DE60202351T2

DE60202351T2 - Neuer filmüberzug

Info

Publication number: DE60202351T2
Application number: DE60202351T
Authority: DE
Inventors: Arne HÖLZER; Jan-Erik Löfroth; Staffan Schantz
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-01-24
Filing date: 2002-01-22
Publication date: 2005-12-01
Anticipated expiration: 2022-01-23
Also published as: ATE285229T1; DK1355635T3; CN1218692C; MXPA03006419A; JP2004522741A; EP1355635A1; NO20033305D0; BR0206515A; CA2433530A1; PT1355635E; SE0100200D0; KR100874582B1; AU2002225573B2; KR20030070122A; DE20220901U1; US20040058001A1; IL156623A; EP1355635B1; IL156623A0; JP4303471B2

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Filmbeschichtung. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine neue Filmbeschichtung zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung pharmazeutischer Formulierungen, wie Tabletten, Pellets, usw., wobei die Filmbeschichtung in einer im Wesentlichen wässrigen Umgebung aufgebracht werden kann. Zudem stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Filmbeschichtung bereit.
Hintergrund der Erfindung
Die orale Verabreichung eines Medikamentes eignet sich für den Patienten am besten. Die richtigen Formulierungen müssen auch den Sicherheits- und Einfachheits-Anforderungen entsprechen. Je nach den Eigenschaften eines Medikamentes und den therapeutischen Anforderungen müssen verschiedene Ansätze bei der Formulierungsarbeit eingeschlagen werden, damit das erforderliche Abgabeprofil des Medikamentes erhalten wird. Somit benötigen schwach lösliche Medikamente, die einmal täglich gegeben werden sollen, andere Arten von Formulierungen, als leicht lösliche Medikamente, die mehrmals täglich eingenommen werden sollen. Diese Angelegenheit wurde ausgiebig in der Literatur erörtert, und zusammenfassende Überblicke finden sich beispielsweise in Langer und Wise (Hrsg.) "Medical applications of controlled release", Bd I und II, CRC Press Inc., Boca Raton, 1984; Robinson und Lee (Hrsg.) "Controlled drug delivery – fundamentals and applications", Marcel Dekker, NY 1987; Bogentoft und Sjögren in "Towards better safety of drugs and pharmaceutical products" (Hrsg.: Braimer), Elsevier, 1980; Sandberg "Extended-release metoprolol", Doktorarbeit, Univeristät Uppsala, 1994.
Verschiedene Formulierungen haben verschiedene Mechanismen, die die Freisetzung des Wirkstoffs steuern. In der Doktorarbeit von Sandberg 1994 werden Formulierungen mit verlängerter Freisetzung (ER) von verschiedene Medikamentenarten zusammengefasst. Es wird gefolgert, dass im Prinzip zwei Arten von ER-Dosierungsformen existieren; das Matrix-System, bei dem das Medikament mit dem Matrixmaterial (oft ein Polymer oder ein Wachs) gemischt wird; und das Medikamenten-Reservoirsystem, bei dem das Medikament zu einem Kern formuliert ist (Tablette oder Pellets), der von einem polymeren Film umgeben ist. Der Film ist dann eine die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmende Sperre, die durch ihre Auflösungsgeschwindigkeit, ihre Durchlässigkeit, die Löslichkeit der Substanz usw. bestimmt wird.
