CN108697660A - 包含萘醌腙或其一种盐的脉冲释放药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的药物组合物用于萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的脉冲释放的用途，其中：‑在口服所述药物组合物后基本上即刻释放萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的第一脉冲，并且‑在所述口服后约3小时至约8小时释放萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的至少一个附加的脉冲。

Description

包含萘醌腙或其一种盐的脉冲释放药物组合物
【技术领域】
本发明涉及包含萘醌腙或其一种盐的脉冲释放药物组合物。其还涉及包含萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的药物组合物，用于萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的脉冲释放的用途。
本发明还涉及上述药物组合物用于治疗帕金森病的用途。
【背景技术】
萘醌腙是萘醌衍生物，基于其静脉收缩的特质，其最初在若干个欧洲国家注册用于治疗静脉曲张和静脉功能不全的症状。萘醌腙目前在若干个国家中销售。
特别地，基于其抗谷氨酸的特性，萘醌腙已经在WO01/05404和US 7 572 774中被公开用于治疗帕金森病。
帕金森病(PD)是慢性的、进行性的神经性的疾病，其特征在于在运动机能上的进行性的损害，其常伴有情绪和认知机能上的紊乱。其在全世界影响超过三百万人。大多数患有帕金森病的个体年龄为60岁或更大。
大多数治疗旨在修复多巴胺信号转导并由此降低运动症状的严重度。左旋多巴依然是针对PD的黄金标准治疗，并且其经常与单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂、多巴胺回收抑制剂或突触后多巴胺受体的直接激动剂相关联。虽然靶向多巴胺的策略应对PD相关的运动障碍，但是它们与副作用相关联。多巴胺失调综合征(DDS，包括运动障碍和“剂末现象”)以及冲动和强迫行为是越来越多地被报导的在治疗PD和其它病症中使用的多巴胺能药物的严重副作用。多巴胺能药物与冲动控制障碍(ICD)强烈有关，而左旋多巴与DDS相关联。这些随着治疗持续而变得愈加严重和成问题，并且存在对于弥补多巴胺替代药剂的限制的真正的未满足的需求。
最大的未满足的需求是运动障碍和神经保护的治疗。虽然患有早期疾病的患者更易于控制，但是因为疾病的进行性的性质，所以神经保护药剂对于所有患者将是有益的。
在运动和非运动症状的治疗中仍存在未满足需求的关键区域。
用于治疗慢性疾病(诸如帕金森病)的药物的生物利用度对于其临床效用具有重要暗示。具有低生物利用度的药物可引起患者之间且甚至在同一患者中的临床反应的广泛不同。另外，众多因素(包括性别、年龄和胃运动)可能影响药物的生物利用度。这在患有帕金森病的患者中尤其重要，这类患者患者随着疾病发展而出现反应波动。
患有帕金森病的人通常服用若干种药物(所有药物以不同剂量并在一天的不同时间服用)，以便控制疾病症状。虽然记录药物可能是有挑战的任务，但是了解药物并坚持计划将提供来自药物的最大的益处并避免由于漏服所致的令人不快的“停药”阶段。
因此，用于使得能够获得较低频率的药物施用的萘醌腙高剂量的创新性的制剂和方法是重要的，以获得依附性并改善患者便利性和依从性。
【发明内容】
因此，本发明的目的是提供一种用于向患者尤其是向帕金森病患者施用高剂量的萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的药物制剂。
本发明的目的还是提供一种用于在最佳患者依从性和便利性的情况下向帕金森病患者施用萘醌腙的药物制剂。
本发明的另一目的是提供一种改善患者便利性和依从性的含有萘醌腙的药物制剂。
本发明的另一目的是提供一种含有萘醌腙的药物制剂，其使得能够较低频率地施用所述制剂，所述制剂优选地每日施用一次或两次。
因此，本发明涉及一种包含萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的药物组合物，用于萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的脉冲释放的用途，其中：
-在口服所述药物组合物后，基本上立即释放萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的第一脉冲，并且
-在所述口服之后约3小时至约8小时，释放萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的至少一个附加的脉冲。
因此，本发明涉及用于以脉冲方式施用萘醌腙(其为萘醌衍生物)的新型制剂。这样的制剂还可以被称为“脉冲释放制剂”或“脉冲输送制剂”或“脉冲给药制剂”。
在本申请中，术语“脉冲”、“脉冲释放制剂(pulsed-release formulation)”、“脉冲给药制剂”、“脉冲输送制剂”或“脉冲释放制剂(pulsatile release formulation)”意图表示具有在向患者单次施用所述制剂后释放(或施用或输送)多剂量的能力的制剂。取决于所述制剂的组成，可以按照各种时间间隔来施用单次剂量。
如本文中所使用的术语“脉冲”意图表示活性剂(如下文所定义的萘醌腙或其一种药学上可接受的盐)从制剂至患者的每个单次暂时的释放。
