Caiciumvalproat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung und Verfahren zu deren Hersteilung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Caiciumvalproat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung, insbesondere in Tablettenform, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Epilepsie, Migräne und manisch-depressiven Erkrankungen.
Caiciumvalproat (Calciumsalz der Di-n-propylessigsäure) stellt ein bekanntes Antiepileptikum dar, welches bei Anwendung am Menschen in einer sofort freisetzenden Darreichungsform in einer Dosierung von 900 mg bis zu 2700 mg täglich peroral einzunehmen ist. Caiciumvalproat kann auch zur Behandlung von Migräne und manisch-depressiven Erkrankungen verwendet werden. Der wirksame Bestandteil des Calciumvalproats ist die freie Valproinsäure.
Die bekannten sofort freisetzenden Caiciumvalproat enthaltenden Zubereitungen haben den Nachteil, daß bei Verabreichung hoher Dosen toxische Blutspiegelwerte in der Anflutungsphase auftreten, die z.B. Leberschäden verursachen können.
Die Wirkstoff-Freisetzung sollte deshalb so erfolgen, daß die für die Therapie erforderlichen Plasmaspiegel ohne zwischenzeitliches Auftreten toxischer Blutkonzentrationen erreicht werden. Weiterhin sollte die Dosiseinheit eine solche Menge an Caiciumvalproat enthalten, daß die therapeutischen Plasmaspiegel durch ein- bis zweimal tägliche Einnahme erreicht und aufrechterhalten werden können und so die Therapietreue (Compliance) des Patienten besser gewährleistet ist. Eine geeignete Retardformulierung kann pro Dosiseinheit einen Calciumvalproat-Gehalt von bis zu 900 mg oder mehr, vorzugsweise von 250 bis 600 mg aufweisen.
Die Passagezeit eines Stoffes im Magen-Darm-Trakt zwischen oraler Aufnahme und
Eintritt in den Dickdarm kann bis zu 14 Stunden betragen Dabei wird für den Magen eine Passagezeit von 1 Stunde bis zu 6 Stunden beobachtet, wahrend die Passagezeit im Dünndarm zwischen 1 ,5 und 8 Stunden liegt Insbesondere bei nichtzerfallenden Partikeln über 3 mm, wie einer Tablette, muß aber auch mit einer längeren Verweilzeit und einer daraus resultierenden längeren Passagezeit von bis zu insgesamt 8 Stunden im Magen gerechnet werden In der Praxis hat sich gezeigt, daß die vollständige Freisetzung des Wirkstoffs vorteilhafterweise nach 12 bis 16 Stunden erfolgt sein soll Längere Retardierungszeiten haben den Nachteil, daß nichtresorbierter Wirksstoff über den Stuhl ausgeschieden wird
An eine Zubereitung von Valproinsaure mit verzögerter Freisetzung wird die Anforderung gestellt, daß sie sowohl im Magen bei pH-Werten zwischen 1 ,0 und 3,0 als auch im Dünndarm bei pH 6,8 den Wirkstoff verzögert freisetzt, damit eine gleichmaßig verzögerte Invasion in vivo gewährleistet wird Wichtig für hochdosierte Valproinsaurezubereitungen ist die Vermeidung zu hoher Blutspiegel Dieser Effekt ist nur durch Retardierung zu erreichen
Eine geeignete Wirkstoff-Freisetzung in-vitro bei Puffer pH 6,8 stellt beispielsweise das folgende Wirkstoff-Freisetzungsprofil dar nach 1 Stunde 15 - 35 % Freisetzung nach 4 Stunden 50 - 70 % Freisetzung nach 8 Stunden > 70 % Freisetzung nach 12 Stunden vollständige Freisetzung Die Prozentangaben beziehen sich dabei jeweils auf den tatsachlichen (deklarierten) Gehalt an Caiciumvalproat in der Einzeltablette Das oben genannte Freisetzungsprofil stellt nur ein Beispiel dar, ohne daß andere geeignete Freisetzungsprofile damit ausgeschlossen werden sollen
Die Zubereitungsform sollte außerdem teilbar sein, wobei die Teile ein vergleichbares Wirkstofffreisetzungsprofil wie die ungeteilte Zubereitung aufweisen sollten
In der europaischen Patentanmeldung EP-A 0 230 332 ist für den Wirkstoff Ibuprofen unter Verwendung von Saccharose-Monopalmitat, Polyvinylpyrro don (PVP) und Stearinsaure eine verzögerte Wirkstofffreisetzung beschrieben worden Dabei wird ein sehr hoher Anteil an Saccharose-Monopalmitat von 25 Gew -%, bezogen auf eingesetzten Wirkstoff, verwendet Solch ein hoher Anteil ist bei der Herstellung von Zubereitungen mit hohem Wirkstoffgehalt wegen des resultierenden Gesamtgewichts nachteilig
