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Verfahren zur Herstellung magensaftbeständiger, darmlöslicher, fester pharmazeutischer Formen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung magensaftbeständiger, darmlöslicher, fester pharmazeutischer Formen durch Kombination eines Arzneimittels mit einem Ester eines Copolymers von Maleinsäureanhydrid als Intestinalmaterial. Diese neuen pharmazeutischen Formen können in einfacher und wirtschaftlicher Weise speziellen therapeutischen Anwendungsgebieten angepasst werden.
Zahlreiche Arzneimittel werden Menschen und Tieren in einer Form verabreicht, durch welche das Heilmittel vor unerwünschter Auflösung im Magen geschützt wird, jedoch die Auflösung des Arzneimittels in einem gewünschten Abschnitt des Darmtraktes gestattet, wo gemäss den Forschungsergebnissen eine wirksame Absorption der Arznei erfolgt. Die Herstellung einer solchen Form eines Arzneimittels stellt für die pharmazeutische Industrie ein ausserordentlich schwieriges Problem dar. Dies wird am besten an Hand einiger spezieller Beispiele erläutert.
Auf pharmazeutischem Gebiet besteht ein Bedarf nach einem wirksamen Intestinalmaterial zur Behandlung parasitärer Infektionen. Es ist bekannt, dass gewisse Arten von Würmern Parasiten sind und den Magen-Darm-Trakt von Menschen und Tieren infizieren. Solche parasitäre Infektionen oder Wurmerkrankungen stellen die in der Welt am meisten verbreitete Krankheit dar. Bei deren Behandlung wäre es von besonderem Vorteil, ein Arzneimittel zur Verfügung zu haben, welches im von den unerwünschten Parasiten befallenen Bereich des Magen-Darm-Traktes freigesetzt wird. Zum Beispiel lebt diein hohem Grade schädliche Wurmart Strongyloides, welche Anämie, Unterernährung und letztlich den Tod herbeiführt, im Bereich des Zwölffingerdarms unmittelbar neben dem Pförtner.
Um diese Infektion zu bekämpfen, werden daher ausserordentlich spezifische Darmpräparate benötigt, da die Freisetzung des Präparates unmittelbar nach dem Verlassen des Magens und dem Eintritt in den Zwölffingerdarm erfolgen soll. Wenn das Präparat weiter in den Darmtrakt eindringt, d. h. wenn es in dem von den Parasiten befallenen Bereich nicht freigesetzt ist, erfolgt keine wirksame Bekämpfung der Parasiten. Findet die Freisetzung jedoch schon im Magen statt, so können wegen der Allgemeinempfindlichkeit der Magenschleimhaut gegen die handelsüblichen Wurmmittel ernste Magenstörungen auftreten. Am zweckmä- ssigsten wäre daher ein für den Einzelfall besonders hergestelltes Intestinalpräparat zur speziellen Behandlung von durch Strongyloides bewirkten Infektionen, doch stehen solche Präparate bisher nicht zur Verfügung.
Ausser durch die Forderung nach Spezifität wird die Schaffung neuer Medikamente auch durch den oft geäusserten Wunsch nach einer gesteuerten Freisetzung des Heilmittels (d. h. nach einer gleichmässigen Anwendung desselben in bestimmten Bereichen) während der Wanderung des Medikamentes durch das Verdauungssystem erschwert. Eine gesteuerte Freisetzung kann unter Umständen ausserordentlich wichtig sein, um die toxische Wirkung des Heilmittels auf ein Mindestmass herabzusetzen und um die für eine wirksame Behandlung notwendigen länger dauernden therapeutischen Spiegel zu erreichen. In manchen Fällen kann die gesteuerte Freisetzung vorteilhafterweise gänzlich im Intestinaltrakt erfolgen, in andern Fällen im Magen einsetzen und im Intestinaltrakt fortgesetzt werden.