根据本发明，在口服根据本发明的药物组合物后，第一脉冲基本上立刻发生，以使得活性剂的血浆浓度达到峰值。然后，例如，第二脉冲可以在第一脉冲之后一段时间发生，并且所述第二脉冲可以跟随有进一步的脉冲。
优选地，本发明的制剂是双脉冲释放药物组合物。在向患者单次施用这样的双脉冲制剂之后，所述制剂能够释放两个剂量。对于此类制剂而言，在口服根据本发明的药物组合物之后，第一脉冲基本上即刻发生，而第二脉冲(以及最后的脉冲)在所述口服之后约3小时至约8小时发生。
“药学上可接受的”意指在正常的医学判断的范围内，其适合用于与人和低等动物的细胞接触，而没有过度的毒性、刺激性和变态反应等，并且与合理的益处/风险比率相当。
术语“药学上可接受的盐”是指如下的盐：其保持本发明化合物的生物有效性和特性并且不是生物学上或在其它方面不合期望的。在许多情况下，本发明的化合物能够借助氨基和/或羧基或与其类似的基团的存在而形成酸式盐和/或碱式盐。药学上可接受的酸加成盐可以是由无机酸和有机酸制备的，而药学上可接受的碱加成盐可以是由无机碱和有机碱制备的。对于药学上可接受的盐的回顾，参见Berge等人((1977)J.Pharm.Sd,vol.66,1)。表述“非毒性药学上可接受的盐”是指与非毒性的、药学上可接受的无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱形成的非毒性盐。例如，该盐包括：衍生自诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸等之类的无机酸的那些盐，以及从诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、富马酸、甲磺酸和甲苯磺酸等之类的有机酸制备的盐。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含：
-含有萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的至少一种即释药物系统；以及
-含有萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的至少一种控释药物系统，
其中在向患者施用所述药物组合物后，所述药物组合物以脉冲方式向所述患者输送萘醌腙或其药学上可接受的盐。
根据实施方案，根据本发明的药物组合物是包含一种即释药物系统和一种控释药物系统的脉冲输送制剂。
在这样的实施方案中，即释药物系统意图输送如上所述的第一脉冲，并且控释药物系统能够输送如上所述的第二脉冲。
在本申请中，控释药物系统还可以被称为“修饰释放药物系统”。
本发明还涉及一种双脉冲释放药物组合物，其包含：
-含有萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的至少一种即释药物系统，其提供萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的第一脉冲；以及
-含有萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的至少一种控释药物系统，其提供萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的第二脉冲，
其中：
-第一脉冲在口服后基本上即刻释放，
-第二脉冲在口服后约3小时至约8小时释放。
本发明涉及包含萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的双脉冲释放药物组合物，用于萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的脉冲释放的用途，所述组合物包含：
-含有萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的至少一种即释药物系统，其提供萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的第一脉冲；以及
-含有萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的至少一种控释药物系统，其提供萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的第二脉冲，
其中：
-第一脉冲在口服之后基本上即刻释放，
-第二脉冲在口服之后约3小时至约8小时释放。
根据优选的实施方案，本发明涉及如上所定义的双脉冲释放药物组合物，其包含如上所定义的一种即释(IR)药物系统和如上所定义的一种控释(CR)药物系统。
根据实施方案，即释药物系统和控释药物系统均含有至少40mg的萘醌腙。
优选地，即释药物系统含有40mg至180mg的萘醌腙。
优选地，控释药物系统含有40mg至240mg的萘醌腙。
根据优选的实施方案，即释药物系统和控释药物系统含有40mg至60mg的萘醌腙。
即释药物系统
根据实施方案，在如上所定义的根据本发明的药物组合物中，即释药物系统是由萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的固体颗粒制成的。
优选地，所述固体颗粒是球形颗粒。在本申请中，这些球形颗粒可不加区分地被称为“球形丸粒”或“微球”或“微颗粒”。这些如上所定义的即释药物系统的颗粒还可以被称为“非包衣颗粒”。
优选地，所述固体颗粒是其粒度介于500μm至1,500μm、优选800μm至1250μm、更优选1000μm至1250μm之间且最优选约1000μm的球形颗粒。
在本申请中，术语“粒度”表示所述颗粒的平均直径。颗粒的尺寸分布是使用具有介于800μm和1,250μm之间的标准筛的累进的机动筛粉器(Retsch)而确定的。