In der europaischen Anmeldung EP-A 0 385 846 ist die Herstellung einer Natriumvalproat und Valproinsaure als Wirkstoff enthaltenden Retard-Tablette unter Verwendung von hochviskoser Hydroxypropylmethyiceliulose als
Retardierungsmittel beschrieben, welche anschließend mit einem Film aus Polyacrylat oder -methacrylat (Eudragit ®) überzogen wurde Die Filmbeschichtung hat den grundsätzlichen Nachteil, daß die ursprüngliche Wirkung des Films bei Teilung der Tablette beeinträchtigt wird oder gar verloren geht
In der europaische Anmeldung EP-A 0 133 110 ist die Verwendung von Eudragit ® in Kombination mit Ethylcellulose als Retardierungsmittel für eine Natriumvalproat und Valproinsaure enthaltende Retard-Tablette beschrieben Ethylcellulose wird dabei als Losung in einem organischen Losungsmittel, wie Aceton oder Ethanol, eingesetzt Die Verwendung von organischen Losungsmitteln ist jedoch wegen ihrer Brennbarkeit und Giftigkeit für die großtechnische Pharmafertigung nachteilig Auch der hohe Anteil an Eudragit ® von mindestens 10 Gew -%, bezogen auf den Wirkstoffgehalt, ist für hochkonzentierte Retardzubereitungen ungunstig
In der japanischen Patentanmeldung JP-86/248 211 wird die Verwendung von Saccharose-Fettsaureestern oder anderen oberflächenaktiven Hilfsstoffen für die Herstellung einer Caciumvalproat enthaltenden Arzneiformulierung beschrieben, wobei ein Gehalt von 0,9 Gew -% Zuckerester, bezogen auf Caiciumvalproat, bei pH 1 eine vollständige Auflosung einer 224 mg Calciumvalproat-Tablette innerhalb von 27-46 min bewirkt Demgegenüber loste sich die ohne Zuckerester hergestellte Kontrolltablette erst nach 120 min auf
In der deutschen Patentanmeldung DD-A 295 543 wird die Verwendung von 3 Teilen Caiciumvalproat, 1 Teil vollverseiftem Polyvinylalkohol und 2 Teilen teilverseiftem Polyvinylalkohol zur Herstellung von Retardzubereitungen beschrieben, wobei der Retardierungsgrad von dem Verhältnis zwischen voll- und teilverseiftem Polyvinylalkohol abhangen soll Nachteil dieser Erfindung ist zum Einen der hohe Hilfsstoffanteil, da dies bei hochkonzentrierten zu extrem hoher Bruttomasse der peroralen Arzneiform fuhrt Zum andern ist der als Hilfsstoff verwendete Polyvinylalkohol nur schwierig in dem für die pharmazeutische Produktion geforderten Reinheitsgrad zu erhalten
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt in der Bereitstellung einer Caiciumvalproat enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung mit retardierter Wirkstofffreisetzung, welche einen Gehalt von bis zu 900 mg oder auch mehr (beispielsweise 1000 mg) Caiciumvalproat enthalten kann, und einem Verfahren zu ihrer Herstellung Die erfindungsgemaße Retard-Fertigzubereitung soll dabei ein möglichst geringes Gesamtgewicht (Bruttogwicht) aufweisen und nach Möglichkeit teilbar sein
Die erfindungsgemaße Aufgabe wird durch die Verwendung der Kombination von mindestens einem Acrylpolymeren und einem Zuckerester als Retardierungsmittel gelost
Unter Caiciumvalproat sind alle Calciumsalze der Valproinsaure und deren Komplexe mit Valproinsaure, Wasser oder anderen Losungsmitteln zu verstehen
Die Herstellung von Caiciumvalproat ist beispielsweise in den deutschen Patentschriften DD 215 530, DD 215 531 , DD 215 533 und DD 293 053 beschrieben
Geeignete Komplexe sind z B das Dimere aus einem Molekül Valproinsaure und Mol Caiciumvalproat, wie es in der europaischen Patentanmeldung EP-A 34 172 beschrieben ist, polymere Calciumsalze der Valproinsaure, die aus Monomeren
bestehen, bei denen jeweils vier Valproinsäurereste mit einem Calcium-Ion assoziiert sind (siehe EP-A 141 267), oder der Komplex bestehend aus einem Mol Caiciumvalproat und 3 Mol Valproinsaure (siehe EP-A 282 834).
