DE60202662T2

DE60202662T2 - NEUE FILMBESCHICHTUNG enthaltend ein Äthylacrylate/Methylmethacrylate-copolymer und Polyvinylacetat

Info

Publication number: DE60202662T2
Application number: DE60202662T
Authority: DE
Inventors: Johan Lars HJARTSTAM; Jan-Erik Lofroth; Staffan Schantz; Anders Welin
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-12-19
Filing date: 2002-12-18
Publication date: 2006-01-05
Anticipated expiration: 2022-12-19
Also published as: NO20033653L; AU2002361447A1; HUP0303886A3; AU2008207594A1; IL156998A0; US6827947B2; RU2003125371A; MXPA03007156A; DE20220902U1; HK1058312A1; EP1477163A1; NZ526926A; DE60202662D1; ES2233876T3; CZ20031970A3; KR20040065989A; NO320358B1; PL362378A1; ATE287259T1; AU2002361447B2

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Filmbeschichtung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine neue Filmbeschichtung zur Erzielung einer modifizierten Freisetzung aus pharmazeutischen Formulierungen, wie Tabletten, Pellets usw., wobei die Filmbeschichtung in einer im Wesentlichen wässrigen Umgebung aufgebracht werden kann. Ferner stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Filmbeschichtung bereit.
Hintergrund der Erfindung
Die orale Verabreichung eines Arzneistoffs ist für den Patienten am bequemsten. Geeignete Formulierungen müssen auch die Anforderungen an Sicherheit und Einfachheit erfüllen. Je nach den Eigenschaften eines Arzneistoffs und den therapeutischen Anforderungen müssen verschiedene Ansätze während der Formulierungsarbeit verwendet werden, um das erforderliche Verabreichungsprofil des Arzneistoffs zu erhalten. So erfordern schlecht lösliche Arzneistoffe, die einmal täglich verabreicht werden sollen, andere Typen von Formulierungen als leicht lösliche Arzneistoffe, die mehrmals täglich eingenommen werden sollen. Dieses Problem ist ausgiebig in der Literatur diskutiert, und umfassende Übersichten lassen sich beispielsweise in Langer und Wise (Hrsg.) "Medical applications of controlled release", Bd. I und II, CRC Press Inc, Boca Raton, 1984; Robinson und Lee (Hrsg.) "Controlled drug delivery – fundamentals and applications", Marcel Dekker, NY 1987; Bogentoft und Sjögren, in "Towards better safety of drugs and pharmaceutical products" (Hrsg.: Braimer), Elsevier, 1980; Sandberg "Extendedrelease metoprolol", Doktorarbeit, Universität Uppsala, 1994, finden.
Verschiedene Formulierungen besitzen verschiedene Mechanismen, die die Freisetzung des Wirkstoffs kontrollieren. In der Doktorarbeit von Sandberg 1994 wird eine Übersicht über Formulierungen mit verlängerter Freisetzung (extended release, ER) verschiedener Arzneistofftypen gegeben. Es wird geschlussfolgert, dass im Prinzip zwei Typen von ER-Dosierungsformen existieren: das Matrixsystem, in dem der Arzneistoff mit dem Matrixmaterial (oft ein Polymer oder ein Wachs) gemischt wird, und das Arzneistoffreservoirsystem, bei dem der Arzneistoff in einem Kern (Tablette oder Pellets) formuliert ist, der von einem Polymerfilm umgeben ist. Der Film ist dann eine die Freisetzungsrate kontrollierende Schranke, die beispielsweise durch ihre Permeabilität, die Löslichkeit der Substanz usw. bestimmt wird.
Unter dem Gesichtspunkt der Flexibilität hat die Formulierung eines Arzneistoffs in kleine getrennte Einheiten, die mit einem Film beschichtet sind, viel Aufmerksamkeit erregt. Solche Formulierungen zeigen mehrere interessante Merkmale, z.B. Flexibilität bei der Dosierung und Modifikation der Freisetzungseigenschaften, unterschiedliche Dosierungsformen können entwickelt werden, die Dosisgröße kann angepasst werden, damit sie festgelegten Kombinationen entspricht, Tabletten können teilbar gestaltet werden usw. In einer Reihe von Studien wurde gezeigt, dass eine sichere, einfache und bequeme Therapie unter Verwendung dieses Prinzips für den Arzneistoff Metroprolol und seine Salze erzielt werden konnte (Ragnarsson et al., Drug Develop Ind Pharmacy 13, 1495 (1987); Sandberg et al., Eur J Clin Pharmacol 33, S3 (1988) und S9 (1988); Ragnarsson et al., Int J Pharmaceutics 79, 223 (1992); Sandberg et al., ibid. 68, 167 (1991); Sandberg et al., Pharmaceuticl Res 10, 28 (1993); Sandberg et al., Drug Invest 6, 320 (1993); Sandberg, Doktorarbeit, Universität Uppsala, 1994). Die Pellets müssen jedoch eine gute mechanische Festigkeit besitzen. Diese Pellets werden mit tablettenbildenden Excipienten gemischt (Ragnarsson et al., Drug Dev Ind Pharmacy 13, 1495 (1987)) und zu Tabletten gepresst. Die Filmbeschichtung eines Pellets ist somit den äußeren Kräften bei der Herstellung der Tablette ausgesetzt. Wenn die mechanische Festigkeit der Filmbeschichtung zu klein ist, kann dies zu Brechen des Kernmaterials beim Pressverfahren führen. Brechen kann zu einem schnellen und ungewünschten Anstieg der Freisetzung des Arzneistoffs führen.
Die Formulierung von Metroprolol zu Pellets gemäß den vorstehend genannten Bezugsstellen verwendete eine Filmbeschichtung, die aus einer Lösung von Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose in einem organischen Lösungsmittel gesprüht wurde. Aus Umweltgründen wird es jedoch in der nahen Zukunft notwenig werden, Filmbildungssysteme auf Wasserbasis für diesen und andere Arzneistoffe, die als Pelletsysteme formuliert werden sollen, zu verwenden. Auch Tablettenbeschichtungen im Allgemeinen, die organische Lösungsmittel verwenden, müssen aus den gleichen Gründen gegen Filmbildungsmaterialien auf Wasserbasis ausgetauscht werden. Somit richteten sich große Anstrengungen darauf, geeignete Systeme auf Wasserbasis für Filmbeschichtungen bei Arzneistoffverabreichungssystemen zu finden.
Latexpartikel in Wasser als Dispersionsmedium sind seit fast einem halben Jahrhundert bekannt. Diese Partikel sind polymere kolloidale Partikel im Bereich von 10 bis 1000 nm und wurden als Filmbildner z.B. in Anstrichen, in Fußbodenbeschichtungen, Druckfarben, Klebstoffen usw. verwendet. Wenn das Partikelpolymer eine ausreichend niedrige Glasübergangstemperatur (Tg) besitzt, wenn das Wasser verdampft worden ist, können die Partikel unter Bildung eines Films koaleszieren.