根据优选的实施方案，如上所定义的球形颗粒相对于所述球形颗粒的总重量包含30％重量至80％重量的萘醌腙、优选40％重量至70％重量、优选约60％重量的萘醌腙或其一种药学上可接受的盐。
如上所定义的即释药物系统的球形颗粒还可以包含至少一种赋形剂，并优选若干种赋形剂。
根据实施方案，球形颗粒包含选自由以下组成的组中的至少一种的赋形剂：崩解剂、填料、稀释剂、增塑剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂及其混合物。
根据本发明的球形颗粒可以包含选自由以下组成的组中的至少一种崩解剂：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交聚维酮及其混合物。
作为崩解剂，还可举出低取代羟丙纤维素。
根据本发明，优选的崩解剂选自由以下组成的组中：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠及其混合物。
根据本发明的球形颗粒可包含选自由以下组成的组中的至少一种填料或稀释剂：微晶纤维素、山梨糖醇、糊精、乳糖、甘露糖醇、环糊精、角叉菜胶、黄原胶、淀粉、蔗糖、果胶及其混合物。
根据本发明，环糊精不加区分地选自α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精。
根据本发明的球形颗粒可包含选自由以下组成的组中的至少一种增塑剂：微晶纤维素、角叉菜胶、黄原胶、壳聚糖、果胶及其混合物。
优选地，增塑剂是角叉菜胶或微晶纤维素。
根据本发明的球形颗粒可包含选自由以下组成的组中的至少一种润滑剂：聚乙二醇、丙二醇、甘油及其混合物。
根据本发明的球形颗粒可包含选自由以下组成的组中的至少一种表面活性剂：十二烷基硫酸钠、聚山梨酯及其混合物。
根据本发明的球形颗粒可以包含至少一种粘合剂，诸如羟丙甲纤维素、聚维酮、明胶、淀粉或蔗糖。
作为根据本发明的优选的赋形剂，可以举出：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交聚维酮、微晶纤维素、山梨糖醇、糊精、乳糖、甘露糖醇、环糊精、角叉菜胶、黄原胶、淀粉、蔗糖、角叉菜胶、黄原胶、壳聚糖、果胶、聚乙二醇、丙二醇、甘油、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯及其混合物。
在适合用于本发明的赋形剂之中，还以可举出羟丙基纤维素或藻酸钠。
根据优选的实施方案，上述球形颗粒相对于所述球形颗粒的总重量包含至少0.05％重量、优选0.05％重量至0.25％重量、且更优选0.05％重量至0.15％重量的至少一种表面活性剂、优选十二烷基硫酸钠。
根据优选的实施方案，上述球形颗粒相对于所述球形颗粒的总重量包含5％重量至35％重量、并优选5％重量至15％重量的至少一种增塑剂、优选微晶纤维素。
根据实施方案，如上所述的球形颗粒相对于所述球形颗粒的总重量包含5％重量至40％重量、优选10％重量至30％重量的角叉菜胶。
根据实施方案，如上所述的球形颗粒相对于所述球形颗粒的总重量包含5％重量至30％重量、优选5％重量至15％重量的山梨糖醇。
根据实施方案，如上所述的球形颗粒相对于所述球形颗粒的总重量包含0.01％重量至0.25％重量、优选0.05％重量至0.15％重量的十二烷基硫酸钠。
优选地，如上所述的球形颗粒包含：
-相对于所述球形颗粒的总重量，30％重量至80％重量、优选40％重量至70％重量、更优选约60％重量的萘醌腙或其一种药学上可接受的盐，
-相对于所述球形颗粒的总重量，5％重量至35％重量、优选5％重量至15％重量的微晶纤维素，
-相对于所述球形颗粒的总重量，5％重量至40％重量、优选10％重量至30％重量的角叉菜胶，和
-相对于所述球形颗粒的总重量，5％重量至30％重量、优选5％重量至15％重量的山梨糖醇；以及
-相对于所述球形颗粒的总重量，0.01％重量至0.25％重量、优选0.05％重量至0.15％重量的十二烷基硫酸钠。
控释药物系统
如上所述，根据本发明的药物组合物还包含一种含有如上所定义的萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的控释药物系统。
根据实施方案，控释药物系统由萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的包衣固体颗粒，特别是包衣球形颗粒制成。
根据本发明的控释药物组合物的固体颗粒由如上所述的固体颗粒制备，并且它们进一步包含至少一层包衣层。优选地，控释药物系统由萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的包衣球形颗粒制成。
优选地，所述包衣球形颗粒的粒度介于500μm至1500μm，优选800μm至1250μm之间、且优选约1000μm。
根据实施方案，包衣固体颗粒由萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的球形颗粒制成，其包含至少一层包衣层，并优选一层包衣层或两层包衣层。
根据优选的实施方案，包衣固体颗粒由萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的球形颗粒制成，其包含两层包衣层。
根据本发明，包衣层可选自pH-依赖型包衣和非pH-依赖型包衣。
优选地，在根据本发明的药物组合物中，包衣固体颗粒由萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的球形颗粒制成，其包含围绕球形颗粒的至少一层包衣层。
非pH-依赖型包衣：
