５
実施例３の3002および502のロットにより製造された粒子を、二重層錠剤パンチの２つの別々のホッパーに装填する。パンチを作動させて、２層錠剤を製造する。
実施例３の3002および502のロットにより製造された粒子を、二重層錠剤パンチの２つの別々のホッパーに装填する。パンチを作動させて、２層錠剤を製造する。
実施例６
カルビドーパ／レボドーパ即時放出(ＩＲ)25／100ｍｇ製剤PX00102、PX02001およびBrand K5370に関する溶解の概要をそれぞれ、表４、５および６に示す。ｐＨ1.2の900ｍｌ中(0.1ＮのＨＣｌ)、37℃で、50 rpmの標準ＵＳＰパドル法による測定により、全てのデータを得た。図４は、カルビドーパ／レボドーパ即時放出(ＩＲ)25／100ｍｇ製剤PX00102、PX02001およびBrand K5370の溶解プロファイルのグラフである。
カルビドーパ／レボドーパ即時放出(ＩＲ)25／100ｍｇ製剤PX00102、PX02001およびBrand K5370に関する溶解の概要をそれぞれ、表４、５および６に示す。ｐＨ1.2の900ｍｌ中(0.1ＮのＨＣｌ)、37℃で、50 rpmの標準ＵＳＰパドル法による測定により、全てのデータを得た。図４は、カルビドーパ／レボドーパ即時放出(ＩＲ)25／100ｍｇ製剤PX00102、PX02001およびBrand K5370の溶解プロファイルのグラフである。
実施例７
カルビドーパ／レボドーパ制御放出(ＣＲ)50／200ｍｇ製剤PX00302、PX00502およびBrand01023に関する溶解の概要をそれぞれ、表７、８および９に示す。ｐＨ1.2の900ｍｌ中(0.1ＮのＨＣｌ)、37℃で、50 rpmの標準ＵＳＰパドル法による測定により、全てのデータを得た。図５は、カルビドーパ／レボドーパ制御放出(ＣＲ)50／200ｍｇ製剤PX00302、PX00502およびBrand01023の溶解のグラフである。
カルビドーパ／レボドーパ制御放出(ＣＲ)50／200ｍｇ製剤PX00302、PX00502およびBrand01023に関する溶解の概要をそれぞれ、表７、８および９に示す。ｐＨ1.2の900ｍｌ中(0.1ＮのＨＣｌ)、37℃で、50 rpmの標準ＵＳＰパドル法による測定により、全てのデータを得た。図５は、カルビドーパ／レボドーパ制御放出(ＣＲ)50／200ｍｇ製剤PX00302、PX00502およびBrand01023の溶解のグラフである。
実施例８
カルビドーパ／レボドーパ製剤PX03602(制御放出、75／300ｍｇ)、PX04002(制御放出、75／300ｍｇ)、Brand K5370(即時放出、25／100ｍｇ)およびBrand01023(制御放出、50／200ｍｇ)に関する溶解概要をそれぞれ、表10、11、12および13に示す。ｐＨ1.2の900ｍｌ中(0.1ＮのＨＣｌ)、37℃で、50 rpmの標準ＵＳＰパドル法による測定により、全てのデータを得た。図６は、カルビドーパ／レボドーパ製剤PX03602(制御放出、75／300ｍｇ)、PX04002(制御放出、75／300ｍｇ)、Brand K5370(即時放出、25／100ｍｇ)およびBrand01023(制御放出、50／200ｍｇ)の溶解プロファイルのグラフである。
カルビドーパ／レボドーパ製剤PX03602(制御放出、75／300ｍｇ)、PX04002(制御放出、75／300ｍｇ)、Brand K5370(即時放出、25／100ｍｇ)およびBrand01023(制御放出、50／200ｍｇ)に関する溶解概要をそれぞれ、表10、11、12および13に示す。ｐＨ1.2の900ｍｌ中(0.1ＮのＨＣｌ)、37℃で、50 rpmの標準ＵＳＰパドル法による測定により、全てのデータを得た。図６は、カルビドーパ／レボドーパ製剤PX03602(制御放出、75／300ｍｇ)、PX04002(制御放出、75／300ｍｇ)、Brand K5370(即時放出、25／100ｍｇ)およびBrand01023(制御放出、50／200ｍｇ)の溶解プロファイルのグラフである。
実施例３で特記したように、制御放出(または長期放出(ＰＲ))錠剤PX03602は、PX0502(ＣＲ)およびPX03102の組合せを含有し、ＰＲ錠剤PX04002は、PX0502(ＣＲ)およびPX03002の組合せを含有する。
Claims (26)
- 即時放出成分および制御放出成分を有する薬剤剤型において：
ａ）即時放出成分のインビトロ溶解速度が、ｐＨ４の水性緩衝液９００ｍｌ中、３７℃で、５０ｒｐｍのＵＳＰパドル法で測定して、１５分後に放出されるレボドーパ約１０％から約９９％であり、１時間後では約６０％から約９９％であるように、約１：１から約１：５０のカルビドーパとレボドーパとの比を有する即時放出成分；
ｂ）制御放出成分のインビトロ溶解速度が、ｐＨ４の水性緩衝液９００ｍｌ中、３７℃で、５０ｒｐｍのＵＳＰパドル法で測定して、１時間後に放出されるレボドーパ約１０％から約６０％であり；２時間後に放出されるレボドーパ約２０％から約８０％であり；および約６時間後に放出されるレボドーパ約３０％から約９９％であり、この際、インビトロ放出速度は、インビボで得られるレボドーパの初回ピーク血漿レベルが、患者に剤型を投与した後の０．１から６時間の間に生じるように選択されている、約１：１から約１：５０のカルビドーパとレボドーパとの比を有する制御放出成分；
を含有する薬剤剤型。 - インビトロ放出速度は、インビボで得られるレボドーパの初回ピーク血漿レベルが、患者に剤型を投与した後の０．１から２時間後に生じるように選択されている、請求項１に記載の薬剤剤型。