Filmbildende Polymerlatices auf Wasserbasis für die pharmazeutische Industrie sind seit den frühen Achtzigerjahren bekannt, als kommerzielle Dispersionen häufiger auf dem Markt erschienen (z.B. Aquacoat^®, FMC Corp.; Eudragit^® NE30D, Röhm Pharma; Kollicoat^® EMM30D, BASF AG). Die weitere Entwicklung hat mehrere andere Produkte geliefert, die getestet und in einer Reihe von Veröffentlichungen beschrieben wurden (Petereit und Weisbrod, Eur J Pharmaceutics and Biopharm 47, 15 (1999); Petereit et al., ibid. 41, 219 (1995); Amighi und Möes, STP Pharma Sci 7, 141 (1997); Bodmeier und Paeratukul, Pharm Res 11, 882 (1994); Ozturk et al., J Controlled Release 14, 203 (1990). Goodhart et al., Pharmaceutical Tech, April, 64 (1984); Bodmeier und Paeratakul, Int J Pharmceutics 152, 17 (1997); Bodmeier und Paeratakul, Drug Develop Ind Pharmacy 20, 1517 (1994)).
Aus diesen und anderen Studien kann geschlossen werden, dass eine der interessantesten Dispersionen aufgrund der niedrigen Tg des Latexpolymers Eudragit^® NE30D ist, das etwa 28,5% w/w Partikel aus dem Copolymer Poly(Ethylacrylat-co-Methylmethacrylat) und etwa 1,5% w/w des nichtionischen Tensids Nonoxynol 100 (ein polyoxyethyliertes Nonylphenol) als Stabilisator enthält. Eine ähnliche Dispersion wie Eudragit^® NE30D ist Kollicoat^® EMM30D (BASF AG, Ludwigshafen, Deutschland). Damit man jedoch die besten Sprühbedingungen und das beste technische Aussehen der filmbeschichteten Pellets erhält, muss zu diesen Dispersionen ein Anti-Klebemittel hinzugefügt werden, wie von Petereit und Weisbrod 1995 beschrieben. Ein solches Mittel ist ein Glycerylmonostearat (GMS). Es gibt mehrere Patente oder Patentanmeldungen, die diese Prinzipien verwenden: Wolff et al., WO 00/13687; Wolff et al., WO 00/13686; Nagy et al., WO 99/42087; Lee et al., WO 99/30685; Eichel et al., U.S.-Pat. Nr. 5,529,790; Eichel, U.S.-Pat. Nr. 5,478,573; Chen, U.S.-Pat. Nr. 5,260,068; Petereit et al., EP 403,959 ; offenbaren die Verwendung von Eudragit^® für die (kontrollierte) Freisetzung verschiedener Arten von Arzneistoffen. In diesen Anmeldungen sind, wenn Anti-Klebemittel verwendet werden müssen, Kombinationen von oberflächenaktiven Molekülen und Talk oder Stearaten am üblichsten. Für unsere Zwecke sind diese Ansätze jedoch nicht attraktiv, weil verschiedene Probleme auftreten können, beispielsweise aufgrund der Kombination nichtkompatibler Materialien, großer Mengen zusätzlicher Dispersionsadditive, Nichtreproduzierbarkeit bei der Herstellung usw.
Eine andere, im Stand der Technik bekannte Dispersion ist die neue Latexpolymerdispersion von BASF, Kollicoat^® SR30D. Kollicoat^® SR30D ist eine Dispersion, die etwa 27% w/w Polyvinylacetat und etwa 2,7% w/w Polyvinylpyrrolidon und 0,3% w/w SDS (Natriumdodecylsulfat) als Stabilisatoren enthält. Damit sie sich für eine Beschichtungsanwendung und Filmbildung eignet, benötigt die Polymerdispersion jedoch einen Weichmacher, wie Triethylcitrat (TEC) (Kolter, K et al., Proc. Int. Symp. Controlled Release Bioact. Mater. 27, 425 (2000)). Die Verwendung des Weichmachers in einer Filmbeschichtung kann eine destabilisierende Wirkung auf den Film haben, die möglicherweise durch die Wanderung kleiner Moleküle verursacht wird, was dazu führen kann, das die Filmbeschichtung mit der Zeit eine Veränderung ihrer Eigenschaften zeigt.
Somit bereiten verfügbare Latexpolymere, wenn sie als Beschichtungsmaterialien verwendet werden, zwei hauptsächliche Probleme: (a) es können aufgrund einer niedrigen Tg klebrige Pellets entstehen, die dann zusätzliche Anti-Klebemittel benötigen, und (b) der Film kann aufgrund einer hohen Tg nicht fest genug sein, um den starken Presskräften während der Tablettenproduktion zu widerstehen, so dass dann zusätzliche Weichmacher benötigt werden.
US 4,871,546 offenbart Tablettenbeschichtungen, die Polymethylmethacrylat, Diethylphthalat, Polyethylenglycol und Polyvinylactetat umfassen und die aus einer Lösung in einer organischen Flüssigkeit, zum Beispiel Methanol oder Methylenchlorid, abgeschieden werden. Der Polyethylenglycol wirkt als Weichmacher. Dieses Dokument offenbart keine Beschichtungen, die unter Verwendung wässriger Bedingungen aufgebracht werden.
EP 431 877 offenbart magensaftresistente Beschichtungen für Cimetidin, die Polymergemische umfassen. Magensaftresistente Beschichtungen sind Beschichtungen, die bei niedrigem (Magen-) pH unlöslich, aber bei hohem (Darm-) pH löslich sind. Diese Anmeldung offenbart nicht die Verwendung von Polymeren, die sowohl beim Magen- als auch beim Darm-pH wasserunlöslich sind.
US 4,975,283 offenbart magensaftresistent beschichtetes Aspirin. Dieses Dokument offenbart nicht die Verwendung von Polymeren, die bei niedrigem pH wasserunlöslich, aber bei hohem pH löslich sind. US 4,800,087 offenbart die Kombination von Eudragit^® L30D und Eudragit^® NE30D als Beschichtung, um eine Tablettenformulierung mit unmittelbarer Freisetzung bereitzustellen, die geschmackskaschierende Eigenschaften besitzt und kaufähig ist. Dieses Dokument veröffentlicht nicht die erfindungsgemäßen Formulierungen mit modifizierter Freisetzung. EP 313,845 offenbart eine magensaftresistente Beschichtung, die Eudragit^® L30D und Polyvinylacetatphthalat umfasst.
Aufgabe der Erfindung
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Filmbeschichtungssystems, das nicht die vorstehend beschriebenen Probleme bereitet. Die verbesserten Eigenschaften des neuen Filmbeschichtungssystems sind zum Beispiel Nicht-Klebrigkeit, hohe mechanische Festigkeit und Reproduzierbarkeit während der Verarbeitung sowie minimale Zugabe zusätzlicher Additive zu der Dispersion vor dem Filmbildungsverfahren. Ein anderer Aspekt der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von beschichteten Formulierungen, zum Beispiel Pellets oder Tabletten, unter Verwendung dieses neuen Filmbildungssystems.
Zusammenfassung der Erfindung
Wir haben jetzt überraschenderweise eine neue Filmbeschichtungszusammensetzung gefunden, die eine Latexdispersion bereitstellt, die zur Beschichtung pharmazeutischer Formulierungen geeignet ist, wobei der hergestellte Film als Schranke wirkt, die eine nahezu konstante Freisetzung (nullter Ordnung) aus der Formulierung ergibt.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Filmbeschichtungszusammensetzung bereit, die sich für die Verwendung zum Überziehen pharmazeutischer Formulierungen eignet, um eine modifizierte Freisetzung bereitzustellen, und die ein Gemisch aus den Folgenden umfasst:

a) einer wässrigen Dispersion, die etwa 28,5% w/w Partikel aus einem Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer umfasst,
b) einer wässrigen Dispersion eines Vinylacetatpolymers, das etwa 27% w/w Polyvinylacetat umfasst, und
c) einer wasserhaltigen Flüssigkeit und
d) einem Stabilisator.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Unter einem Aspekt stellt die Erfindung eine Filmbeschichtung bereit, die einen pharmazeutischen Kern überzieht, wobei der Kern einen pharmakologischen Wirkstoff und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Excipienten umfasst. Die Filmbeschichtung enthält eine Dispersion, die Folgendes umfasst:

a) eine wässrige Dispersion, die etwa 28,5% w/w Partikel aus einem Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer umfasst,
b) eine wässrige Dispersion eines Vinylacetatpolymers, das etwa 27% w/w Polyvinylacetat umfasst, und
c) eine wasserhaltige Flüssigkeit und
d) einen Stabilisator.

Die Beschichtung kann einen oder mehrere Stabilisatoren enthalten. Der Stabilisator kann einen oder mehrere kleine Stabilisatoren (Molekulargewicht von weniger als 15 kD) und/oder einen oder mehrere große Stabilisatoren (Molekulargewicht über 15 kD) enthalten. Bei einer anderen Ausführungsform enthält die Beschichtung einen Stabilisator, der ein Molekulargewicht von weniger als 15 kD hat und in einer Gesamtmenge von mindestens 4% w/w, bezogen auf das Gewicht des Acrylpolymers, und/oder in einer Gesamtmenge von mindestens 0,5% w/w, bezogen auf das Gewicht des Vinylacetatpolymers, vorliegt.
Die physikalischen Eigenschaften des erzeugten Films bereiteten keine Probleme bei der Verarbeitung, wie Aggregation von Partikeln, und der Film zeigte eine hohe mechanische Festigkeit. Außerdem konnte der Film reproduzierbar hergestellt werden.
Es wurde ferner überraschend gefunden, dass, wenn die Menge an Stabilisator in der Filmbeschichtung verringert oder beseitigt wird, die Filmbeschichtung verbesserte physikalische Eigenschaften mit der Zeit hat. Wenn der Stabilisator zum Beispiel ein Molekulargewicht von weniger als 15 kD hat und in einer Gesamtmenge von mindestens 4% w/w, bezogen auf das Gewicht des Acrylpolymers, und/oder in einer Gesamtmenge von mindestens 0,5% w/w, bezogen auf das Gewicht des Vinylacetatpolymers, vorliegt.
Bei einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Filmbeschichtungszusammensetzung bereit, die sich für die Verwendung zum Überziehen von pharmazeutischen Formulierungen eignet, um eine modifizierte Freisetzung bereitzustellen, umfassend eine Dispersion, die Folgendes umfasst:

a) eine wässrige Dispersion, die etwa 28,5% w/w Partikel aus einem Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer umfasst,
b) eine wässrige Dispersion eines Vinylacetatpolymers, das etwa 27% w/w Polyvinylacetat umfasst, und
c) eine wasserhaltige Flüssigkeit.

Das Vorliegen von Stabilisatoren für die Latexpartikel in einer Dispersion erzeugt ähnliche Probleme wie zugegebene Weichmacher oder andere Additive, weil der Stabilisator in den Film wandern kann, was dazu führt, dass die Filmbeschichtung mit der Zeit eine Veränderung ihrer Eigenschaften zeigt. Die vorstehende Ausführungsform hat den Vorteil, dass diese Wanderung verringert oder beseitigt wird.
Unter einem anderen Aspekt stellt die Erfindung eine Filmbeschichtung bereit, die einen pharmazeutischen Kern überzieht, um eine modifizierte Freisetzung bereitzustellen, wobei der Kern einen pharmakologischen Wirkstoff und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Excipienten umfasst, wobei die Filmbeschichtung folgendes umfasst:

a) ein Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer, bei dem das Gewichtsverhältnis etwa 2/1 beträgt, und
b) ein Vinylacetatpolymer,

Der pharmakologische Wirkstoff kann in einer Mehrzahl von Kugeln, die gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Excipienten enthalten, bereitgestellt werden, wobei jede der Kugeln mit einer Filmbeschichtung, wie vorstehend definiert, beschichtet ist. Diese filmbeschichteten Kugeln können in Säckchen bereitgestellt oder als Kapsel, zum Beispiel eine Hartgelatinekapsel, formuliert oder unter Verwendung bekannter Verfahren gepresst werden, um Tabletten herzustellen, wobei gegebenenfalls andere pharmazeutisch annehmbare Additive hinzugefügt werden. Beschichtete Kugeln, die zu einer Tablette gepresst werden sollen, werden durch herkömmliche, dem Fachmann bekannte Techniken erhalten. Auch während dieses Verfahrens können geeignete andere Mittel hinzugefügt werden. Zum Beispiel können während des Tablettierschritts geeignete Füllstoffe, z.B. mikrokristalline Cellulose, Talk, Natriumstearylfumarat usw., verwendet werden, um der Formulierung annehmbare Presseigenschaften, z.B. Härte der Tablette, zu verleihen.
Gegebenenfalls können die Kugeln einen unlöslichen Kern umfassen, auf den der Wirkstoff, beispielsweise durch Sprühen, abgelagert worden ist. Geeignete Materialien für den inerten Kern sind Siliziumdioxid, Glass oder Kunststoffharzpartikel. Geeignete Typen von Kunststoffmaterial sind pharmazeutisch annehmbare Kunststoffe, wie Polypropylen oder Polyethylen, vorzugsweise Polypropylen. Geeignete Kerne haben einen Größendurchmesser im Bereich von 0,01–2 mm, vorzugsweise im Bereich von 0,05–0,5 mm und stärker bevorzugt im Bereich von 0,1–0,3 mm.
Bei einer Ausführungsform kann die Dehnbarkeit des Films im Bereich von 500–20000 kJ/m³ liegen. Bei einer anderen Ausführungsform ist die Dehnbarkeit im Bereich von 2500–20000 kJ/m³. Bei noch einer anderen Ausführungsform ist die Dehnbarkeit im Bereich von 10000–20000 kJ/m³.
Unter einem anderen Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung bereit, die Folgendes umfasst:

a) einen pharmazeutischen Kern der einen pharmakologischen Wirkstoff und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Excipienten umfasst, und
b) eine Filmbeschichtung, die folgendes umfasst:
i) ein Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer, bei dem das Gewichtsverhältnis etwa 2/1 beträgt,
ii) ein Vinylacetatpolymer und
iii) einen Stabilisator,

Unter einem bevorzugten Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung bereit, die Folgendes umfasst:

a) einen pharmazeutischen Kern der einen pharmakologischen Wirkstoff und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Excipienten umfasst, und
b) eine Filmbeschichtung, die Folgendes umfasst:
i) ein Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer, bei dem das Gewichtsverhältnis etwa 2/1 beträgt, und
ii) ein Vinylacetatpolymer

Der pharmakologische Wirkstoff kann in einer Mehrzahl von Kugeln, die gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Excipienten enthalten, bereitgestellt werden, wobei jede der Kugeln mit einer Filmbeschichtung, wie vorstehend definiert, beschichtet ist. Diese filmbeschichteten Kugeln können in Säckchen bereitgestellt oder als Kapsel, zum Beispiel eine Hartgelatinekapsel, formuliert oder unter Verwendung bekannter Verfahren gepresst werden, um Tabletten herzustellen, wobei gegebenenfalls andere pharmazeutisch annehmbare Additive hinzugefügt werden. Beschichtete Kugeln, die zu einer Tablette gepresst werden sollen, werden durch herkömmliche, dem Fachmann bekannte Techniken erhalten. Auch während dieses Verfahrens können geeignete andere Mittel hinzugefügt werden. Zum Beispiel können während des Tablettierschritts geeignete Füllstoffe, z.B. mikrokristalline Cellulose, Talk, Natriumstearylfumarat usw., verwendet werden, um der Formulierung annehmbare Presseigenschaften, z.B. Härte der Tablette, zu verleihen. Geeigneterweise haben die Kugeln einen Durchmesser im Bereich von 0,01–2 mm, vorzugsweise im Bereich von 0,05–1,0 mm und stärker bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 0,7 mm.
Gegebenenfalls können die Kugeln einen unlöslichen Kern umfassen, auf den der Wirkstoff, beispielsweise durch Sprühen, abgelagert worden ist. Geeignete Materialien für den inerten Kern sind Siliziumdioxid, Glass oder Kunststoffharzpartikel. Geeignete Typen von Kunststoffmaterial sind pharmazeutisch annehmbare Kunststoffe, wie Polypropylen oder Polyethylen, vorzugsweise Polypropylen. Geeignete Kerne haben einen Größendurchmesser im Bereich von 0,01–2 mm, vorzugsweise im Bereich von 0,05–0,5 mm und stärker bevorzugt im Bereich von 0,1–0,3 mm.
Bei einer Ausführungsform kann die Dehnbarkeit des Films im Bereich von 500–20000 kJ/m³ liegen. Bei einer anderen Ausführungsform ist die Dehnbarkeit im Bereich von 2500–20000 kJ/m³. Bei noch einer anderen Ausführungsform ist die Dehnbarkeit im Bereich von 10000–20000 kJ/m³.
Unter einem stärker bevorzugten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Formulierung mit modifizierter Freisetzung bereit, wobei der pharmakologische Wirkstoff verglichen mit einer Tablette mit unmittelbarer Freisetzung über einen langen Zeitraum, zum Beispiel länger als 3 Stunden, freigesetzt wird. Vorzugsweise wird der pharmakologische Wirkstoff aus der Formulierung über 10 bis 24 Stunden, zum Beispiel über 18 bis 22 Stunden, freigesetzt.
Vorzugsweise hat der pharmakologische Wirkstoff eine Aktivität bei der Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen. Insbesondere ist der pharmakologische Wirkstoff eine adrenerge Betablocker-Substanz. Die in dieser Anmeldung angesprochenen adrenergen Betablocker-Substanzen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, die Verbindungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Acebutolol, Alprenolol, Amosulalol, Arotinolol, Atenolol, Befunolol, Betaxolol, Bevantolol, Bisoprolol, Bopindolol, Bucumolol, Bufetolol, Bufuralol, Bunitrolol, Buprandolol, Butofilolol, Carazolol, Carteolol, Carvedilol, Celiprolol, Cetamolol, Cloranolol, Dilevalol, Epanolol, Indenolol, Labetalol, Levobunolol, Mepindolol, Metipranolol, Metoprolol, Moprolol, Nadolol, Nadoxolol, Nebivalol, Nipradilol, Oxprenolol, Perbutolol, Pindolol, Practolol, Pronethalol, Propranolol, Sotalol, Sufinalol, Talindol, Tertatolol, Tilisolol, Timolol, Toliprolol und Xibenolol sowie Stereoisomere davon und pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate davon oder Solvate solcher Salze. Eine bevorzugte adrenerge Betablocker-Substanz ist Metoprolol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Unter noch einem anderen Aspekt stellt die Erfindung eine Metoprolol-Formulierung mit modifizierter Freisetzung bereit, die Folgendes enthält:

a) einen Metoprolol-Kern, der Metoprolol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Excipienten umfasst, und
b) eine Filmbeschichtung, wie vorstehend definiert.

Unter einem bevorzugten Aspekt enthält der Kern, der Metoprolol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst, eine Mehrzahl Kugeln, die Metoprolol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Excipienten umfassen, wobei jede der Kugeln mit einer Filmbeschichtung, wie vorstehend definiert, beschichtet ist. Vorzugsweise haben die Kugeln einen inerten Kern, wie vorstehend beschrieben.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze von Metoprolol umfassen die Tartrat-, Succinat-, Fumarat- oder Benzoatsalze und insbesondere das Succinatsalz. Das S-Enantiomer von Metoprolol oder ein Salz davon, insbesondere das Benzoatsalz oder das Sorbatsalz, können ebenfalls verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Filmbeschichtung umfasst ein Gemisch aus einem Acrylpolymer, einem Vinylacetatpolymer und gegebenenfalls einem oder mehreren Stabilisatoren. Vorzugsweise umfasst die erfindungsgemäße Filmbeschichtung ein Gemisch von Acrylpolymeren, z.B. Acrylcopolymeren mit Tg < Raumtemperatur und Vinylacetatpolymeren mit einer Tg > Raumtemperatur.
Bei einer Ausführungsform reicht das Gewichtsverhältnis des Acrylpolymers (AP) und des Vinylacetatpolymers (VP) in der Filmbeschichtung von 0,1/99,9 bis 99,9/0,1. Vorzugsweise reicht das Gewichtsverhältnis von AP zum VP in der Filmbeschichtung von 5/95 bis 95/5. Stärker bevorzugt reicht das Gewichtsverhältnis von AP zum VP in der Filmbeschichtung von 20/80 bis 80/20. Am stärksten bevorzugt reicht das Gewichtsverhältnis von AP zum VP in der Filmbeschichtung von 30/70 bis 70/30.
Ein bevorzugtes Acrylpolymer umfasst ein Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer, das zum Beispiel durch die Dispersion Eudragit^® NE30D und/oder Kollicoat^® EMM30D bereitgestellt wird. In dieser bevorzugten Gruppe ist das Gewichtsverhältnis von Ethylacrylat/Methylmethacrylat etwa 2/1. Ein bevorzugtes Vinylacetatpolymer wird durch die Dispersion Kollicoat^® SR30D (BASF AG, Ludwigshafen, Deutschland) bereitgestellt.
Bei der vorliegenden Erfindung werden das Acrylpolymer und das Vinylacetatpolymer durch Eudragit^® NE30D und/oder Kollicoat^® EMM30D und Kollicoat^® SR30D in Zusammensetzungen, als vorstehend definierte Filmbeschichtungen oder Formulierungen bereitgestellt. Die bereitgestellten Stabilisatoren sind dann Nonoxynol 100 und/oder Natriumdodecylsulfat (SDS) und Polyvinylpyrrolidon.
Der Begriff Stabilisator umfasst jedes Molekül, das die Eigenschaften der Latexdispersionen gewährleisten und aufrechterhalten kann. Die Konzentration der kleinen Stabilisatoren mit Molekulargewichten von weniger als 15 kD macht insgesamt weniger als 4% w/w, bezogen auf das Gewicht des Acrylpolymers, und/oder insgesamt weniger als 0,5% w/w, bezogen auf das Gewicht des Vinylacetatpolymers, aus, während die Konzentration von Stabilisatoren mit Molekulargewichten über 15 kD jede geeignet ausgewählte Konzentration von 0% w/w aufwärts haben kann.
Beispiele für geeignete Stabilisatoren umfassen, sind aber nicht beschränkt auf:
nichtionische Tenside, wie Sorbitanester (Span-Reihe), Polysorbate (Tween-Reihe), polyoxyethylierte Glycolmonoether (wie die Brij-Reihe), polyoxyethylierte Alkylphenole (wie die Triton-Reihe oder die Igepal-Reihe, z.B. Nonoxynol), Alkylglucoside (z.B. Dodecylmaltosid), Zuckerfettsäureester (z.B. Saccharoselaurat), Saponine usw. oder Gemische davon,
ampholytische Tenside, wie Betaine,
anionische Tenside, wie sulfatierte Fettalkohole, z.B. Natriumdodecylsulfat SDS, sulfatierte polyoxyethylierte Alkohole, andere, wie Dioctylsulfosuccinat, Gallensalze (z.B. Dihydroxygallensalze, wie Natriumdesoxycholat, Trihydroxygallensalze, wie Natriumglycocholat usw.), Fusidate (z.B. Natriumdihydrofusidat) usw.
kationische Tenside, wie Ammoniumverbindungen,
Seifen, Fettsäuren und Lipide und deren Salze, wie Alkansäuren (z.B. Octansäure, Ölsäure), Monoglyceride (z.B. Monolein), Phospholipide, die neutral oder positiv oder negativ geladen sind (z.B. Dialkylphosphatidyl-cholin, Dialkylphosphatidylserin usw.), Monoglyceride, Phospholipide, Cellulosederivate, Polysaccharide, andere natürliche Polymere, synthetische Polymere (z.B. Polyvinylpyrrolidon), andere Substanzen, wie Schellacke, Wachse, Nylon, Stearate, Lipide, Paraffin usw.
Auch Kombinationen dieser Materialien sind möglich.
Eine Verringerung der Konzentration oder eine Beseitigung der Stabilisatoren, die von den Dispersionen bereitgestellt worden sein können, wird durch im Stand der Technik bekannte Techniken durchgeführt. Diese umfassen (M C Wilkinson et al. Advances in Colloid and Interface Science 81, 77 (1999)), sind aber nicht beschränkt auf, Dialyse, Mikrofiltration, Serumaustausch, Ultrafiltration, Diafiltration, Gegenstrom-Mikrofiltra-tion, Zentrifugation-Dekantation, Ionenaustausch, Aus-tausch mit Harzen, Aktivkohle-Gewebe, Dampfdestillation, Gelfiltration und spezielle Polymerisationstechniken. Die Verringerung der Konzentration an Stabilisatoren kann durchgeführt werden, indem entweder auf jede Dispersion getrennt vor dem Mischen ein Reinigungsverfahren angewendet oder indem ein Reinigungsverfahren auf die gemischte Dispersion vor dem Sprühen des Films angewendet wird.
Der Begriff Weichmacher, wie hier verwendet, bedeutet einen oder mehrere aus der folgenden Liste: Benzylbenzoat, Chlorbutanol, Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Glycerin, Mineralöl und Lanolinalkohole, Rohvaselin und Lanolinalkohole, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Sorbit, Triacetin, Triethylcitrat (aus dem Handbook of Pharmaceutical Excipients, zweite Aufl., Hrsg. A. Wade und P. J. Weller, The Pharmaceutical Press, London 1994). Es ist ein besonderer Vorteil der vorliegenden Erfindung, dass die Verwendung von Weichmachern auf einem Minimum gehalten oder vollständig beseitigt wird, weil die Verwendung eines Weichmachers in einer Filmbeschichtung eine destabilisierende Wirkung auf den Film haben kann, die wahrscheinlich durch Wanderung kleiner Moleküle verursacht wird; dies kann dazu führen, dass die Filmbeschichtung mit der Zeit eine Veränderung ihrer Eigenschaften zeigt. Unter noch einem anderen Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung eine Filmbeschichtungszusammensetzung, eine Filmbeschichtung oder eine Formulierung, wie in einer vorstehenden Ausführungsform beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass kein Weichmacher, wie vorstehend definiert, vorliegt oder in sehr kleinen Mengen, z.B. 0,005 bis 0,5 Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 0,1 Gew.-%, vorliegt.