根据实施方案，如上所述的包衣球形颗粒包含围绕球形颗粒的一层第一包衣层和围绕第一包衣层的第二包衣层。
优选地，根据本发明的包衣球形颗粒包含第一包衣层，第一包衣层含有选自由以下组成的组中的至少一种膨胀剂：交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交聚维酮及其混合物。
优选地，膨胀剂是低取代羟丙纤维素。
低取代羟丙纤维素也被称为“纤维素，2-羟丙基醚(低取代的)”。该赋形剂在本领域中是熟知的，并且特别地被描述于EP 1 099 709或EP 1 054 019中。
尤其与羟丙基纤维素相比，低取代羟丙纤维素仅具有小比例的三个游离羟基每葡萄糖亚基被转化为羟丙基醚。当在105℃下干燥1小时后，其含有不少于5％且不多于16％的羟丙氧基(-OCH2CHOHCH3)。
根据本发明，术语“低取代羟丙纤维素”是指具有5％重量至16％重量范围内的羟丙基含量的羟丙基纤维素。
根据本发明，第一包衣层还可以包含选自由以下组成的组中的至少一种粘合剂：羟丙甲纤维素、聚维酮及其混合物。优选地，粘合剂是羟丙甲纤维素。
根据本发明，第一包衣层还可以包含选自由以下组成的组中的至少一种增塑剂：聚乙二醇、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸酯、丙二醇、柠檬酸三乙酯及其混合物。优选地，增塑剂是聚乙二醇。
根据优选的实施方案，根据本发明的包衣球形颗粒包含含有低取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和聚乙二醇的第一包衣层。
优选地，在如上所定义的第一包衣层中，相对于上述包衣固体颗粒的总重量，低取代羟丙纤维素的量介于5％重量至40％重量，特别地10％重量至30％重量之间。
如上所定义的包衣固体颗粒还可包含第二包衣层。优选地，该第二包衣层是非pH-依赖型包衣层。
根据优选的实施方案，第二包衣层包含至少一种疏水包衣剂，优选乙基纤维素。
优选地，相对于上述包衣固体颗粒的总重量，第二包衣层包含1％重量至40％重量，特别地10％重量至30％重量的乙基纤维素。
pH-依赖型包衣
优选地，在根据本发明的药物组合物中，包衣固体颗粒由萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的球形颗粒制成，其包含围绕球形颗粒的至少一层pH-依赖型包衣层。
根据实施方案，如上所述的包衣球形颗粒包含围绕球形颗粒的一层pH-依赖型包衣层。
根据实施方案，根据本发明的包衣球形颗粒包含一层包衣层，包衣层含有选自由以下组成的组中的至少一种阴离子共聚物：甲基丙烯酸以及选自由以下组成的组中的酯：甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯及其混合物。
根据实施方案，根据本发明的包衣球形颗粒包含一层包衣层，包衣层含有选自由以下组成的组中的至少一种阴离子共聚物：甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸甲酯。
优选地，根据本发明的包衣球形颗粒包含一层包衣层，包衣层含有选自由以下组成的组中的至少一种阴离子共聚物：甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸甲酯，其中比例为50％重量的丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸甲酯和50％重量的甲基丙烯酸(L、 L 100-55、或 L 100类型)，以及其混合物。在肠介质或模拟肠液中，释放可在pH 5.5至pH 7之间的选择的pH下开始。
根据实施方案，根据本发明的包衣球形颗粒包含一层包衣层，包衣层含有选自由以下组成的组中的至少一种阴离子共聚物：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯。
优选地，根据本发明的包衣球形颗粒包含一层包衣层，包衣层含有选自由以下组成的组中的至少一种阴离子共聚物：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯，其中比例为20％重量至40％重量的甲基丙烯酸和80％重量至60％重量的甲基丙烯酸甲酯(S类型)。
根据一种实施方案，根据本发明的包衣球形颗粒包含一层包衣层，包衣层含有选自由以下组成的组中的至少一种阴离子共聚物：甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸。
合适的甲基丙烯酸酯共聚物是由10％重量至30％重量的甲基丙烯酸甲酯、50％重量至70％重量的丙烯酸甲酯和5％重量至15％重量的甲基丙烯酸(FS类型)组成的那些。FS是由25％重量的甲基丙烯酸甲酯、65％重量的丙烯酸甲酯和10％重量的甲基丙烯酸聚合而成的共聚物。FS 30D是包含30％重量的FS的分散体。在肠介质或模拟肠液中，释放可在pH 7.2下开始。
优选地，根据本发明的包衣球形颗粒包含一层包衣层，包衣层含有选自由以下组成的组中的至少一种阴离子共聚物：具有不同比例以获得pH 6.0和pH 7.2之间的pH下的充分释放的L类型和S类型的混合物。
优选地，共聚物试剂是FS 30D。
根据本发明，包衣层还可包含至少一种增塑剂，其优选地选自由以下组成的组中：聚乙二醇、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸酯、聚山梨酯80、柠檬酸三乙酯、PlasACRYLTM T20及其混合物。优选地，增塑剂是PlasACRYLTM T20。