Bevorzugt ist das Calcium-bis-(di-n-propylacetat), welches aus einem Mol Calcium und 2 Mol Valproinsaure aufgebaut ist. Caiciumvalproat kann unter Normalatmosphärendruck entweder als Dihydrat (etwa 9,9 % Wasseranteil), 1/3- Hydrat (etwa 3,5 - 3,7 % Wasseranteil) oder 1/4-Hydrat (etwa 2,2 % Wasseranteil) vorliegen. Unter vermindertem Druck können auch niedrigere Kristallwassergehalte erzielt werden. Daneben kann auch Wasser in einer adsorptiv an die Oberfläche gebundenen Form vorliegen.
Bevorzugt sind die Calciumvalproat-Hydrate, wobei das Calciumvalproat-Dihydrat und Caiciumvalproat mit 3,6 Gew.-% Wassergehalt besonders bevorzugt sind. Das Dihydrat wird bevorzugt als Ausgangsmaterial bei der Herstellung eingesetzt. Das 1/3-Hydrat (ca. 3,6 % Wasseranteil) liegt bevorzugt im Endprodukt nach dem Trocknungsschritt vor.
Die erfindungsgemäß geeigneten Acrylpolymere vom Eudragit®-Typ sind im Detail in der Publikation Handbook of Pharmaceutical Excipients, Hrsg.: Ainley Wade u. Paul J. Weber, im Kapitel "Polymethacrylates", 2. Auflage, The Pharmaceutical Press, London, 1994, Seiten 362-365 und in Herbert P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Band 1 , (Band 9 der Reihe "Der pharmazeutische Betrieb"), Editio Cantor Aulendorf, 3. Aufl., 1989, Seiten 486-487 beschrieben. Die genannten Literaturstellen werden hiermit auf dem Wege der Bezugnahme in den Offenbarungsgehalt der vorliegenden Beschreibung mit aufgenommen.
Geeignete Acrylpolymere sind das Copolymerisat aus Ethylacrylat und Methylmethacrylat im Verhältnis 2:1 (Eudragit® NE), das Copolymerisat aus
Ethylacrylat und Methylmethacrylat mit einem geringen Gehalt an quarternären
Ammoniumgruppen im Verhältnis 1 ,0:2,0:0,1 (Eudragit® RS) und das Copolymerisat
aus Methacrylsaure und Ethylacrylat im Verhältnis 1 1 (Eudragit® L) und im Verhältnis 1 2 (Eudragit® S) Die genannten Copolymer-Verhaltnisse sind besonders vorteilhaft Es können aber auch Copolymere mit anderen Verhaltnissen oder die Polymeren Polyethylacrylat, -methylmethacrylat und -methacrylsaure verwendet werden
Bevorzugt sind Eudragit® NE, Eudragit® L und Gemische davon
Es kann auch Eudragit® NE und Schellack, letzterer vorzugsweise in wäßriger Losung (wie beispielsweise angeboten von der Fa Marchand & Chie GmbH, Mainz, Deutschland), eingesetzt werden
Die erfindungsgemaßen Zuckerester sind dadurch charakterisiert, daß sie einen HLB-Wert (HLB = Hydrophihc-Lipophilic-Balance) von großer 10, bevorzugt zwischen 14 und 16, besonders bevorzugt von 15 aufweisen und in Wasser bei 25°C eine Los chkeit von nicht mehr als 1 Teil Ester 100 Teilen Wasser (Gewichtstelle) und bei 60 bis 80 °C eine Loshchkeit von mindestens 1 Teil Ester 10 Teilen Wasser (Gewichtstelle) besitzen Der HLB-Wert ist ein Zahlensystem, das das Hydrophi e-Lipophilie-Gleichgewicht von oberflächenaktiven Stoffen beschreibt Zur Bestimmung des HLB-Werts siehe z B Herbert Stricker (Hrsg ) in "Physikalische Pharmazie", 3 Auflage, Seiten 96 und 97, 1987
Geeignete Zuckerester sind beispielsweise Saccharosepaimitat oder -stearat
Ein bevorzugter Zuckerester ist Saccharosepaimitat mit einem Gehalt von etwa 70 % Monopalmitat Besonders bevorzugt ist Saccharosepaimitat mit einem Gehalt von ca 70 % Monopalmitat und ca 20 % Di- und ca 10 % Tπpalmitat, beispielweise erhältlich von der Fa Mitsubishi, Japan
Bezüglich der Struktur und der bekannten Eigenschaften der Zuckerester wird auf Herbert P Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Band 2, (Band 9 der Reihe "Der pharmazeutische Betrieb"), Editio Cantor