Geeigneterweise umfasst die wasserhaltige Flüssigkeit Wasser und eine mit Wasser mischbare organische Flüssigkeit, zum Beispiel niedere Alkanole, z.B. Ethanol, Propanol oder Isopropanol. Unter dem Gesichtspunkt der Sicherheit ist bevorzugt, dass der Anteil der organischen Substanz bei einem Minimum gehalten wird, aber kleine Mengen sind tolerierbar, zum Beispiel im Bereich von 0 bis 20 Volumen-%. Vorzugsweise ist die Flüssigkeit Wasser.
Die Filmbeschichtungszusammensetzung eignet sich besonders für die Verwendung als wässrige Filmbeschichtungszusammensetzung, wobei die Filmbeschichtung unter Verwendung von Wasser als Flüssigkeit aufgebracht wird. Wenn die Flüssigkeit Wasser ist, ist der Latex vorzugsweise ein Poly(Ethylacrylat-co-Methylmethacrylat)-Copolymer und ein Vinylacetatpolymer, die zum Beispiel durch Eudragit^® NE30D (Röhm Pharma) und/oder Kollicoat^® EMM30D (BASF) bzw. Kollicoat^® SR30D (BASF) bereitgestellt werden. Dieses Verfahren ist besonders vorteilhaft, weil es die Notwendigkeit beseitigt, dass aus Umweltgründen unannehmbare organische Lösungsmittel verwendet werden müssen, von denen einige auch aufgrund ihrer Entflammbarkeit Verarbeitungsprobleme bereiten, während auch viele der Probleme beseitigt werden, denen man bei den vorstehend beschriebenen wässrigen Beschichtungen gegenübersteht.
Unter einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung der Filmbeschichtungszusammensetzung bereit. Daher wird ein Verfahren zur Herstellung einer Filmbeschichtungszusammensetzung bereitgestellt, das einfach das Mischen der Acrylpolymer-Dispersion und der Vinylacetatpolymer-Dispersion zusammen bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100°C, zum Beispiel 10 bis 100°C, nachdem oder bevor die Konzentration an Stabilisatoren, die von den Dispersionen eingebracht worden sein können, umfasst.
Bei einer anderen Ausführungsform des Verfahrens werden die Acrylpolymer-Dispersion und die Vinylacetatpolymer-Dispersion bei Raumtemperatur gemischt, nachdem oder bevor die Konzentration an Stabilisatoren, die von den Dispersionen bereitgestellt worden sein können, verringert wurde.
Bei noch einer anderen Ausführungsform des Verfahrens werden das Acrylpolymer, das Vinylacetatpolymer, die Flüssigkeit und ein oder mehrere Stabilisatoren bei einer Temperatur, wie vorstehend definiert, gemischt, nachdem oder bevor die Konzentration an Stabilisatoren, die von den Dispersionen bereitgestellt worden sein können, verringert wurde.
Geeigneterweise wird das Mischen durch Verfahren, wie Rühren oder Schütteln erreicht, aber andere Verfahren zur Homogenisierung, die dem Fachmann bekannt sind, können verwendet werden.
Unter einem anderen Aspekt stellt die vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Filmbeschichtung eines pharmazeutischen Kerns bereit, wobei eine Filmbeschichtungszusammensetzung, wie vorstehend definiert, auf einen Kern aufgebracht wird. Vorzugsweise wird die Filmbeschichtungszusammensetzung durch Sprühen, zum Beispiel in einem Fließbett, mittels Deckensprüh- oder Bodensprühtechniken aufgebracht. Andere verwendete Beschichtungsverfahren sind die Beschichtung in Standard-Beschichtungspfannen mit perforierten Pfannen, Accela-cota, Immersionsschwerter, Glatt, oder Immersionsröhren, wie in "Theory and Practice in Industrial Pharmacy" herausgegeben von Lachman, veröffentlicht von Lea und Feabiger 1986, 3. Auflage, beschrieben.
Unter einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Filmbeschichtung, wie vorstehend definiert, bereit, umfassend das Entfernen der Flüssigkeit aus einer Filmbeschichtungszusammensetzung, wie vorstehend definiert. Geeigneterweise wird die Flüssigkeit durch Verdampfen, beispielsweise durch Sprühtrocknen, zum Beispiel in einem Fließbett, entfernt.
Unter noch einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Formulierung, wie vorstehend definiert, bereit, umfassend das Beschichten eines pharmazeutischen Kerns, wie vorstehend definiert, mit einer Filmbeschichtungszusammensetzung, wie vorstehend definiert.
Unter einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Formulierung bereit, wobei der pharmakologische Wirkstoff als eine Mehrzahl von Kugeln, wie vorstehend definiert, bereitgestellt wird, umfassend das Beschichten der Mehrzahl von Kugeln mit einer Filmbeschichtungszusammensetzung, wie vorstehend definiert.
Beispiele
Die folgenden Beispiele sind nichtbeschränkend und werden nur zur Veranschaulichung gegeben. Der Fachmann erkennt, dass die Beispiele als Richtlinien betrachtet werden sollen und die Erfindung nicht auf die beispielhaften Zusammensetzungen beschränkt ist. Ein breiter Bereich ist möglich, so dass Filmbeschichtungen erhalten werden, die die für jede spezifische Anwendung benötigten Eigenschaften besitzen.
Beispiel 1: Herstellung eines Films aus Eudragit^® NE30D und Kollicoat^® SR30D
Filme aus Kollicoat^® SR30D und Eudragit^® NE30D wurden hergestellt, indem die zwei Dispersionen gemischt und für zwei Stunden bei Raumtemperatur vorsichtig gerührt wurden. Der Gewichtsanteil von Eudragit^® NE30D in den verschiedenen Lösungen war: Lösung A: 20%, Lösung B: 30%, Lösung C: 50% und Lösung D: 70%. Freie Filme (10 × 10 cm²) der Dispersionen wurden erhalten, indem etwa 10 ml jeder Dispersion in Teflon-Formen gegossen wurden. Die Formen wurden dann zum Trocknen und Filmbilden für 19 Std. in eine Klimakammer mit 25°C/60% relativer Feuchtigkeit gestellt.
Vergleichsbeispiel 1: Herstellung von Filmen aus GMS/PS80/Eudragit^® NE30D