Der erste Fall verlangt ein Intestinalpräparat, bei welchem das Arzneimittel durch ein Intestinalmaterial vor der Auflösung im
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Magen geschützt wird. Der zweite Fall verlangt ein Präparat mit verzögerter Freisetzung, bei welchem nicht nur das Arzneimittel durch ein Intestinalmaterial vor der Zerstörung im Magen geschützt wird, sondern das auch in einer Form vorliegt, durch welche ein Teil des Arzneimittels im Magen freigesetzt wird.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren wird es ermöglicht, magensaftbeständige, darmlösliche, feste pharmazeutische Formen auf einfache und wirtschaftliche Weise zu schaffen. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Intestinalpräparate verbleiben im Magen unangegriffen, können jedoch so ausgelegt werden, dass sie im Darmtrakt an einer vorherbestimmten Stelle rasch zerfallen.
Es ist zwar schon ein Copolymer von Maleinsäureanhydrid als Intestinalmaterial in der Literatur erwähnt worden. Dabei wird sehr allgemein angeführt, dass an Stelle der Säuren funktionelle Abkömmlinge, wie deren Ester, verwendet werden können. Als spezielle Beispiele von Estern solcher Copolymeren sind aber nur Ester der Acrylsäure besonders erwähnt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung magensaftbeständiger, darmlöslicher, fester pharmazeutischer Formen durch Kombination eines Arzneimittels mit einem Ester eines Copolymers von Maleinsäureanhydrid als Intestinalmaterial besteht in seinem Wesen darin, dass man als Intestinalmaterial wenigstens einen bei einem PH- Wert über etwa 3, 5 wasserlöslichen Partialester eines Copolymeren von Maleinsäureanhydrid (Veresterungsgrad 10-8Wo), dessen Esterrest 2 - 7 Kohlenstoffatome enthält, oder ein Alkali- oder Aminsalz dieses Esters anwendet.
Das erwähnte Copolymer besteht aus wiederkehrenden Struktureinheiten, in denen Maleinsäureanhydrid und ein von diesem verschiedenes Monomer in einer Kette vorliegen, wie beispielsweise in folgender allgemeiner Formel veranschaulicht :
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Das"Monomer"ist meistens eine Alkylengruppe mit etwa 2 - 20 C-Atomen, vorzugsweise mit etwa 2-8 C-Atomen. Es kann ein beliebiger Partialester eines Copolymeren von Maleinsäureanhydrid mit einem Veresterungsgrad von 10 bis 80%, der bei einem PH-Wert über etwa 3, 5 wasserlöslich ist und im Esteranteil zwischen etwa 2 und 7 C-Atome enthält, verwendet werden. Vorzugsweise soll der Esterrest 3-4 C-Atome enthalten, da diese Ester ausgezeichnete Intestinaleigenschaften aufweisen.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Herstellung einer magensaftbeständigen, darmlöslichen, festen pharmazeutischen Form, welche ein durch einen Partialester eines Alkylen-Maleinsäureanhydrid-Copolymeren oder einen Partialester eines Copolymeren von Vinylmethyläther-Maleinsäureanhydrid geschütztes Heilmittel enthält.
Diese letzteren Intestinalmaterialien sind im allgemeinen : 1. ein Partialester eines wasserlöslichen Vinylalkyläther-Maleinsäureanhydrid-Copolymeren, in welchem die Alkylgruppe etwa 1-3 C-Atome enthält ;
2. ein Partialester eines wasserlöslichen Alkylen-Maleinsäureanhydrid-Copolymeren, in welchem die Alkylengruppe etwa 2 - 4 C-Atome enthält ; oder
3. ein Partialester eines wasserlöslichen, substituierten Äthylen-Maleinsäureanhydrid-Copolymeren, in welchem die Substituentengruppen cyclisch sind, wie Pyrrolidon oder Benzol.
Im allgemeinen enthalten die erfindungsgemäss hergestellten Präparate mit verzögerter Freisetzung ein nicht überzogenes Arzneimittel im Gemisch mit verschiedenen mit Intestinalmaterial überzogenen Anteilen des Arzneimittels, wobei jeder Anteil des Arzneimittels für die Freisetzung bei einem spezifischen pH-Wert ausgelegt ist. Diese Präparate mit verzögerter Freisetzung ermöglichen eine sofortige Freisetzung eines Arzneimittelanteils und nachfolgend wiederholte Dosierungen, die in den verschiedenen Abschnitten des Darmtraktes freigesetzt werden, wodurch ein verzögerter Freisetzungseffekt erreicht wird.