Aulendorf, 3 Aufl , 1989, Seiten 1064-1067 verwiesen Die genannte Literaturstelle wird hiermit auf dem Wege der Bezugnahme in den Offenbarungsgehalt der vorliegenden Beschreibung mit aufgenommen
Die erfindungsgemaße Zusammensetzung kann vorzugsweise auch ein Antiklebemittel, wie zum Beispiel Talkum, enthalten
Weiterhin können als geeignete Hilfsstoffe ein Schmiermittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsaure oder Natπumstearylfumarat, und/oder ein Füllmittel, wie mikrokristalline Cellulose oder Lactosemonohydrat, enthalten sein
Der Gehalt an Caiciumvalproat in der erfindungsgemaßen Zusammensetzung kann zwischen 150 bis 900 mg oder auch darüber (beispielsweise 1000 mg), vorzugsweise zwischen 250 und 600 mg pro Dosierungseinheit liegen
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die gewünschten Retardierungseffekte bereits mit sehr niedrigen Gehalten an Polyacrylat von 2 bis 8 Gew -%, bezogen auf eingesetzten Wirkstoff, erreicht werden
Gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform wurde gefunden, daß ein Gehalt an Eudragit® NE im Bereich von 1 bis 5 Gew -%, bevorzugt 2 bis 3 Gew -%, besonders bevorzugt etwa 2 Gew -% und ein Gehalt an Eudragit® L von 1 bis 3 Gew -%, bevorzugt 2 bis 3 Gew -%, besonders bevorzugt etwa 2,5 Gew -%, jeweils bezogen auf eingesetzten Wirkstoff, für die gewünschte Retardierung vorteilhaft ist
Der Gehalt an Zuckerester kann im Bereich von 0,9 bis 10 Gew -%, bevorzugt 4 bis 6 Gew -%, besonders bevorzugt bei etwa 5 Gew -%, bezogen auf eingesetzten Wirkstoff, liegen
Gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform wird eine pharmazeutische Zusammensetzung beansprucht, die dadurch charakterisiert ist, daß sie 150 bis 1000 mg Caiciumvalproat, 1 bis 5 Gew -%, vorzugsweise 2 bis 3 Gew -% Eudragit®
NE, besonders bevorzugt etwa 2 Gew -%, 1 bis 3 Gew -%, vorzugsweise 2 bis 3 Gew -%, besonders bevorzugt etwa 2,5 Gew -% Eudragit® L und 0,9 bis 10 Gew -%, bevorzugt 4 bis 6 Gew -%, besonders bevorzugt etwa 5 Gew -% Saccharosepaimitat enthalt, wobei sich die Gewichtsprozente jeweils auf eingesetztes Caiciumvalproat beziehen
Die Polyacrylate können als wäßrige Dispersion eingesetzt werden, wobei eine 30 Gew -%ιge Dispersion in Wasser bevorzugt ist
Die wäßrige Losung des Zuckeresters kann bei einer Wassertemperatur von 60 bis 80 °C einen Gehalt von 10 bis 20 Gew -% des Zuckeresters aufweisen Die Zuckerester können als wäßrige Losung eingesetzt werden, wobei eine 10 bis 20 Gew -%ιge Losung bevorzugt ist
Das als Zuckerester bevorzugt verwendete Saccharosepaimitat besteht zu 70 % aus dem Monoester und lost sich bei einer Temperatur von 70 °C in Wasser in einer Konzentration von 10 bis 20 Gew -% Saccharosepaimitat, wahrend es bei 25°C in Wasser nur schlecht loslich ist
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform liegt die erfindungsgemaße Caiciumvalproat enthaltende pharmazeutische Zubereitung mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung als Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von 600 mg vor Die Tablette kann eine oblonge Form haben und zusätzlich eine Kerbe zur Zweiteilung oder drei umlaufende Kerben zur Vierteilung aufweisen Sie kann statt dessen oder zusätzlich auch andere Formen und Aussparungen zur Erzielung der Teilbarkeit aufweisen
Die Tablette kann mit einem Filmuberzug versehen sein, welcher geeignete Geschmack- oder Farbmittel enthalten kann
Die erfindungsgemaße pharmazeutische Zubereitung zeigt die aus medizinischer Sicht geeignete in v/fro-Freisetzung