根据本发明，包衣层还可包含至少一种抗粘剂或助流剂，其优选地选自由以下组成的组中：滑石、PlasACRYLTM T20及其混合物。优选地，抗粘剂或助流剂是PlasACRYLTMT20。
根据优选的实施方案，根据本发明的包衣球形颗粒包含含有FS 30D和PlasACRYLTM T20的一层包衣层。
优选地，在如上所定义的pH-依赖型包衣层中，相对于上述包衣固体颗粒的总重量，FS 30D的量介于5％重量至40％重量、特别地10％重量至25％重量之间。
可通过具有Wuster容器的流化床实验室系统制备包衣层。pH-依赖型包衣层优选是特别具有10％和25％之间的重量增加的FS 30D。
可以采用胶囊或片剂形式使用根据本发明的药物组合物。特别地，可将即释药物系统和控释药物系统以想要的比例填充在胶囊中或压制成片剂。
特别地，根据本发明的药物组合物呈包含即释药物系统和控释药物系统的混合物的形式，即如上所定义的包衣颗粒和非包衣颗粒的混合物的胶囊的形式。
可根据以下方法来制备本发明的药物组合物：
1)制备非包衣球形颗粒(对应于即释系统)；
2)将来自步骤1)的球形颗粒包衣，用于获得包衣球形颗粒；以及
3)分别用所需量的来自步骤1)和2)的球形颗粒来填充胶囊。
可如下文解释的那样来执行如上所述的第一步骤。
可通过湿法造粒随后挤出-滚圆来制备球形颗粒。可将活性物质和赋形剂(诸如特别是崩解剂、填料/稀释剂和表面活性剂)在高剪切造粒机中共混在一起，并通过添加/喷雾造粒流体(诸如水)来进行造粒以形成聚集体。可将湿物质挤出并滚圆，以产生球形颗粒(丸粒)。
可如下文针对非pH-依赖型包衣所解释的那样执行如上所述的第二步骤。
可通过具有Wuster容器的流化床实验室系统来制备第一包衣层。第一包衣层优选特别是具有10％和30％之间的重量增加的具有崩解剂的膨胀层。
可通过具有Wuster容器的流化床实验室系统来制备第二包衣层。第二包衣层优选特别是具有10％和30％之间的重量增加的具有乙基纤维素的疏水层。
可如下文针对pH-依赖型包衣所解释那样执行如上所述的第二步骤。
可通过具有Wuster容器的流化床实验室系统来制备包衣层。pH-依赖型包衣层优选是特别是具有10％和25％之间的重量增加的FS 30D。
本发明还涉及如上所定义的药物组合物用于治疗帕金森病的用途。
在本发明的上下文中，如本文所使用的术语“治疗或进行治疗”意指缓解、抑制这样的术语适用的疾病或病症的发展，或这样的疾病或病症的一种或更多种症状的进展，或预防此类术语适用的疾病或病症，或此类疾病或病症的一种或更多种症状。
根据优选的实施方案，根据本发明的药物组合物一天施用一次或两次。
【附图说明】
图1表示未包衣的萘醌腙的微球的溶出度试验的结果(示例1)。该图表表示萘醌腙随时间(以小时计)的释放的百分比(％)。
图2表示包衣的萘醌腙的微球的溶出度试验的结果(示例2)。该图表表示萘醌腙随时间(以小时计)的释放的百分比(％)。
带有方块的图表对应于具有具有方块的图表对应于具有16％的L-HPC包衣和15％Surelease的微球，并且带有三角形的图表对应于具有19％的L-HPC包衣和22％Surelease的微球。
图3表示未包衣的萘醌腙的微球和包衣的萘醌腙的微球的混合物的溶出度试验的结果(示例3)。该图表表示萘醌腙随时间(以小时计)的释放的百分比(％)。
带有虚线的图表对应于微球的混合物，其中CR微球由16％的L-HPC包衣和15％Surelease制成，而带有直线的图表对应于微球的混合物，其中CR微球由19％的L-HPC包衣和22％Surelease制成。
图4表示pH-依赖型包衣萘醌腙的萘醌腙微球的溶出度试验的结果。在pH 6.8介质中无溶出发生。一旦微球被转移至pH 7.3介质中，萘醌腙的溶出就迅速地发生(示例4)。该图表表示萘醌腙随时间(以小时计)的释放的百分比(％)。
图5表示仅具有一层Surelease包衣层的萘醌腙微球的溶出度试验的结果(示例5)。该图表表示萘醌腙随时间(以小时计)的释放的百分比(％)。
图6表示基于Compritol的萘醌腙胶囊IR vs.SR的溶出曲线(示例6)。该图表表示萘醌腙随时间(以小时计)的释放的百分比(％)。
带有圆形的图表对应于胶囊IR；带有虚线和三角形的图表对应于使用包含比率为1/1的萘醌腙和Compritol的尺寸为300μm的颗粒的SR制剂；带有直线和三角形的图表对应于具有包含比率为1/2的萘醌腙和Compritol的尺寸为300μm的颗粒的SR制剂；带有直线和三角形的图表对应于具有包含比率为1/1的萘醌腙和Compritol的尺寸为800μm的颗粒的SR制剂；带有虚线和三角形的图表对应于具有包含比率为1/2的萘醌腙和Compritol的尺寸为800μm的颗粒的SR制剂。
图7表示在单次口服F1、F2和F3之后针对萘醌腙的平均归一化血浆浓度vs.时间曲线和PK参数(示例6)。该图表表示随时间(以小时计)的归一化血浆浓度(ng/mL)。带有圆形的图表对应于F1，带有方形的图表对应于F2，且带有三角形的图表对应于F3。
【具体实施方式】
示例
示例1：未包衣的萘醌腙微球(IR)的制备
由以下成分制备微球：
成分 量(g)
萘醌腙 60
角叉菜胶，NF/EP(Gelcarin PH 911) 20
微晶纤维素，NF/EP(Avicel PH 101) 10
山梨糖醇，NF/EP(Neosorb P 100T) 9.9
十二烷基硫酸钠，EP 0.1
总计 100
在制备过程期间还使用并移除了纯化水。
在15min期间，将萘醌腙、角叉菜胶、微晶纤维素和山梨糖醇在Turbula混合器中以23rpm进行干混合。用十二烷基硫酸钠和纯化水制备1％的造粒溶液。使所需量的1％十二烷基硫酸钠适配于造粒体积。将干共混物转移至Glatt造粒机中并添加造粒溶液。在50rpm低剪切条件下执行造粒。