- 即時放出成分が、約１：１から約１：１０のカルビドーパとレボドーパとの比を含む、請求項１に記載の薬剤剤型。
- 即時放出成分が、約１：１から約１：５のカルビドーパとレボドーパとの比を含む、請求項１に記載の薬剤剤型。
- 即時放出成分が、約１：１から約１：４のカルビドーパとレボドーパとの比を含む、請求項１に記載の薬剤剤型。
- 制御放出成分が、約１：１から約１：１０のカルビドーパとレボドーパとの比を含む、請求項１に記載の薬剤剤型。
- 制御放出成分が、約１：１から約１：５のカルビドーパとレボドーパとの比を含む、請求項１に記載の薬剤剤型。
- 制御放出成分が、約１：１から約１：４のカルビドーパとレボドーパとの比を含む、請求項１に記載の薬剤剤型。
- ｐＨ４の水性緩衝液９００ｍｌ中、３７℃で、５０ｒｐｍのＵＳＰパドル法での測定による、即時放出成分のカルビドーパのインビトロでの溶解速度は、約１時間後に約９５％から約９９％である、請求項１に記載の薬剤剤型。
- 制御放出成分が、カルビドーパ約１０から約２００ｍｇおよびレボドーパ２５から６００ｍｇを含有する、請求項１に記載の薬剤剤型。
- 制御放出成分が、カルビドーパ約２５から約１５０ｍｇおよびレボドーパ５０から５００ｍｇを含有する、請求項１に記載の薬剤剤型。
- 制御放出成分が、カルビドーパ約２５から約５０ｍｇおよびレボドーパ５０から約２００ｍｇを含有する、請求項１に記載の薬剤剤型。
- 即時放出成分が、カルビドーパ約５から約７５ｍｇおよびレボドーパ２５から約３００ｍｇを含有する、請求項１に記載の薬剤剤型。
- カルビドーパの全量のうちの数パーセントが、他のデカルボキシラーゼ阻害剤に代えられている、請求項１に記載の薬剤剤型。
- レボドーパの一部または全部が、プロドラッグ３−ヒドロキシ−Ｌ−チロシンエチルエステルの形態である、請求項１に記載の薬剤剤型。
- 剤型が、粒子を含む、請求項１に記載の薬剤剤型。
- 剤型が、錠剤を含む、請求項１に記載の薬剤剤型。
- 剤型が、二層錠剤を含む、請求項１に記載の薬剤剤型。
- 剤型中のカルビドーパの量が、１２．５、２５、５０、７５および１００ｍｇからなる群から選択されている、請求項１に記載の薬剤剤型。
- 剤型中のレボドーパの量が、２５、３７．５、５０、７０、７５、８０、１００、１２５、１３０、１５０、２００、２５０、３００および４００ｍｇからなる群から選択されている、請求項１に記載の薬剤剤型。
- 剤型中のカルビドーパとレボドーパの全量は、５０ｍｇ／１００ｍｇであり、この際、即時放出部分でのカルビドーパとレボドーパの量が、２５ｍｇ／５０ｍｇであり、制御放出部分でのカルビドーパとレボドーパの量が、２５ｍｇ／５０ｍｇである、請求項１に記載の薬剤剤型。
- 剤型中のカルビドーパとレボドーパとの全量は、５０ｍｇ／１５０ｍｇであり、この際、即時放出部分でのカルビドーパとレボドーパの量が、２５ｍｇ／７０ｍｇであり、制御放出部分でのカルビドーパとレボドーパの量が、２５ｍｇ／８０ｍｇである、請求項１に記載の薬剤剤型。
- 剤型中のカルビドーパとレボドーパとの全量は、５０ｍｇ／２００ｍｇであり、この際、即時放出部分でのカルビドーパとレボドーパの量が、２５ｍｇ／７０ｍｇであり、制御放出部分でのカルビドーパとレボドーパの量が、２５ｍｇ／１３０ｍｇである、請求項１に記載の薬剤剤型。
- 即時放出成分および制御放出成分を有する薬剤剤型において：
ａ）即時放出成分のインビトロ溶解速度が、ｐＨ４の水性緩衝液９００ｍｌ中、３７℃で、５０ｒｐｍのＵＳＰパドル法で測定して、３０分後に放出されるレボドーパ約１０％から約９９％であり、１時間後では約６０％から約９９％であるように、約１：１から約１：５０のカルビドーパとレボドーパとの比を有する即時放出成分；
ｂ）制御放出成分のインビトロ溶解速度が、ｐＨ４の水性緩衝液９００ｍｌ中、３７℃で、５０ｒｐｍのＵＳＰパドル法で測定して、１時間後に放出されるレボドーパ約１０％から約６０％であり；２時間後に放出されるレボドーパ約２０％から約８０％であり；および約６時間後に放出されるレボドーパ約３０％から約９９％であり、この際、インビトロ放出速度は、インビボで得られるレボドーパの初回ピーク血漿レベルが、患者に剤型を投与した後の０．１から６時間の間に生じるように選択されている、約１：１から約１：５０のカルビドーパとレボドーパとの比を有する制御放出成分
を含有する薬剤剤型。 - 即時放出成分および制御放出成分を有する薬剤剤型において：
ａ）レボドーパおよびカルビドーパの組合せを固体剤型上のコーティングの形で含有する即時放出組成物；
ｂ）レボドーパおよびカルビドーパの活性成分の組合せを、約１時間から約２４時間に亙る活性成分の放出をもたらすに十分なタイプおよび量の遅延剤と共に含有する、固体剤型を構成する制御放出組成物
を含有する薬剤剤型。 - 請求項１、２１または２２のいずれかに記載の剤型を患者に投与するステップを含む、患者の脳内での低いレベルのドーパミンにより特徴付けられる病理または疾患を患っている患者を処置する方法。
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011507956A (ja) * | 2007-12-28 | 2011-03-10 | インパックス ラボラトリーズ、 インコーポレイテッド | レボドパの放出制御製剤及びその使用 |