Die Erfindung war für den Fachmann nicht nahegelegt. So erhält man mit der bloßen Zumischung von beispielsweise 2 bis 4,5 Gew.-% Acrylpolymeren ohne Zuckerester nur eine unvollständige Freisetzung nach 12-16 Stunden (siehe Diagramm 1 ). Der Zuckerester alleine bewirkt keine nennenswerte Retardierung. Überraschenderweise kommt man nun bei Verwendung der erfindungsgemäßen Kombination von beispielsweise 5 Gew.-% Zuckerester, der seinerseits nur eine maximale Verzögerung der Freisetzung von Caiciumvalproat von 4 Stunden bewirkt, zu einer Steuerung des Freisetzungsprofils im Zeitraum von 4-12 bis 4-16 Stunden, wobei beispielsweise 50-70 %ige Freisetzung nach insgesamt 4 Stunden und vollständige Freisetzung nach maximal 12-16 Stunden erreicht werden. Die erfindungsgemäße Kombination aus Acrylpolymer und Zuckerester zur Retardierung der Freisetzung von Valproinsaure ist daher neu und erfinderisch.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung kann durch ein- oder mehrmalige tägliche perorale Einnahme erfolgen. Gemäß diesem erfindungsgemäßen Dosierschema ist die Behandlung von Epilepsie, Migräne und manisch-depressiven Erkrankungen möglich.
Fig. 1 a zeigt eine Tablette in Oblong-Form mit einer Teilungskerbe auf einer Seite in Aufsicht. Fig 1 b zeigt diese Tablette in Seitenansicht.
Fig. 2a zeigt in Aufsicht eine Tablette in Oblong-Form mit drei umlaufenden Teilungskerben. Bei dieser Form befinden sich auch am Steg Kerben. Fig 2b zeigt diese Tablette in Seitenansicht.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Caiciumvalproat enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung bereitgestellt, umfassend die Schritte Einbringen in Caiciumvalproat einer wäßrigen Dispersion umfassend Eudragit® NE oder Eudragit® RS oder Gemische davon, einer wäßrigen Dispersion umfassend Eudragit® L oder Eudragit® S oder Schellack oder Gemische davon, und einer wäßrigen Lösung eines Zuckeresters, gegebenenfalls Einbringen von geeigneten
Hilfsstoffen, wie Talkum, mikrokristalliner Cellulose und Magenesiumstearat, und gegebenenfalls ein oder mehrere Trocknungsschritte, wobei eine Tablettiermischung erhalten wird, die anschließend zu Tabletten verpresst wird
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform enthalt die wäßrige Dispersion umfassend Eudragit® L oder Eudragit® S oder Schellack oder Gemische davon, Talkum
Eudragit® NE, Eudragit® RS, Eudragit® L, Eudragit® S, Schellack und der Zuckerester haben jeweils die vorstehend beschriebenen Bedeutungen
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform erfolgt das Einbringen in Caiciumvalproat in der Reihenfolge 1 ) Eudragit® NE oder Eudragit® RS oder Gemische davon, 2 ) Eudragit® L oder Eudragit® S oder Schellack oder Gemische davon und 3 ) Zuckerester, jeweils gefolgt von Trocknungsschritten
Die Zugabe kann aber auch in einer anderen Reihenfolge erfolgen
Überraschenderweise wurde gefunden, daß bei Verwendung von wäßrigen Zuckerester-Losungen die Herstellung der erfindungsgemaßen pharmazeutischen Zubereitungen möglich ist Die wäßrige Zuckeresterlosung kann als erwärmte oder heiße Losung zugegeben werden Vorzugsweise sollte die Zugabe der wäßrigen Zuckeresterlosung so erfolgen, daß das Wasser ganz oder teilweise verdampfen kann Dies kann beispielsweise in einer geeigneten Wirbelschicht- Trocknungsvorπchtung oder in einer belüfteten Ruhrvorrichtung erfolgen
Die erfindungsgemaßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können zur Behandlung der Epilepsie (insbesondere zur Prophylaxe von Grands maux, myoklonischen Anfallen und Absencen bei pπmar generalisierten Epilepsien), manisch-depressiver Erkrankungen und Migräne bei Saugetieren, insbesondere beim Menschen verwendet werden
Der Begriff Behandlung soll alle Maßnahmen im Rahmen von Therapie und/oder Prophylaxe der Krankheit umfassen.