Drei Gemische aus GMS, PS80 und Eudragit^® NE30D wurden hergestellt. Verschiedene Mischbedingungen von GMS und PS80 wurden verwendet, um den Einfluss der Rührrate zu untersuchen. So wurden zuerst GMS und PS80 gemäß den nachstehenden E, F oder G gemischt. Dann wurden entsprechende Mengen dieser Dispersion zu Eudragit^® NE30D hinzugefügt, um die beabsichtigten Zusammensetzungen zu erhalten. Die gleichen Mengen an GMS, PS80 und NE30D^® wurden verwendet, um Lösung E, F und G herzustellen, nämlich 0,225 g GMS, 0,090 g PS80 und 15,0 g NE30D^®, was Dispersionen mit 1,5% w/w GMS (GMS/Partikel-Verhältnis = 5%) ergab. Diese Zusammensetzung wurde aus einer wissenschaftlichen Veröffentlichung von Petereit und Weisbrod 1995 entnommen.
E: 1 Stunde, homogenisiert bei 6000 U/min, 65°C
F: 20 min, homogenisiert bei 3000 U/min, 65°C
G: 4 Stunden, Magnetrühren, 65°C
Freie Filme (10 × 10 cm²) der drei Dispersionen wurden hergestellt, indem etwa 10 ml jeder Dispersion in Teflon-Formen gegossen wurden, die zum Trocknen und Filmbilden für 18 Std. bei 25°C/60% relativer Feuchtigkeit beiseitegestellt wurden.
Beispiel 2: Mechanische Eigenschaften
Um die mechanischen Eigenschaften zu untersuchen, wurden Dehnbarkeitstests an einer Hounsfield-H5K-S, einer Materialprüfmaschine, die mit einer 250-N-Belastungszelle ausgerüstet ist, durchgeführt. Stücke der Filme B, C und G wurden gemäß Beispiel 1 (B und C) und Vergleichsbeispiel 1 (G) hergestellt und zwischen den beiden Halterungen befestigt. Die Länge der Proben betrug 40 mm bei einer Breite von 10 mm und einer üblichen Dicke, wie mit einem Mikrometer gemessen, von 250 μm. Das Verlängerungsexperiment betrug 4 mm/min, und alle Experimente wurden bei 23–24°C und einer relativen Feuchtigkeit von 28–30% durchgeführt. Drei oder mehr parallele Messungen wurden an jedem Film durchgeführt, und die Dehnbarkeit wurde aufgezeichnet.
Ergebnisse:
Die Dehnbarkeitsstudie ist in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1
Die Ergebnisse zeigen, dass durch Mischen der zwei Dispersionen Filme mit höherer Dehnbarkeit erhalten wurden.
Beispiel 3: Permeabilität freier Filme
Stücke der Filme A–G, die gemäß Beispiel 1 (Filme A, B, C und D) und Vergleichsbeispiel 1 (Filme E, F und G) hergestellt wurden, wurden in Diffusionskammern befestigt, die aus zwei Kammern, die durch den Filmabschnitt von Interesse getrennt wurden, bestanden (Hjärtstam, Doktorarbeit, Chalmers University of Technology, Göteborg 1998). Eine kleine Menge tritiiertes Wasser wurde zu dem Donorkompartiment hinzugefügt, und in bestimmten Zeitabständen wurde ein kleines Volumen Wasser aus der Empfängerzelle entnommen und in einem Szintillationszähler analysiert. Die Wasserpermeabilität des Films wurde aus der Steigung der Daten der transportierten Menge an markiertem Wasser gegen die Zeit berechnet.
Ergebnisse:
Die Wasserpermeabilitätsstudie ist in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Man sieht, dass eine steigende Menge an NE30D (A→D) die Permeabilität senkte, während ausgiebigeres Mischen die Permeabilität der Vergleichsbeispiele (GTE) verringerte.
Beispiel 4: Herstellung beschichteter Metoprololsuccinat-Pellets
Metoprololsuccinat-Kugeln (Größenfraktion 0,40–0,63 mm) wurden mit den Filmdispersionen A, B, C und D beschichtet. Die Dispersionen wurden auf die Kugeln in einer Fließbett-Wurster-Apparatur im Labormaßstab gesprüht. Die Beschichtungsbedingungen waren wie folgt:
Die Beschichtungspellets wurden dann im Fließbett, 40°C (etwa 20 min), getrocknet. Während dieses Schritt wurden die Fließrate der Fluidisierungsluft bei etwa 20 m³/Std. und der Atomisierungsluftdruck bei 1 bar gehalten.
Ergebnisse:
Kein Problem, z.B. Kleben der Pellets, trat während des Verfahrens auf.
Beispiel 5: Freisetzung von Metoprolol aus beschichteten Pellets
Die Freisetzung von Metoprolol aus etwa 100 mg Pellets gemäß Beispiel 4 wurde in einer USP-Lösungsapparatur Nr. 2 (rotierende Schaufel) bei einer Geschwindigkeit von 100 U/min untersucht. Das Testmedium war 500 ml Phosphatpuffer mit einem pH von 6,8 und einer Ionenstärke gleich 0,1 M. Die Temperatur des Bades wurde auf 37°C eingestellt. Proben wurden zur Analyse entnommen (Extinktion von Metoprolol bei 274 nm in einer 1-cm-Zelle). Die Mengen an freigesetztem Metoprolol wurden aus den Messungen der Extinktion einer Standard-Metoprolol-Lösung auf der Basis des gleichen Mediums, wie es in den Freisetzungsexperimenten verwendet wurden, bestimmt.
Ergebnisse: Tabelle 3
Die Ergebnisse von Tabelle 3 zeigen, dass nahezu konstante Freisetzungsprofile mit einer modifizierten Freisetzung bis zu 20 Stunden erzielt werden können.
Beispiel 6: Herstellung von Tabletten aus beschichteten Metoprolol-Pellets
Pellets, die mit der Filmdispersion C gemäß Beispiel 4 beschichtet waren, wurden mit gleichen Mengen an mikrokristalliner Cellulose, Avicel PH102 in einem Turbula-Mischer T2C (Willy A. Bachofen, Schweiz) für etwa 4 Minuten gemischt. Nach Zugabe von 0,15% Natriumstearylfumarat wurde die Pulvermasse weitere 2 Minuten gemischt. Nach Beendigung des Mischens wurde die Masse zu Tabletten an einer Excenter-Presse (Kilian SP300, Deutschland) unter Verwendung eines Drucks von etwa 8 kN gepresst. Die Tablettengewichte betrugen etwa 200 mg. Ergebnisse: Während des Verfahrens traten keine Probleme auf.
Beispiel 7: Freisetzung von Metoprolol aus Tabletten aus beschichteten Pellets
Die Freisetzung von Metoprolol aus Tabletten, die gemäß Beispiel 6 hergestellt wurden, wurde bei 37°C unter Verwendung der USP-Lösungsapparatur Nr. 2 (rotierende Schaufel) bei einer Rührrate = 100 U/min untersucht. Das Freisetzungsmedium bestand aus Phosphatpuffer mit der Ionenstärke = 0,1 M und dem pH = 6,8. Proben wurden zur Analyse entnommen (Extinktion von Metoprolol bei 274 nm in einer 1-cm-Zelle). Die Mengen an freigesetztem Metoprolol wurden aus den Messungen der Extinktion einer Standard-Metoprolol-Lösung auf der Basis des gleichen Mediums, wie es in den Freisetzungsexperimenten verwendet wurden, bestimmt.
Ergebnisse:
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt. Wenn die Ergebnisse mit dem Ergebnis der Pelletfreisetzung, Tabelle 3 (Lösung C), verglichen werden, ist ersichtlich, dass eine sehr gute Übereinstimmung zwischen diesen beiden Freisetzungsprofilen besteht und somit geschlussfolgert werden kann, dass es möglich ist, das Pellet zu einer Tablette zu pressen, ohne dass das modifizierte Freisetzungsprofil verloren geht.