| KR20110055604A (ko) * | 2008-08-15 | 2011-05-25 | 데포메드 인코퍼레이티드 | Ｃｎｓ 장애의 치료 및 예방을 위한 위 체류성 약학적 조성물 |
| JP2016532655A (ja) * | 2013-10-07 | 2016-10-20 | インパックス ラボラトリーズ、 インコーポレイテッドＩｍｐａｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ． | レボドパ及び／又はレボドパのエステルの粘膜付着性制御放出配合物、並びにその使用 |
| JP2019524727A (ja) * | 2016-07-11 | 2019-09-05 | コンテラ ファーマ エーピーエス | 朝の無動状態を治療するための拍動性薬物送達系 |
| WO2024024865A1 (ja) * | 2022-07-28 | 2024-02-01 | 大原薬品工業株式会社 | レボドパ持続性製剤 |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
| US7094427B2 (en) * | 2002-05-29 | 2006-08-22 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
| US20040166159A1 (en) * | 2002-05-29 | 2004-08-26 | Chien-Hsuan Han | Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain an aromatic amino acid decarboxylase inhibitor and levodopa |
| US20060013875A1 (en) * | 2002-05-29 | 2006-01-19 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
| ITMI20030827A1 (it) * | 2003-04-18 | 2004-10-19 | Unihart Corp | Composizione farmaceutica contenente l'associazione levodopa/carbidopa. |
| US8007827B2 (en) | 2004-04-02 | 2011-08-30 | Impax Laboratories, Inc. | Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties |
| WO2006035414A2 (en) * | 2004-09-30 | 2006-04-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Carbidopa and levodopa dispersible tablets |
| US20070148238A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-06-28 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| AR055106A1 (es) * | 2005-08-05 | 2007-08-08 | Osmotica Pharmaceutical Argent | Composicion farmaceutica solida de liberacion extendida que contiene carbidopa y levodopa |
| DE602006018529D1 (de) | 2005-12-29 | 2011-01-05 | Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft | Mehrschichtige tablette mit dreifacher freisetzungskombination |
| US20080131492A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-06-05 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| PE20080669A1 (es) * | 2006-09-08 | 2008-07-18 | Drugtech Corp | Composicion de liberacion sostenida que comprende levodopa |
| AU2007338631A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Combinatorx, Incorporated | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders |
| EP2508174A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-10-10 | Ljiljana Sovic Brkicic | Pharmaceutical composition |