Der Begriff Säugetiere schließt hier insbesondere den Menschen in allen Alters- und Entwicklungsstufen und beiderlei Geschlechts, sowie Haustiere, wie Hunde und Katzen, und Nutztiere, wie Pferde, Kühe, Schafe und Ziegen, ein.
Unter Epilepsie sind alle zu diesem Krankheitsbild gehörenden Anfallstypen zu verstehen. Alle Formen und Schweregrade der Migräne und der Erkrankungen des manisch-depressiven Formenkreises sind mit den erfindungsgemäßen Zubereitungen behandelbar.
Die Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt oral. Die Anzahl und Dosierung der täglichen Verabreichungen ist von der Art und dem Schweregrad der Erkrankung sowie vom Alter und gesundheitlichem Zustand des Patienten abhängig. So kann die Behandlung der Epilepsie beispielsweise durch ein- bis zweimal tägliche orale Applikation der erfindungsgemäßen Zusammensetzung erfolgen.
Die nachfolgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne jedoch die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
Beispiel 1 :
In 666,0 g Calciumvalproat-dihydrat (= 600 g Caiciumvalproat) werden 40,0 g Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat)-Dispersion (30 Gew.-%) (Eudragit® NE 30 D) eingebracht und danach das Wasser der Dispersion herausgetrocknet. Im Anschluß daran werden 50,0 g einer wäßrigen Methacrylsäure-Ethylacrylat- Copolymer-Dispersion 30 % (Eudragit® L 30 D-55) sowie 8 g darin suspendiertes Talkum aufgebracht und danach das Wasser der Dispersion herausgetrocknet. Als dritte Stufe wird die 10 Gew.-%ige wäßrige Lösung des Zuckeresters mit 30 g Zuckeresterbestandteil aufgetragen und im Anschluß das eingebrachte Wasser
sowie das Hydratwasser des Wirkstoffes bis auf 3,6 Gew -%, bezogen auf Wirkstoffanteil, herausgetrocknet
Die Tablettiermischung wird mit 20,0 g mikrokristalliner Cellulose und 3,0 g Magnesiumstearat hergestellt Anschließend wird zu einer teilbaren Tablette verpreßt
Zusammensetzung der erhaltenen Tablette
Caiciumvalproat 600 mg
Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat) 12 mg (Eudragit® NE)
Poly(methacrylsaure-ethylacrylat) 15 mg
(Eudragit® L)
Talkum 8 mg
Saccharosepaimitat 30 mg mikrokristalline Cellulose 20 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Beispiel 2:
In 666,0 g Calciumvalproatdihydrat werden 50,0 g Poly(ethylacrylat- methylmethacrylat)-Dιspersιon 30 % (Eudragit® NE 30 D) eingebracht und danach das Wasser der Dispersion herausgetrocknet
Im Anschluß daran werden 50,0 g Methacrylsaure-Ethylacrylat-Copolymer -
Dispersion 30 % (Eudragit® L 30 D-55) sowie 8 g darin suspendiertes Talkum aufgebracht und danach das Wasser der Dispersion herausgetrocknet Als dritte Stufe wird die 10 Gew -%ιge wäßrige Losung des Zuckeresters mit 30 g
Zuckeresterbestandteil aufgetragen und im Anschluß das eingebrachte Wasser sowie das Hydratwasser des Wirkstoffes bis auf einen Anteil von 3,6 Gew -% herausgetrocknet
Die Tablettiermischung wird mit 20,0 g mikrokristalliner Cellulose und 3,0 g Magnesiumstearat hergestellt Anschließend wird zu einer teilbaren Tablette verpreßt
Zusammensetzung der erhaltenen Tablette
Caiciumvalproat 600 mg
Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat) 15 mg
Poly(methacrylsaure-ethylacrylat) 15 mg
Talkum 8 mg
Saccharosepaimitat 30 mg mikrokristalline Cellulose 20 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Beispiel 3: In 666,0 g Calciumvalproatdihydrat werden 34,0 g Poly(ethylacrylat- methylmethacrylat)-Dιspersιon 30 % (Eudragit® NE 30 D) eingebracht und danach das Wasser der Dispersion herausgetrocknet
Im Anschluß daran werden 50,0 g Methacrylsaure-Ethylacrylat-Copolymer- Dispersion 30 % (Eudragit® L 30 D-55) sowie 8 g dann suspendiertes Talkum aufgebracht und danach das Wasser der Dispersion herausgetrocknet
Als dritte Stufe wird die 10 Gew -%ιge wäßrige Losung des Zuckeresters mit 30 g Zuckeresterbestandteil aufgetragen und im Anschluß das eingebrachte Wasser sowie das Hydratwasser des Wirkstoffes bis auf einen Anteil von 3,6 Gew -% herausgetrocknet Die Tablettiermischung wird mit 20,0 g mikrokristalliner Cellulose und 3,0 g Magnesiumstearat hergestellt Anschließend wird zu einer teilbaren Tablette verpreßt Zusammensetzung der erhaltenen Tablette
Caiciumvalproat 600 mg Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat) 10 mg
(Eudragit® NE)
Poly(methacrylsaure-ethylacrylat) 15 mg
(Eudragit® L)
Saccharosepaimitat 30 mg Talkum 8 mg mikrokristalline Cellulose 20 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Beispiel 4:
In 666,0 g Calciumvalproatdihydrat werden 80,0 g Poly(ethylacrylat- methylmethacrylat)-Dispersion 30 % (Eudragit® NE 30 D) eingebracht und danach das Wasser der Dispersion herausgetrocknet.