Ausser dem Arzneimittel und den oben beschriebenen Überzügen aus Intestinalmaterial können die erfindungsgemäss hergestellten Präparate mit verzögerter Freisetzung auch Mittel zur Verzögerung der Lösungsgeschwindigkeit enthalten, um Produkte mit noch stärker verzögerter Freisetzung zu gewinnen.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Herstellung eines mit einem Intestinalmaterial überzogenen Präparates, in welchem der Überzug ein Copolymer eines im wesentlichen als Halb-
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Die mit dem n-Butylhalbester des (Poly)-äthylen-Maleinsäureanhydrids nach oben genannter Methode überzogenen Tabletten wurden dem in der U. S. Pharmakopöe XVI, S. 935, beschriebenen Tablettenzerfallstest für mit Intestinalmaterial überzogene Tabletten unterworfen. Dieser Test bewies, dass die Schutzhülle aus dem n-Butylhalbester des (Poly)-äthylen-Maleinsäureanhydrids ein ausgezeichnetes Intestinalmaterial darstellt.
Beispiel 2 : Der n- Butylhalbester des (Poly)-vinylmethyläther-Maleinsäureanhydrids wurde entsprechend dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 80 Teilen von linearem
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gelbe, klare Lösung entsteht. Die Lösung wird im Vakuum (10 mm Hg) bei 660C (1500 F) 18 h getrocknet.
Der trockene, harte Rückstand L der n-Butylhalbester des (Poly)-vinylmethyläther-Maleinsäurean- hydridsj wurde auf eine Korngrösse entsprechend dem 20-Maschensieb (ASTM ; lichte Maschenweite 0,84 mm) gemahlen und dann in Aceton zu einer 1'eigen Lösung (Gewicht/Volumen) gelöst,
Das Überziehen der Tabletten wurde ähnlich dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt, jedoch eine l'ige reine Ester/Acetonlösung angewendet. Die Endmenge des Esterüberzuges betrug 5, 0 mg/Tablette. Die ausgezeichneten Intestinaleigenschaften der entstehenden Überzüge wurden durch den im Beispiel 1 genannten Tabletten-Zerfallstest eindeutig nachgewiesen.
Beispiel 3 : Der n-Propylhalbester des (Poly)-äthylen-Maleinsäureanhydrids wird entsprechend dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, jedoch werden dabei 20 Teile des (Poly)-äthy- len-Maleinsäureanhydrids 2, 5 h mit 80 Teilen n-Propanol unter Rückflusskühlung gekocht. Nach dem Trocknen werden 15 Teile des weissen, harten Rückstandes [n-Propylhalbester des (Poly)-äthylen-Ma- leinsäureanhydrids] in 100 Teilen Aceton gelöst. Diese Mischung wird dann mit Aceton auf eine 2% igue (Gewicht/Volumen) Lösung des Esters verdünnt und diese Lösung entsprechend dem im Beispiel 1 be- schriebenen Verfahren auf Ammoniumchloridtabletten von 0, 49 g aufgebracht.
Die ausgezeichneten Intestinaleigenschaften der Tabletten wurden durch denim Beispiel 1 angewendeten Tablettenzerfallstest eindeutig nachgewiesen.
Beispiel 4 : In einen offenen, mit Heizung und Rührer versehenen Reaktionskessel werden 300 Teile lineares (Poly)-äthylen-Maleinsäureanhydrid mit einer spezifischen Viskosität von 0, 6 (l%ige Lösung in Dimethylformamid bei 25 C) und einem Molekulargewicht von 25 000 eingefüllt. Dann wer- den 1050 Teile n-Heptanol zugesetzt und die Mischung durch Rühren aufgeschlämmt. Das Erwärmen und Rühren wird so lange fortgesetzt, bis die Mischung pastenartig wurde und einen Rauchpunkt von etwa 850C zeigt. Bei 92 C wird die Mischung flüssiger und bei 1340C entsteht eine klare, hellgelbe Lösung. Die Gesamtdauer des Erwärmens beträgt 3 h. Nach 67 h Trocknen bei 10 mm Hg und 600C wird ein harter, bernsteinfarbener Rückstand erhalten, welcher bei Zimmertemperatur etwas klebrig ist.