| US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| US11986449B2 (en) * | 2020-12-22 | 2024-05-21 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000015197A1 (en) * | 1998-09-14 | 2000-03-23 | Rubin Alan A | Improvement in treatment of parkinson's disease and related disorders by novel formulations of the combination carbidopa-levodopa |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2513940A1 (de) * | 1975-03-29 | 1976-10-14 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitung |
| US4077407A (en) * | 1975-11-24 | 1978-03-07 | Alza Corporation | Osmotic devices having composite walls |
| US4424235A (en) * | 1981-09-14 | 1984-01-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Hydrodynamically balanced controlled release compositions containing L-dopa and a decarboxylase inhibitor |
| US5188840A (en) * | 1985-09-26 | 1993-02-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Slow-release pharmaceutical agent |
| IT1188212B (it) * | 1985-12-20 | 1988-01-07 | Paolo Colombo | Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive |
| ZA889189B (en) * | 1986-06-16 | 1989-08-30 | Merck & Co Inc | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
| IT1255522B (it) * | 1992-09-24 | 1995-11-09 | Ubaldo Conte | Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita' |
| GB9309749D0 (en) * | 1993-05-12 | 1993-06-23 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| IT1282576B1 (it) * | 1996-02-06 | 1998-03-31 | Jagotec Ag | Compressa farmaceutica atta a cedere la sostanza attiva in tempi successivi e predeterminabili |
| US6756056B2 (en) * | 1997-04-08 | 2004-06-29 | Alan A. Rubin | Treatment of Parkinson's disease and related disorders by novel formulations of the combination carbidopa-levodopa |
| IT1295271B1 (it) * | 1997-10-03 | 1999-05-04 | Chiesi Farma Spa | Monolita contenente uno o piu'farmaci costituito da tre strati a meccanismo di rilascio differenziato |
| FI109453B (fi) * | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
| JP2004501190A (ja) * | 2000-06-23 | 2004-01-15 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 治療薬の胃部保留および制御された放出のための急速膨張する組成物とその組成物を含む剤形 |
| IL159813A0 (en) * | 2001-07-12 | 2004-06-20 | Teva Pharma | Dual release formulation comprising levodopa ethyl ester and a decarboxylase inhibitor in immediate release layer with levodopa ethyl ester and a decarboxylase inhibitor in a controlled release core |
-
2002