Tabelle 4
Beispiel 8: Reinigung einer gemischten Dispersion durch Dialyse
Gemische der Dispersionen Eudragit^® NE30D (Röhm Pharma) und Kollicoat^® SR30D (BASF) mit 30% w/w Eudragit^® NE30D und 70% w/w Kollicoat^® SR30D wurden mit Spectra/Por^®-Dialysemembranen gegen Wasser (ELGA-Qualität) dialysiert. Aufgrund unterschiedlicher Abmessungen der Membranen, wenn verschiedene Molekul argewicht-Ausschlussgrenzen verwendet wurden, waren die Dialysezeiten, die Mengen an dialysierter gemischter Dispersion und das Volumen des Wassers in den verschiedenen Experimenten etwas unterschiedlich. Die vorherrschenden Bedingungen sind in den nachstehenden Ergebnissen angegeben. Die Gesamt-Feststoffgehalte eines Gemischs wurden bestimmt, indem eine bekannte Menge des dialysierten Dispersionsgemischs getrocknet und gewogen wurde. Die Konzentration an NF100, die durch die NE30D-Dispersion bereitgestellt wurde, wurde mittels UV-Spektroskopie bei 276 nm bestimmt. Die Konzentrationen an SDS und PVP, die durch die Kollicoat-Dispersion bereitgestellt wurden, wurden durch Elementaranalyse (in Bezug auf Schwefel = 11,1% w/w von SDS und Stickstoff = 12,6% w/w von PVP) und/oder LC-MS (Flüssigkeitschromatographie-Massenspektroskopie) bestimmt.
Ergebnisse: Tabelle I:
Es ist ersichtlich, dass die Mengen an Stabilisatoren, die von den kommerziellen Dispersionen Eudragit^® NE30D und Kollicoat^® SR30D bereitgestellt werden, in der endgültigen Dispersion durch die Dialyse verringert waren.
Beispiel 9: Herstellung freier Filme aus den dialysierten Dispersionen
Freie Filme (10 × 10 cm²) der Dispersionen D1 und D2 aus Beispiel 8 wurden erhalten, indem etwa 10 ml jeder der Dispersionen in Teflon-Formen gegossen wurden. Die Formen wurden dann zum Trocknen und Filmbilden für 19 Std. in eine Klimakammer mit 25°C/60% relativer Feuchtigkeit gestellt. Ein freier Film wurde auch zum Vergleich aus einer undialysierten Dispersion (D0) hergestellt. Die Zusammensetzung der Filme F0, F1 und F2, die aus den Dispersionen D0, D1 bzw. D2 hergestellt wurden, wurde aus den bekannten Konzentrationen an Stabilisatoren und den Gesamt-Feststoffgehalten der Dispersionen, wie vorstehend in Tabelle I dargestellt, berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle II dargestellt. Auch die Ergebnisse der Elementaranalyse der freien Film im Hinblick auf SDS und PVP sind in Tabelle II enthalten.
Ergebnisse: Tabelle II:
Es ist ersichtlich, dass die Menge der niedermolekularen Stabilisatoren NF100 (M_G ~ 4000 D) und SDS (M_G ~ 300 D) verglichen mit dem Film, der aus dem Film F0 hergestellt wurde, der mit einer nichtdialysierten gemischten Dispersion erhalten wurde, erheblich verringert war. (Die SDS-Elementaranalyse wurde durch das Vorhandensein von Schwefel, der höchstwahrscheinlich in Form von Initiatoren des Polymerisationsverfahrens vorlag, gestört.)
Beispiel 10: Permeabilität freier Filme
Stücke der Filme F0, F1 und F2, die gemäß Beispiel 9 hergestellt wurden, wurden in Diffusionskammern befestigt, die aus zwei Kammern, die durch den Filmabschnitt von Interesse getrennt wurden, bestanden (Hjärtstam, Doktorarbeit, Chalmers University of Technology, Göteborg 1998). Eine kleine Menge tritiiertes Wasser wurde zu dem Donorkompartiment gegeben, und in bestimmten Zeitabständen wurde ein kleines Volumen Wasser aus der Empfängerzelle entnommen und in einen Szintillationszähler überführt. Die Wasserpermeabilität des Films wurde aus der Steigung der Daten der transportierten Menge an markiertem Wasser gegen die Zeit berechnet. Um die Stabilität des Films zu bewerten, wurden Stücke der Membranen auch bei Raumtemperatur/60% RH für zwei Wochen in einem Exsikkator aufbewahrt, bevor die Messungen durchgeführt wurden.
Ergebnisse: Tabelle III:
Es ist ersichtlich, dass die wirksamere Dialyse (höhere Molekulargewicht-Ausschlussgrenzen der Dialysemembranen) zu einer kleineren Permeabilität des Films führten. Auch die Abnahme der Permeabilität des Films mit der Zeit war mit Filmen weniger ausgeprägt, die aus dialysierten Dispersionen hergestellt wurden.
Beispiel 11: Herstellung beschichteter Metoprololsuccinat-Pellets
Metoprololsuccinat-Kugeln (Größenfraktion 0,40–0,63 mm) wurden mit der Filmdispersionen D2 beschichtet. Vor dem Beschichtungsverfahren wurde die Dispersion mit Wasser auf etwa 14% w/w, bezogen auf den Gesamt-Feststoffgehalt, verdünnt. Die Dispersionen wurden auf die Kugeln in einer Fließbett-Wurster-Apparatur im Labormaßstab gesprüht. Die Beschichtungsbedingungen waren wie folgt:
Ergebnisse: Keine Probleme, z.B. Kleben der Pellets, traten während des Verfahrens auf.
Beispiel 12: Freisetzung von Metoprolol aus beschichteten Pellets
Die Freisetzung von Metoprolol aus etwa 100 mg Pellets, die gemäß Beispiel 11 erhalten wurden, wurde in einer USP-Lösungsapparatur Nr. 2 (rotierende Schaufel) bei einer Geschwindigkeit von 100 U/min untersucht. Das Testmedium war 500 ml Phosphatpuffer mit einem pH von 6,8 und einer Ionenstärke gleich 0,1 M. Die Temperatur des Bades wurde auf 37°C eingestellt. Proben wurden zur Analyse entnommen (Extinktion von Metoprolol bei 274 nm in einer 1-cm-Zelle). Die Mengen an freigesetztem Metoprolol wurden aus den Messungen der Extinktion einer Standard-Metoprolol-Lösung auf der Basis des gleichen Mediums, wie es in den Freisetzungsexperimenten verwendet wurden, bestimmt. Die Experimente wurden an frischen Pellets (0 Wochen) und an Pellets, die vor der Freisetzungsstudie bei Raumtemperatur/60% RH für zwei Wochen in einem Exsikkator aufbewahrt wurden, durchgeführt.
Ergebnisse: Tabelle IV:
Es ist ersichtlich, dass die Freisetzung von Metoprolol über den untersuchten Zeitabschnitt (0–20 Std.) nahezu konstant war. Nur eine kleine Abnahme der freigesetzten Mengen konnte zwischen den unmittelbar untersuchten Pellets und den zwei Wochen nach der Herstellung untersuchten Pellets beobachtet werden, die mit der kleinen Abnahme der Permeabilität, die im Beispiel 10 beschrieben wurde, übereinstimmt. Auch die Freisetzungsrate war zum Zeitpunkt "0 Wochen" und bei "2 Wochen" gleich.