Dieses Produkt wurde als n-Heptylhalbester des (Poly)-äthylen-Maleinsäureanhydrids identifiziert.
Eine 5 gew.-% ige Lösung des vorstehenden n-Heptylhalbesters in Aceton wird in ein Sprühgerät eingefüllt und dann Cetylalkohol (4 Teile Copolymerester je 1 Teil Cetylalkohol) zugesetzt. Das Verfahren der Überzugsbildung ist das gleiche wie im Beispiel 1, jedoch werden an Stelle von Tabletten Zuckerpillen (10-20 Maschen nach ASTM, lichte Maschenweite 2, 00-0, 84 mm) verwendet. Das Überzugsmaterial wurde in einer Menge von 2, 5 bis 5,0 g/100 g Pillen aufgebracht.
Die hervorragenden Intestinaleigenschaften der so erhaltenen überzogenen Pillen wurden durch den im Beispiel 1 beschriebenen Tabletten-Zerfallstest dargelegt. Gemäss obigem Beispiel werden mit einer Überzugsmenge von 2,5 bis 5,0 g/100 g Pillen ausgezeichnete Intestinaleigenschaften erhalten.
Beispiel 5 : Der Isopropylhalbester des (Poly)-äthylen-Maleinsäureanhydrids wird entsprechend dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 15 g des linearen copolymeren ÄthylenMaleinsäureanhydrids und 80 ml Isopropylalkohol verwendet werden. Die Mischung wird 3 h unter Rück- flusskühlung erhitzt. Das hellgelbe, viskose Material wurde zu einer hellgelben, harten Masse getrocknet, welche aus dem Isopropylhalbester des (Poly)-äthylen-Maleinsäureanhydrids besteht.
Tabletten aus etwa 0, 5 g Ammoniumchlorid werden entsprechend dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren überzogen, wobei eine 2% ige Lösung (Gewicht/Volumen) des oben hergestellten Isopropyl halbesters verwendet wird. Die Intestinaleigenschaften der so erhaltenen Überzüge werden durch den im Beispiel 1 beschriebenen Tablettenzerfallstest gezeigt.
Die Beispiele 6 - 8 veranschaulichen die Herstellung von im wesentlichen als Halbester vorliegenden Estern des (Poly)-äthylen-Maleinsäureanhydrids und des (Poly)-vinylmethyläther-Maleinsäureanhydrids, in welchen die Esteranteile der betreffenden Copolymeren 2 - 6 Kohlenstoffatome enthalten.
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Ebenso wird die Anwendung der entstehenden Intestinalmaterialien zur Herstellung von Intestinalpräpa- ratcn mittels Tauchverfahrens beschrieben.
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6 : Der n-Butylhalbesterspiel 1 hergestellt, jedoch werden 20 Teile des linearen copolymeren Äthylen-Maleinsäureanhydrids und t ! 0 Teile n-Butanol an Stelle der im Beispiel 1 genannten Mengen verwendet. Dann werden 15 g des n-Butylhalbesters des (Poly)-äthylen-Maleinsäureanhydrids in 100 ml Aceton gelöst.
Diese Lösung wurde auf Ammoniumchloridtabletten mit einem Gewicht von etwa 0, 5 g in Portionen zu je 5 ml aufgebracht, indem die Tabletten in einer rotierenden Überziehpfanne bewegt wurden. Gelegentliches leichtes I3cstäuben mit einem inerten Pulver (15'li Magnesiumstearat und 85% Talkum) verhindern das Zusammenkleben. Die Intestinaleigenschaftcu der überzogenen Tabletten werden durch den im BeiSpiel1beschriebeneTablettenzerfallstestveranschaulicht.
Beispiel 7 : Der Äthylhalbester des (Poly)-äthylen-Maleinsäureanhydrids wird entsprechend dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 42 Teile des linearen copolymeren Äthylen- Maleinsäureanhydrids und 120 Teile denaturierter Alkohol ( 13 absolut) verwendet werden. Die erhaltene klare Lösung des Äthylhalbesters des (Poly)-äthylen-Maleinsäureanhydrids wurde im Vakuum getrocknet.