在Caleva挤出机/滚圆机中将所得的造粒产品挤出(模板孔1mm)并滚圆。在7分钟期间实施50rpm的挤出速度和介于1,800rpm和2,300rpm之间的滚圆速度，以获得球形且均匀的微球。最终将微球在不超过40℃的温度下进行盘式干燥。微球的残余水分优选为约1％至2％w/w。
溶出度试验
为了评估在示例1中所描述的制备好的微球的萘醌腙释放的特性，在以下条件下进行溶出度试验：
溶出度分析方法
●使用量筒量取1000mL溶出介质并将其引入各溶出容器中
●使填充好的容器平衡至37℃±0.5℃
●将含有对应于40mg萘醌腙当量的未包衣微球量的篮引入到溶出容器中并在75rpm下搅拌
●在各取样时间处，从各容器中取出约2mL的溶液，用样品溶剂(水/乙腈，1/1:v/v)来过滤并稀释
●使用HPLC/UV方法来分析经稀释的样品
如关于IR微球的溶出度试验结果的图1中所示，未包衣的萘醌腙微球表现出在30或60分钟内完成非常快速的溶出。
示例2：具有非pH-依赖型包衣层的控释萘醌腙微球(CR)的制备
从示例1的微球开始，通过使用包含以下成分的第一层(膨胀层)实施第一包衣：
将100g萘醌腙微球放置到具有wurster的流化床(Mini Glatt)中并预加热至41℃。在加工期间，针对产品温度(38℃)、喷雾速率(2g/min)、空气流量(20m3/h)和喷雾压力(1b)维持包衣条件。
随后实施第二包衣。第二层(受控层)具有非pH依赖层，其含有Surelease(工业用的乙基纤维素水性分散体)和水。
用纯化水将Surelease 25％稀释成15％。将100g第一层包衣的萘醌腙微球放置到具有wurster的流化床(Mini Glatt)中并预加热至42℃。在第二层的加工期间，针对产品温度(40℃)、喷雾速率(1.8g/min)、空气流量(24m3/h)和喷雾压力(1.2bar)维持包衣条件。在包衣之后，在60℃下使微球热固化2小时，以形成完整的膜。
溶出度试验
为了评估在示例2中所描述的包衣的微球的萘醌腙释放的特性，在以下条件下进行溶出度试验：
溶出度分析方法
●使用量筒量取1000mL溶出介质并将其引入到各溶出容器中
●使填充好的容器平衡至37℃±0.5℃
●将含有对应于40mg萘醌腙当量的包衣微球量的篮引入到溶出容器中并在75rpm下搅拌
●在各取样时间处，从各容器中取出约2mL的溶液，用样品溶剂(水/乙腈，1/1:v/v)过滤并稀释
●使用HPLC/UV方法来分析经稀释的样品
如关于CR微球的溶出度试验结果的图2中所示，在22％的Surelease作为受控层的情况下，延迟释放的滞后时间接近4小时，而15％的Surelease使释放滞后时间降低至2小时。使用16％或19％的L-HPC包衣的溶出曲线的斜率类似。
示例3：示例1和2的微球的混合物
制备IR微球(示例1)和CR微球(示例2)的混合物。
混合物使得IR微球和CR微球均含有相同量的萘醌腙。
如图3中所示，50％即释(IR)萘醌腙微球和50％控释(CR)包衣萘醌腙微球的混合物显示第一快速释放，随后是对于不同的Surelease包衣水平而言为2小时或4小时的滞后时间，之后是第二脉冲释放。
该结果显示IR萘醌腙微球和CR萘醌腙微球的组合允许萘醌腙的双脉冲释放。
示例4：具有pH-依赖型(高于pH 7)包衣层的控释萘醌腙微球(CR)的制备
从示例1的微球开始，通过使用包含以下成分的层(pH-依赖型层)实施包衣：
将100g萘醌腙微球放置到具有wurster的流化床(Mini Glatt)中并预加热至35℃。在加工期间，针对产品温度(32℃)、喷雾速率(1.3g/min)、空气流量(27m3/h)和喷雾压力(1.5b)维持包衣条件。
溶出度试验
为了评估在示例4中所描述的包衣微球的萘醌腙的释放特性，在以下条件下执行溶出度试验：
溶出度分析方法
●使用量筒量取2000mL溶出介质(pH 6.8和pH 7.3)并将其引入到各溶出容器中
●使填充好的容器平衡至37℃±0.5℃
●首先将含有对应于5mg萘醌腙当量的包衣微球量的篮引入到pH 6.8下的溶出容器中并在75rpm下搅拌。在1小时之后，将篮转移至含有pH7.3缓冲介质的溶出容器中
●在各取样时间处，从各容器中取出约2mL的溶液，用样品溶剂(水/乙腈，1/1:v/v)来过滤并稀释
●使用HPLC/UV方法来分析经稀释的样品
如关于CR pH-依赖型微球的溶出度试验结果的图4中所示，在pH 6.8介质中没有发生溶出。一旦将微球转移至pH 7.3介质中，萘醌腙的溶出就迅速地发生。
示例5(比较)：一层包衣层萘醌腙微球的溶出度试验
还针对仅具有一层如以上在示例2中所解释的Surelease包衣层的萘醌腙微球执行溶出度试验。
如图5中所示，在没有第一膨胀层时，仅具有surelease层的包衣萘醌腙微球的溶出展示出经典的持续的缓释而没有脉冲释放。
示例6(比较)：与缓释(SR)制剂比较
以下给出填充有具有不同粒度的颗粒的萘醌腙胶囊SR的示例，颗粒是利用比率不同的脂质SR试剂甘油山萮酸酯(888 ATO)、来自Gattefossé的脂质赋形剂使用熔融&混合方法而制备的。
●SR胶囊的制备
-在100℃下加热888ATO
-将萘醌腙(以1/1或1/2的不同比率)分散到熔融Compritol中
-将分散体倾倒入烘干托盘中并使其完全重结晶(>12h)
-手动将分散体打碎成小块
-使用ERWEKA FGS造粒机，通过具有选择的筛目(300μm至1200μm)的筛将小块调节成颗粒
-将以所需剂量将颗粒填充到胶囊中
●SR胶囊的溶出度试验
-USP装置I：100rpm(桨装置)
-溶出介质：1,000mL的1.0％的十二烷基硫酸钠溶液
-溶出浴温：37℃±0.5℃
-取样时间(小时)：0.25、0.5、1、2、4、8和24h
-用于测定的UV波长：270nm
如图6中所示，填充有SR颗粒的胶囊的溶出曲线从5h至超过24h是良好持续的并且是可调节的，与所预期的完全一致。