Claims

Filmbeschichtungszusammensetzung, die sich für die Verwendung zum Überziehen pharmazeutischer Formulierungen eignet, um eine modifizierte Freisetzung bereitzustellen, und die ein Gemisch aus den folgenden umfasst: a) einer wässrigen Dispersion, die etwa 28,5% w/w Partikel aus einem Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer umfasst, b) einer wässrigen Dispersion eines Vinylacetatpolymers, das etwa 27% w/w Polyvinylacetat umfasst, und c) einer wasserhaltigen Flüssigkeit.
Filmbeschichtungszusammensetzung nach Anspruch 1, die ferner d) einen Stabilisator umfasst.
Filmbeschichtungszusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der Stabilisator Nonoxynol 100 oder Natriumdodecylsulfat (SDS) und/oder Polyvinylpyrrolidon ist.
Filmbeschichtungszusammensetzung nach einem vorstehenden Anspruch, wobei das Gewichtsverhältnis in dem Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer etwa 2/1 beträgt.
Filmbeschichtung, die durch Entfernen der Flüssigkeit aus einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4 erhältlich ist.
Filmbeschichtung, die einen pharmazeutischen Kern überzieht, um eine modifizierte Freisetzung bereitzustellen, wobei der Kern einen pharmakologischen Wirkstoff und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Excipienten umfasst und wobei die Filmbeschichtung folgendes umfasst: a) ein Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer, bei dem das Gewichtsverhältnis etwa 2/1 beträgt, und b) ein Vinylacetatpolymer wobei die Filmbeschichtung aus einer wasserhaltigen Flüssigkeit abgeschieden wurde.
Filmbeschichtung nach Anspruch 6, die ferner c) einen Stabilisator umfasst.
Filmbeschichtung nach Anspruch 7, wobei der Stabilisator Nonoxynol 100 oder Natriumdodecylsulfat (SDS) und/oder Polyvinylpyrrolidon ist.
Filmbeschichtung nach Anspruch 7 oder Anspruch 8 oder Beschichtungszusammensetzung nach Anspruch 2 oder Anspruch 3 oder Anspruch 4, wobei der Stabilisator ein Molekulargewicht von weniger als 15 kD besitzt und in einer Gesamtmenge von weniger als 4% w/w des Acrylpolymers und/oder in einer Gesamtmenge von weniger als 0,5% w/w des Vinylacetatpolymers vorliegt.
Pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung, die folgendes umfasst: a) einen pharmazeutischen Kern, der einen pharmakologischen Wirkstoff und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Excipienten umfasst, und b) eine Filmbeschichtung, die folgendes umfasst: i) ein Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer, bei dem das Gewichtsverhältnis etwa 2/1 beträgt, und ii) ein Vinylacetatpolymer, wobei die Filmbeschichtung aus einer wasserhaltigen Flüssigkeit abgeschieden wurde.
Formulierung nach Anspruch 10, die ferner iii) einen Stabilisator umfasst.
Formulierung nach Anspruch 11, wobei der Stabilisator Nonoxynol 100 oder Natriumdodecylsulfat (SDS) und/oder Polyvinylpyrrolidon ist.
Formulierung nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, wobei der Stabilisator ein Molekulargewicht von weniger als 15 kD besitzt und in einer Gesamtmenge von weniger als 4% w/w des Acrylpolymers und/oder in einer Gesamtmenge von weniger als 0,5% w/w des Vinylacetatpolymers vorliegt.
Pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung, die einen pharmakologischen Wirkstoff umfasst, der in einer Mehrzahl von Kugeln bereitgestellt wird, die gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Excipienten enthalten, wobei jede der Kugeln mit einer Filmbeschichtung nach einem der Ansprüche 5, 6, 7, 8 oder 9 überzogen ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 10, 11, 12, 13 oder 14, wobei der pharmakologische Wirkstoff zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen wirksam ist.
Formulierung nach Anspruch 15, wobei der pharmakologische Wirkstoff ein adrenerger Betablocker ist.
Formulierung nach Anspruch 16, wobei der pharmakologische Wirkstoff Metoprolol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Formulierung nach Anspruch 17, wobei das Metoprololsalz das Tartrat-, Succinat-, Fumarat- oder Benzoatsalz ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, wobei die Flüssigkeit Wasser ist.
Zusammensetzung, Filmbeschichtung oder Formulierung nach einem vorstehenden Anspruch, wobei das Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer durch Eudragit^® NE30D und/oder Kollicoat^® EMM30D bereitgestellt wird.
Zusammensetzung, Filmbeschichtung oder Formulierung nach einem vorstehenden Anspruch, wobei das Vinylacetatpolymer durch Kollicoat^® SR30D bereitgestellt wird.
Zusammensetzung, Filmbeschichtung oder Formulierung nach einem vorstehenden Anspruch, wobei das Gewichtsverhältnis des Acrylpolymers und des Vinylacetatpolymers in der Filmbeschichtung von 20/80 bis 80/20 beträgt.
Verfahren zur Herstellung einer Filmbeschichtungszusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4 oder einem der Ansprüche 19, 20, 21 oder 22, umfassend das Mischen der Acrylpolymerdispersion und der Vinylacetatpolymerdispersion im Bereich von 0 bis 100°C und gegebenenfalls der wasserhaltigen Flüssigkeit miteinander.
Verfahren zum Herstellen einer Filmbeschichtung nach einem der Ansprüche 5, 6, 7, 8 oder 9 oder einem der Ansprüche 20, 21 oder 22, umfassend das Entfernen der Flüssigkeit aus einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4 oder einem der Ansprüche 19, 20, 21 oder 22.
Verfahren zum Herstellen einer Formulierung nach einem der Ansprüche 10 bis 18 oder der Ansprüche 15 bis 18 oder der Ansprüche 20 bis 22, umfassend das Beschichten des pharmazeutischen Kerns mit einer Filmbeschichtungszusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4 oder einem der Ansprüche 19, 20, 21 oder 22.
Verfahren zum Herstellen einer Formulierung nach einem der Ansprüche 14 bis 18 oder 20 bis 22, umfassend das Beschichten der Mehrzahl von Kugeln mit einer Filmbeschichtungszusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4 oder einem der Ansprüche 19, 20, 21 oder 22.
Pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung, die folgendes umfasst: a) einen pharmakologischen Wirkstoff, der in einer Mehrzahl von Kugeln bereitgestellt wird, die gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Excipienten enthalten, und b) eine Filmbeschichtung auf jeder Kugel, wobei die Filmbeschichtung folgendes umfasst: i) ein Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer, bei dem das Gewichtsverhältnis etwa 2/1 beträgt, und ii) ein Polyvinylacetat.
Pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung nach Anspruch 27, wobei das Gewichtsverhältnis des Acrylpolymers und des Vinylacetatpolymers in der Filmbeschichtung von 20/80 bis 80/20 beträgt.
Pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung nach Anspruch 27 oder Anspruch 28, wobei die Filmbeschichtung aus einer wasserhaltigen Flüssigkeit abgeschieden wurde.
Pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung nach einem der Ansprüche 27 bis 29, wobei die Filmbeschichtung ferner Nonoxynol 100 umfasst.
Pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung nach einem der Ansprüche 27 bis 30, wobei die Filmbeschichtung ferner Natriumdodecylsulfat (SDS) und/oder Polyvinylpyrrolidon umfasst.
Pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung nach einem der Ansprüche 27 bis 31, wobei der pharmakologische Wirkstoff Metoprolol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung nach Anspruch 32, wobei der pharmakologische Wirkstoff Metoprololsuccinat ist.
Pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung, die folgendes umfasst: a) Metoprololsuccinat, das in einer Mehrzahl von Kugeln bereitgestellt wird, die gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Excipienten enthalten, und b) eine Filmbeschichtung auf jeder Kugel, wobei die Filmbeschichtung folgendes umfasst: i) ein Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer, bei dem das Gewichtsverhältnis etwa 2/1 beträgt, und ii) ein Polyvinylacetat.
Pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung nach Anspruch 34, wobei das Gewichtsverhältnis des Acrylpolymers und des Vinylacetatpolymers in der Filmbeschichtung von 20/80 bis 80/20 beträgt.
Pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung nach Anspruch 34 oder Anspruch 35, wobei die Filmbeschichtung aus einer wasserhaltigen Flüssigkeit abgeschieden wurde.
Pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung nach einem der Ansprüche 34 bis 36, wobei die Filmbeschichtung ferner Nonoxynol 100 umfasst.
Pharmazeutische Formulierung mit modifizierter Freisetzung nach einem der Ansprüche 34 bis 37, wobei die Filmbeschichtung ferner Natriumdodecylsulfat (SDS) und/oder Polyvinylpyrrolidon umfasst.
Tablette, die filmbeschichtete Kugeln nach einem der Ansprüche 27 bis 38 und gegebenenfalls weitere pharmazeutisch annehmbare Zusatzstoffe umfasst, die gepresst worden sind.