Tabletten aus 0, 49 g Ammoniumchlorid werden mit einer 15%igen (Gewicht/Volumen) Acetonlösung des Äthylhalbesters des (Poly)-äthylen-Maleinsäureanhydrids, wie im Beispiel 5 angegeben, überzogen. Diese Überzüge haben hervorragende Intestinaleigenschaften, wie unter Anwendung des im Bei- spiel 1 bcschriebenen Tablettcnzcrfallstests bcwiesen wurde.
Beispiel 8 : Gemäss dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird der n-Propylhalbester des (Poly)-vinylmethyläther-Maleinsäureanhydrids unter Verwendung von 250 Teilen n-Propanol und 50 Teilen des linearen (Poly)-vinylmethyläther-Maleinsäureanhydrids mit einer spezifischen Viskosität von 1, 0 bis 1, 6 (l%ige Lösung in Methylketon bei 25 C) und einem Molekulargewicht von 15000 herge- stellt. Der so gewonnene Ester stellt eine klare, viskose Lösung dar, welche am Wasserbad zur Trockne eingedampft und dann 10 h bei 4 mm Hg und 60 C getrocknet wird. Tabletten aus etwa 0,5 g Ammoniumchlorid werden mit dem n-Propylhalbester des (Poly)-vinylmethyläther-Maleinsäureanhydrids unter Verwendung einer 5% igen (Gewicht/Volumen) Lösung in Aceton nach dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren überzogen.
Die Intestinaleigenschaften der so erhaltenen überzogenen Tabletten wurden durch den im Beispiel 1 beschriebenen Tablettenzerfallstest veranschaulicht.
Die Beispiele 9 und 10 erläutern die Herstellung der erfindungsgemässen Intestinalpräparate durch Überziehen unter Druck. Ausserdem veranschaulicht das Beispiel 10 die Herstellung eines Salzes eines teilweise veresterten Maleinsäureanhydrid-Copolymeren.
Beispiel 9 : Es wird das im Beispiel4 für die Herstellung des n-Heptylhalbesters des (Poly)-äthylen-Maleinsäureanhydrids beschriebene Verfahren angewendet, jedoch werden 525 Teile des linearen (Poly)-äthylen-Maleinsäureanhydrids und 2000 Teile n-Butanol eingesetzt. Diese Mischung wird auf Siedetemperatur erhitzt, bis eine klare, hellgelbe, viskose Lösung entsteht. Die Lösung wird dann getrocknet ; der Rückstand bildet den n-Butylhalbester des (Poly)-äthylen-Maleinsäureanhydrids.
15 Teile des n-Butylhalbesters werden dann gelöst und mit 42 Teilen trockenem Calciumcarbonat und 42 Teilen trockener Lactose mit Hilfe eines exzentrischen Rührers innig vermischt. Diese gleichmässige Mischung wird sodann mit Hilfe einer 80 Teile Aceton und 20 Teile Wasser enthaltenden Lösung granuliert. Das befeuchtete Gemisch wird durch ein Sieb Nr. 6 (ASTM ; lichte Maschenweite 3, 36 mm) gesiebt. Das erhaltene Granulat wurde in dünner Schicht auf Platten ausgebreitet und 24 h bei 25% relativer Feuchtigkeit und 25 C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird nun durch ein 30-Maschensieb (lichte Maschenweite 0, 59 mm) gesiebt und mit 1 Teil Magnesiumstearat innig vermischt. Das erhaltene Gemisch wird in den Fülltrichter einer Manteltablettenpresse (wie z. B.
Kilianmaschine) eingefüllt und auf Tabletten aus 0, 32 g Ammoniumchlorid aufgepresst. Die Intestinaleigenschaften dieser Überzüge werden durch den im Beispiel 1 beschriebenen Tablettenzerfallstest veranschaulicht.
Beispiel 10 : Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 4 werden 126 g lineares (Poly)-äthylenMaleinsäureanhydrid mit einer spezifischen Viskosität von 0,6 (1%ige Lösung in Dimethylformamid bei
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wird gut durchgemischt. Man gibt jetzt 40 g in 300 ml Methanol gelöstes Natriumhydroxyd unter kräftigem Rühren zu. Die entstehende gelbe Lösung wird dann in 11 Isopropanol gegossen und die Mischung am Wasserbad erwärmt (das Erwärmen wird bei 750C unterbrochen), um die Hauptmenge des Methanols
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zu entfernen. Das nichtfiltrierbare Material wird durch ein 100-Maschensieb (ASTM ; lichte Maschenweite 0, 149 m111) gesiebt und der Rückstand auf einem Wasserbad mit Hilfe einer lleizlampe getrocknet.