Im Anschluß daran werden 40,0 g Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer- Dispersion 30 % (Eudragit® L 30 D-55) sowie 8 g darin suspendiertes Talkum aufgebracht und danach das Wasser der Dispersion herausgetrocknet. Als dritte Stufe wird die 10 Gew.-%ige wäßrige Lösung des Zuckeresters mit 30 g Zuckeresterbestandteil aufgetragen und im Anschluß das eingebrachte Wasser sowie das Hydratwasser des Wirkstoffes bis auf einen Anteil von 3,6 Gew.-% herausgetrocknet.
Die Tablettiermischung wird mit 20,0 g mikrokristalliner Cellulose und 3,0 g Magnesiumstearat hergestellt. Anschließend wird zu einer teilbaren Tablette verpreßt.
Zusammensetzung der erhaltenen Tablette:
Caiciumvalproat 600 mg
Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat) 24 mg (Eudragit® NE)
Poly(methacrylsäure-ethylacrylat) 12 mg
(Eudragit® L)
Talkum 8 mg
Saccharosepaimitat 30 mg mikrokristalline Cellulose 20 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Beispiel 5: (500 mg)
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 1 unter Verwendung von 555 g Calciumvalproatdihydrat, 33,3 g Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat)-Dispersion
30% (Eudragit® NE 30 D), 41 ,7 g Poly(methacrylsäure-ethylacrylat)-Dispersion 30%
(Eudragit® L 30 D-55), 6,67 g Talkum, 25 g Saccharosepaimitat sowie 16,67 g mikrokristalliner Cellulose und 2,5 g Magnesiumstearat.
Zusammensetzung der erhaltenen Tablette: Caiciumvalproat 500 mg
Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat) 10 mg (Eudragit® NE)
Poly(methacrylsäure-ethylacrylat) 12,5 mg (Eudragit® L) Saccharosepaimitat 25 mg
Talkum 6,67 mg mikrokristalline Cellulose 16,67 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg
Beispiel 6: (300 mg)
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 1 unter Verwendung von 666 g Calciumvalproatdihydrat, 40,0 g Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat)-Dispersion 30 % (Eudragit® NE 30 D), 50,0 g Poly(methacrylsäure-ethylacrylat)-Dispersion 30 % (Eudragit® L 30 D-55), 8,0 g Talkum, 30,0 g Saccharosepaimitat sowie 20,0 g mikrokristalline Cellulose und 3,0 g Magnesiumstearat.
Zusammensetzung der erhaltenen Tablette:
Caiciumvalproat 300 mg
Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat) 6 mg (Eudragit® NE)
Poly(methacrylsäure-ethylacrylat) 7,5 mg
(Eudragit® L)
Saccharosepaimitat (Sucrose-Ester 15) 15 mg
Talkum 4 mg mikrokristalline Cellulose 10 mg
Magnesiumstearat 1 ,5 mg
Beispiel 7: (250 mg)
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 1 unter Verwendung von 555 g Calciumvalproatdihydrat , 33,3 g Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat)-Dispersion 30 % (Eudragit® NE 30 D), 41 ,7 g Poly(methacrylsäure-ethylacrylat)-Dispersion 30% (Eudragit® L 30 D-55), 6,67 g Talkum, 25,0 g Saccharosepaimitat sowie 16,67 g mikrokristalline Cellulose und 2,5 g Magnesiumstearat.