●SR胶囊的PK狗
为了确认基于Compritol的萘醌腙胶囊SR的体内缓释并获得体外/体内关联(IVIVC)，执行了与萘醌腙胶囊即释(IR)制剂相比较的药代动力学狗研究。
在狗中进行PK研究，以便比较在单次口服即释制剂或两种不同的缓释制剂之后药代动力学(PK)曲线和对于萘醌腙的全身性接触。测试制剂为：
-N°1(F1)：对应于即释制剂的填充在硬胶囊中的90mg的萘醌腙(大约10mg/kg)；
-N°2(F2)：在硬胶囊中包含比率为1/2的萘醌腙和Compritol以及90mg的Glycolys的810mg的尺寸为800μm的缓释颗粒，相当于270mg的萘醌腙(大约30mg/kg)；
-N°3(F3)：在硬胶囊中包含比率为1/2的萘醌腙和Compritol以及90mg的Glycolys的810mg的尺寸为300μm的缓释颗粒，相当于270mg的萘醌腙(大约30mg/kg)。
将各制剂给予4条禁食狗。在给药之后直至24h(F1)或48h(F2和F3)收集血浆样品。使用HPLC-MS/MS方法来测定血浆样品中的萘醌腙。该方法定量的下限是0.5ng/mL。
为了允许制剂之间的直接比较，将血浆浓度归一化至1-mg/kg剂量，假设萘醌腙PK在该剂量范围内近乎线性。图7中呈现萘醌腙的平均归一化血浆浓度vs.时间曲线和PK参数。
PK曲线清楚地显示F2和F3不能在狗中提供持续的萘醌腙血浆水平。在SR制剂F2和F3中给出的萘醌腙的生物利用度显著低于IR制剂F1中的生物利用度(分别低2.7-和1.9-倍)。另外，具有最慢的体外溶出速率(F2)的SR制剂中给出的萘醌腙的生物利用度倾向于比中间溶出速率制剂F3中的生物利用度低。

Claims (17)

1.包含萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的药物组合物，用于萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的脉冲释放的用途，其中：
-在口服所述药物组合物后基本上即刻释放萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的第一脉冲；并且
-在所述口服后约3小时至约8小时，释放萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的至少一个附加的脉冲。
2.一种双脉冲释放药物组合物，其包含：
-含有萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的至少一种即释药物系统，其提供萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的第一脉冲；以及
-含有萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的至少一种控释药物系统，其提供萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的第二脉冲，
其中：
-第一脉冲在口服后基本上即刻释放，
-第二脉冲在口服后约3小时至约8小时释放。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中即释药物系统含有至少40mg、优选40mg至180mg、且更优选40mg至60mg的萘醌腙，并且其中控释药物系统含有至少40mg、优选40mg至240mg、且更优选40mg至60mg的萘醌腙。
4.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其中即释药物系统由萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的固体颗粒制成。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中固体颗粒是其粒度介于500μm至1,500μm、优选800μm至1250μm、更优选1000μm至1250μm之间且最优选约1000μm的球形颗粒。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中球形颗粒相对于球形颗粒的总重量包含30％重量至80％重量的萘醌腙、优选40％重量至70％重量、优选约60％重量的萘醌腙或其一种药学上可接受的盐。
7.根据权利要求5或6中任一项所述的药物组合物，其中球形颗粒包含选自由以下组成的组中的至少一种赋形剂：崩解剂、填料、稀释剂、增塑剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂及其混合物。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的药物组合物，其中球形颗粒包含：
-选自由以下组成的组中的至少一种崩解剂：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交聚维酮及其混合物；
-和优选地选自由以下组成的组中的至少一种稀释剂：微晶纤维素、山梨糖醇、糊精、乳糖、甘露糖醇、环糊精、角叉菜胶、果胶、黄原胶、淀粉、蔗糖及其混合物；
-和优选地选自由以下组成的组中的至少一种增塑剂：微晶纤维素、角叉菜胶、黄原胶、壳聚糖、果胶及其混合物；
-和优选地选自由以下组成的组中的至少一种润滑剂：聚乙二醇、丙二醇、甘油及其混合物；
-和优选第选自由以下组成的组中的至少一种表面活性剂：十二烷基硫酸钠、聚山梨酯及其混合物。