Das hellgraue Material l Natriumsalz des n-Butylhalbesters des (Poly)-äthylen-MaleinsäureanhydridsJ wird zu einem feinen Pulver gemahlen.
15 Teile des oben genannten Natriumsalzes werden mit 54% Calciumsulfat, 27% Lactose und 3% Natriumcarboxymethylcellulose, dessen 2% ige wässerige Lösung bei 250C eine Viskosität von 25 bis 50 cP aufweist, innig gemischt. Diese Mischung wird dann mit Hilfe von 90'70 denaturiertem Alkohol (3A) und 10% Wasser granuliert. Das feuchte Gemisch wird durch ein Maschensieb Nr. 6 (ASTM ; lichte Maschenweite 3, 36 mm) gesiebt und das erhaltene Granulat in dünner Schicht auf Platten ausgebreitet und 24 h bei ugli relativer Feuchtigkeit und 25 C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird dann durch ein Maschensieb Nr. 30 (ASTM : lichte Maschenweite 0, 59 mm) gesiebt und mit 1 Teil Magnesiumstearat innig vermischt.
Das erhaltene Gemisch wird in den Fülltrichter einer Manteltablettenpresse (z. B. einer Kilianmaschine) gefüllt und damit auf Tablettenkerne von 0, 32 g Ammoniumchlorid durch Aufpressen ein Überzug erzeugt. Die Intestinaleigenschaften dieser Überzüge werden an Hand des im Beispiel 1 be-
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geprüft.Die hier verwendete Bezeichnung"Partialester"bezieht sich auf den Veresterungsgrad eines Copolymeren des Maleinsäureanhydrids, das erfindungsgemäss als Intestinalmaterial verwendet wird.
Unter Veresterungsgrad ist der prozentuelle Umwandlungsgrad der Anhydridfunktion des Malein- säureanhydridcopolymeren in den entsprechenden Ester zu verstehen. Obwohl ein Veresterungsgrad von etwa 50% wegen der hervorragenden Ergebnisse und wirtschaftlichen Verwendung der so erhaltenen Verbindung bevorzugt ist, bedeutet dies keine Beschränkung in bezug auf die erfindungsgemäss verwendeten Copolymeren, da ein beliebiger Veresterungsgrad, der das Copolymer bei einem pH-Wert unter 3, 5 wasserunlöslich, bei einem pH-Wert von 3, 5 bis etwa 8 jedoch wasserlöslich macht, angewendet werden kann. Der erfindungsgemäss angewendete Copolymerester ist innerhalb des angegebenen Bereiches löslich, wenn sein Veresterungsgrad im Bereich von etwa 10 bis 80% liegt.
Wenn jedoch der Esteranteil
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In allen vorstehenden Beispielen wurde jeweils nur eine einzige Verbindung eines copolymeren Esters des Maleinsäureanhydrids verwendet. Es ist jedoch auch möglich, Mischungen aus Partialestern der Nlaleinsäureanhydridcopolymeren zu verwenden. Im folgenden Beispiel werden die Intestinaleigenschaften solcher Mischungen beschrieben.
Beispiel 11 : Der Äthylhalbester des gemäss Beispiels hergestellten (Poly)-äthylen-Maleinsäure- anhydrids wurde zu gleichen Teilen mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Butylhalbester des (Poly)- -äthylen-Maleinsäureanhydrids vermischt und es wurde eine 10% igue (Gewicht/Volumen) Lösung in Aceton hergestellt. Diese Lösung wurde auf eine inerte Unterlage gegossen und darauf in einer Schichtdicke von etwa 0, 5 mm angetrocknet. Die hervorragenden Intestinaleigenschaften dieses so hergestellten Schutzfilms ergaben sich bei dem im Beispiel 1 beschriebenen Tablettenzerfallstest und bei der Prüfung der Löslichkeit des Films.