- 2002-05-29 US US10/158,412 patent/US20030224045A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-05-23 JP JP2004508790A patent/JP2005528430A/ja active Pending
- 2003-05-23 WO PCT/US2003/016391 patent/WO2003101432A1/en active Application Filing
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000015197A1 (en) * | 1998-09-14 | 2000-03-23 | Rubin Alan A | Improvement in treatment of parkinson's disease and related disorders by novel formulations of the combination carbidopa-levodopa |
Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015187178A (ja) * | 2007-12-28 | 2015-10-29 | インパックス ラボラトリーズ、 インコーポレイテッドＩｍｐａｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ． | レボドパの放出制御製剤及びその使用 |
| JP2011507956A (ja) * | 2007-12-28 | 2011-03-10 | インパックス ラボラトリーズ、 インコーポレイテッド | レボドパの放出制御製剤及びその使用 |
| US9937142B2 (en) | 2008-08-15 | 2018-04-10 | Depomed, Inc. | Gastric retentive pharmaceutical compositions for treatment and prevention of CNS disorders |
| KR20110055604A (ko) * | 2008-08-15 | 2011-05-25 | 데포메드 인코퍼레이티드 | Ｃｎｓ 장애의 치료 및 예방을 위한 위 체류성 약학적 조성물 |
| JP2012500221A (ja) * | 2008-08-15 | 2012-01-05 | ディポメド，インコーポレイティド | Ｃｎｓ障害の処理及び予防のための胃保持性医薬組成物 |
| US9161911B2 (en) | 2008-08-15 | 2015-10-20 | Depomed, Inc. | Gastric retentive pharmaceutical compositions for treatment and prevention of CNS disorders |
| KR101687781B1 (ko) * | 2008-08-15 | 2016-12-20 | 데포메드 인코퍼레이티드 | Ｃｎｓ 장애의 치료 및 예방을 위한 위 체류성 약학적 조성물 |
| US9566258B2 (en) | 2008-08-15 | 2017-02-14 | Depomed, Inc. | Gastric retentive pharmaceutical compositions for treatment and prevention of CNS disorders |
| US10098845B2 (en) | 2013-10-07 | 2018-10-16 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| JP2016532655A (ja) * | 2013-10-07 | 2016-10-20 | インパックス ラボラトリーズ、 インコーポレイテッドＩｍｐａｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ． | レボドパ及び／又はレボドパのエステルの粘膜付着性制御放出配合物、並びにその使用 |
| US10292935B2 (en) | 2013-10-07 | 2019-05-21 | Impax Laboratories, Inc. | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| JP2019094353A (ja) * | 2013-10-07 | 2019-06-20 | インパックス ラボラトリーズ、 インコーポレイテッドＩｍｐａｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ． | レボドパ及び／又はレボドパのエステルの粘膜付着性制御放出配合物、並びにその使用 |
| JP2021127349A (ja) * | 2013-10-07 | 2021-09-02 | インパックス ラボラトリーズ，エルエルシー | レボドパ及び／又はレボドパのエステルの粘膜付着性制御放出配合物、並びにその使用 |
| JP2019524727A (ja) * | 2016-07-11 | 2019-09-05 | コンテラ ファーマ エーピーエス | 朝の無動状態を治療するための拍動性薬物送達系 |
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