9.根据权利要求5至8中任一项所述的药物组合物，其中球形颗粒相对于所述球形颗粒的总重量包含至少0.05％重量、优选0.05％重量至0.25％重量、且更优选0.05％重量至0.15％重量的至少一种表面活性剂，优选十二烷基硫酸钠，并且其中可选地，球形颗粒相对于所述球形颗粒的总重量包含5％重量至35％重量、并优选5％重量至15％重量的至少一种增塑剂，优选微晶纤维素。
10.根据权利要求4至9中任一项所述的药物组合物，其中球形颗粒包含：
-相对于所述球形颗粒的总重量，30％重量至80％重量、优选40％重量至70％重量、优选约60％重量的萘醌腙或其一种药学上可接受的盐，
-相对于所述球形颗粒的总重量，5％重量至35％重量、优选5％重量至15％重量的微晶纤维素，
-相对于所述球形颗粒的总重量，5％重量至40％重量、优选10％重量至30％重量的角叉菜胶，和
-相对于所述球形颗粒的总重量，5％重量至30％重量、优选5％重量至15％重量的山梨糖醇；以及
-相对于所述球形颗粒的总重量，0.05％重量至0.25％重量、优选0.05％重量至0.15％重量的十二烷基硫酸钠。
11.根据权利要求2至10中任一项所述的药物组合物，其中控释药物系统由萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的包衣球形颗粒制成，所述包衣球形颗粒的粒度优选介于500μm至1500μm、优选800μm至1250μm之间、且优选约1000μm。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中包衣固体颗粒包含第一包衣层，第一包衣层含有选自由以下组成的组中的至少一种膨胀剂：交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交聚维酮及其混合物，和任选地选自由以下组成的组中的至少一种粘合剂：羟丙甲纤维素、聚维酮及其混合物，和/或选自由以下组成的组中的至少一种增塑剂：聚乙二醇、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸酯、丙二醇、柠檬酸三乙酯及其混合物。
13.根据权利要求11所述的药物组合物，其中包衣固体颗粒包含一层包衣层，包衣层含有选自由以下组成的组中的至少一种阴离子共聚物：甲基丙烯酸和选自由以下组成的组中的酯：甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯及其混合物，和可选地至少一种增塑剂，和/或至少一种抗粘剂或助流剂。
14.根据权利要求11或12所述的药物组合物，其中包衣固体颗粒包含第二包衣层，第二包衣层含有至少一种疏水包衣剂，优选乙基纤维素。
15.根据权利要求11或13所述的药物组合物，其中包衣固体颗粒包含一层pH-依赖型包衣层，该pH-依赖型包衣层含有至少一种水溶性阴离子聚合物试剂。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合物，用于其治疗帕金森病的用途。
17.根据权利要求14和15所述的药物组合物的用途，其中所述药物组合物一天施用一次或两次。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010046964A1 (en) * 2000-02-11 2001-11-29 Phillip Percel Timed pulsatile drug delivery systems

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1054019A1 (en) 1999-05-18 2000-11-22 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Low-substituted hydroxypropyl cellulose
FR2796552A1 (fr) * 1999-07-21 2001-01-26 Centre Nat Rech Scient Nouvelle utilisation de derives de la beta-naphtoquinone et de leurs sels pour la fabrication de medicaments exercant un effet inhibiteur sur la liberation de glutamate dans le cerveau
US6680069B1 (en) 1999-11-09 2004-01-20 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Low-substituted hydroxypropyl cellulose and process for manufacturing the same

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010046964A1 (en) * 2000-02-11 2001-11-29 Phillip Percel Timed pulsatile drug delivery systems

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PHILIPPE HUOT & SUSAN H FOX: "Nondopaminergic treatments for Parkinson’s disease", 《NEURODEGENERATIVE DISEASE MANAGEMENT》 *

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