Die Molekulargewichte der erfindungsgemäss angewendeten Copolymeranhydride schwanken zwischen etwa 1200 und etwa 100000. Im allgemeinen wird ein (Poly)-äthylen-Maleinsäureanhydrid mit einem Molekulargewicht von etwa 25 000 und ein (Poly)-vinylmethyläther-Maleinsäureanhydrid mit
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dem in vitro durchgeführten Tablettenzerfallstest gemäss der U. S. Pharmakopöe, der im Beispiel 1 genannt wurde, deren hervorragende Intestinaleigenschaften.
Bei der in vitro erfolgenden Auswertung wurden Acetylsalicylsäuretabletten zu 0, 32 g mit den bei der erfindungsgemässen Herstellung der Intestinalpräparate verwendeten Partialestern der Maleinsäureanhydridcopolymeren überzogen. Die oben genannten Tabletten wurden z. B. mit dem n-Butylhalbester des (Poly)-äthylen-Maleinsäureanhydrids, der entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, und mit dem n-Propylhalbester des (Poly)-vinylmethyläther-Maleinsäureanhydrids, der entsprechend dem im Beispiel 8 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, mit Hilfe der oben beschriebenen Verfahren überzogen. Die Überzüge werden in solcher Weise auf die Tabletten aufgebracht, dass sich bei einem spezifischen PH- Wert verschiedene Freisetzungs- oder Zerfallszeiten ergeben.
Die Intestinalpräparate sind demnach sozusagen "massgefertigt", wodurch ein spezielles Problem der Intestinaltherapie gelöst wurde. Die Acetylsalicylsäure diente hiebei als"Tracer", um die Absorption im Blut und die Ausscheidung durch den Harn festzustellen.
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Bei in vivo-Auswertung wurden diese überzogenen Tabletten mit nicht überzogenen Acetylsalicylsäure-Vergleichstabletten zu 0, 32 g beim Menschen verglichen. Die Absorption der Acetylsalicylsäure im Blut und ihre Ausscheidung durch den Harn wurde mittels der üblichen Analysenmethoden gemessen.
Der Blutspiegel zeigte bei beiden mit Überzug versehenen Tablettenarten eine 2 h dauernde Induktionsperiode (Zeit nach Verabreichung der Dosis, innerhalb welcher kein feststellbarer Blutspiegel nachweisbar ist), während die nicht überzogenen Vergleichstabletten fast augenblicklich nach der Verabreichung im Blutspiegel nachweisbar sind. Die durch die Harnausscheidung bestimmten Induktionsperioden laufen mit den bei der Untersuchung des Blutspiegels gefundenen Ergebnissen parallel. Das alles beweist, dass die Intestinalüberzüge die Absorption des Arzneimittels im Magen verhindern.
Weiterhin wurde gefunden, dass die Absorptionsspitze und der Scheitelwert der Harnausscheidung bei Anwendung der überzogenen Tabletten zu einem späteren Zeitpunkt auftrat als bei Anwendung der Vergleichstabletten, und mit der vom PH abhängigen Löslichkeit des Überzugs übereinstimmt. Die Anhäufung des Arzneimittels im Harn, bezogen auf Vergleichstabletten, zeigt, dass das Arzneimittel bei beiden überzogenen Tablettensorten zur Gänze physiologisch verfügbar war.
Der Absorptionsgrad der Acetylsalicylsäure im Blut und die Ausscheidungsgeschwindigkeit im Harn entsprachen im wesentlichen den Resultaten der in vitro-Versuche. Diese Ergebnisse beweisen, dass die erfindungsgemäss verwendeten Partialester der Copolymeren des Maleinsäureanhydrids hervorragende Intcstinalmaterialien darstellen.
PATENT ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung magensaftbeständiger, darmlöslicher, fester pharmazeutischer Formen durch Kombination eines Arzneimittels mit einem Ester eines Copolymeren von Maleinsäureanhydrid als Intestinalmaterial, dadurch gekennzeichnet, dass man als Intestinalmaterial wenigstens einen bei einem pli-Wert über etwa 3,5 wasserlöslichen Partialester eines Copolymeren von Ma- leinsäureanhydrid (Veresterungsgrad 10-80%), dessen Esterrest 2 - 7 Kohlenstoffatome enthält, oder ein Alkali- oder Aminsalz dieses Esters anwendet.
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