Zusammensetzung der erhaltenen Tablette:
Caiciumvalproat 250 mg Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat) 5 mg
(Eudragit® NE)
Poly(methacrylsäure-ethylacrylat) 6,25 mg
(Eudragit® L)
Saccharosepaimitat 12,5 mg Talkum 3,3 mg mikrokristalline Cellulose 8,3 mg
Magnesiumstearat 1 ,25 mg
Vergleichsbeispiele 1 bis 3:
Vergleichsbeispiel 1 : (nur Zuckerester)
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 1 unter Verwendung von 666 g Calciumvalproatdihydrat, 30,0 g Saccharosepaimitat sowie 20,0 g mikrokristalline Cellulose und 3,0 g Magnesiumstearat.
Zusammensetzung der erhaltenen Tablette:
Caiciumvalproat 600 mg
Saccharosepaimitat 30 mg mikrokristalline Cellulose 20 mg Magnesiumstearat 3 mg
Vergieichsbeispiel 2: (nur Poly-(ethylacrylat-methylmethacrylat) Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 1 unter Verwendung von 666 g Calciumvalproatdihydrat, 40,0 g Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat)-Dispersion 30 % (Eudragit® NE 30 D) sowie 20,0 g mikrokristalline Cellulose und 3,0 g Magnesiumstearat.
Zusammensetzung der erhaltenen Tablette:
Caiciumvalproat 600 mg
Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat) 12 mg
(Eudragit® NE) mikrokristalline Cellulose 20 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Vergleichsbeispiel 3: (nur Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat) und Poly(methacrylsäure-ethylacrylat))
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 1 unter Verwendung von 666 g Calciumvalproatdihydrat, 40,0 g Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat)-Dispersion 30 % (Eudragit® NE 30 D), 50,0 g Poly(methacrylsäure-ethylacrylat)-Dispersion 30 % (Eudragit® L 30 D-55), 8,0 g Talkum sowie 20,0 g mikrokristalline Cellulose und 3,0 g Magnesiumstearat.
Zusammensetzung der erhaltenen Tablette:
Caiciumvalproat 600 mg
Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat) 12 mg (Eudragit® NE)
Poly(methacrylsäure-ethylacrylat) 15 mg (Eudragit® L)
Talkum 8 mg mikrokristalline Cellulose 20 mg Magnesiumstearat 3 mg
Untersuchung zum Wirkstoff-Freisetzungsverhalten:
Im Diagramm 1 ist die retardierte Wirkstofffreisetzung der erfindungsgemäßen Tablette gemäß Beispiel 1 im Vergleich zu den Tabletten gemäß den Vergleichsbeispielen 1 bis 3 dargestellt. Es ist ersichtlich, daß nur bei Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, enthaltend Caiciumvalproat, Acrylpolymer und Zuckerester, eine vollständige Freisetzung innerhalb von 12 Stunden gelingt. Demgegenüber führt die Verwendung von nur Zuckerester (Vergleichsbeispiel 1 ) zu einer raschen Freisetzung innerhalb von 4 Stunden, während die Verwendung von nur Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat) (Vergleichsbeispiele 2) und Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat) mit Poly(methacrylsäure-ethylacrylat) (Vergleichsbeispiel 3) zu einer vollständigen Wirkstofffreisetzung bei pH 6,8 erst innerhalb von 24 Stunden oder später führt.
Die Untersuchungen zum Wirkstoff-Freisetzungsverhaiten wurde in einem Borat- Puffer von pH 6,8 (nach Palitzsch) unter Verwendung einer Blattrührer-Apparatur nach Ph. Eur. Allgemeine Methoden 2.9.3 durchgeführt. Die quantitative Bestimmung von Valproinsaure erfolgte gaschromatographisch.
Weiterhin zeigte sich, daß sich die erfindungsgemäße Tablettiermischung gemäß Beispiel 1 gut zu Tabletten verpressen läßt. Demgegenüber neigte die Tablettiermischung gemäß den Vergleichsbeispielen 2 und 3 zum Kleben der verpreßten Tabletten an den Tablettierwerkzeugen. Das Nicht-Kleben der erfindungsgemäßen Tablettiermischung stellt insbesondere bei komplizierten Formen wie für Tabletten mit drei umlaufenden Teilungskerben (siehe beispielsweise Tabletten gemäß Fig. 2a und 2b) einen erheblichen Vorteil dar.