Vom Standpunkt der Anpassungsfähigkeit hat die Formulierung eines Medikamentes zu kleinen einzelnen Einheiten, die mit einem Film überzogen sind, große Aufmerksamkeit erzielt. Solche Formulierungen zeigen mehrere interessante Eigenschaften, beispielsweise Anpassungsfähigkeit der Dosierungen und der Modifikation von Freisetzungseigenschaften, es lassen sich verschiedene Dosierungsformen entwickeln, die Dosisgröße lässt sich an feste Kombinationen anpassen, Tabletten lassen sich teilbar machen usw. Bei einer Reihe von Untersuchungen wurde gezeigt, dass unter Verwendung dieses Prinzips für das Medikament Metoprolol und seiner Salze eine sichere, einfache und geeignete Therapie erzielt werden konnte (Ragnarsson et al., Drug Develop Ind. Pharmacy 13, 1495 (1987); Sandberg et al., Eur. J. Clin. Pharmacol 33, S3 (1988) und S9 (1988); Ragnarsson et al., Int. J. Pharmaceutics 79, 223 (1992); Sandberg et al., ebendort 68, 167 (1991); Sandberg et al., Pharmaceuticl. Res. 10, 28 (1993); Sandberg et al., Drug Invest 6, 320 (1993); Sandberg, Doktorarbeit Universität Uppsala, 1994).
Die Formulierung von Metoprolol zu Pellets gemäß den vorstehend genannten Literaturstellen nutzte einen Filmüberzug, der auf eine Lösung von Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose in einem organischen Lösungsmittel aufgesprüht wurde. Aus Umweltgründen müssen jedoch für dieses und andere Medikamente, die als Pelletsysteme verwendet werden sollen, in der nahen Zukunft filmbildende Systeme auf Wasserbasis verwendet werden. Auch müssen Tablettenbeschichtungen, die gewöhnlich organische Lösungsmittel nutzen, aus den gleichen Gründen gegen filmbildende Materialien auf Wasserbasis ausgetauscht werden. Daher wurde sehr angestrengt nach geeigneten Systemen auf Wasserbasis für Filmbeschichtungen in Medikamentenabgabesystemen gesucht.
Latexpartikel in Wasser als Dispersionsmedium sind bereits seit fast einem halben Jahrhundert bekannt. Diese Partikel sind polymere Kolloidpartikel im Bereich von 10 bis 1000 nm, und sie wurden als Filmbildner verwendet, beispielsweise in Farben, in Bodenbeschichtungen, Druckfarben, Klebstoffen usw. Hat das Partikelpolymer nach dem Verdampfen des Wassers eine hinreichend niedrige Glasübergangstemperatur (T_g) hat können die Partikel unter Bildung eines Films koaleszieren.
Filmbildende Polymerlatices auf Wasserbasis für die Arzneimittelindustrie sind seit den frühen 80er Jahren bekannt, als kommerzielle Dispersionen häufiger auf dem Markt erschienen (beispielsweise Aquacoat, FMC Corp.; Eudragit E-30D, Röhm Pharma). Die weitere Entwicklung hat mehrere andere Produkte ergeben, die in einer Reihe von Veröffentlichungen untersucht und beschrieben wurden (Petereit und Weisbrod, Eur. J. Pharmaceutics und Biopharm 47, 15 (1999); Petereit et al., ebendort 41, 219 (1995); Amighi und Moës, STP Pharma Sci 7, 141 (1997); Bodmeier und Paeratukul, Pharm Res 11, 882 (1994); Ozturk et al., J. Controlled Release 14, 203 (1990). Goodhart et al., Pharmaceutical Tech April, 64 (1984); Bodmeier und Paeratakul Int. J. Pharmaceutics 152, 17 (1997); Bodmeier und Paeratakul, Drug Develop Ind. Pharmacy 20, 1517 (1994)).
Aus diesen und anderen Untersuchungen kann geschlossen werden, dass einer der interessanteren Dispersionen aufgrund der niedrigen T_g des Latexpolymers Eudragit^® NE30D ist, das etwa 28,5% w/w Partikel des Copolymers Poly(ethylacrylat-comethylmethacrylat) und 1,5% w/w des nicht-ionischen Tensids Nonoxynol 100 (ein polyoxyethyliertes Nonylphenol) als Stabilisator enthält. Zur Erzielung der besten Sprühbedingungen und technischen Erscheinung der filmbeschichteten Pellets muss ein Antiklebemittel zu der Dispersion gegeben werden, wie von Petereit und Weisbrod 1995 berichtet. Ein solches Mittel ist ein Glycerylmonostearat (GMS). Es wurde jedoch ebenfalls beschrieben, dass die beste Leistung der Dispersion während des Sprühens und des getrockneten Films dann erhalten wurde, wenn das GMS mit einem zusätzlichen Tensid, beispielsweise Polysorbat 80 (PS 80) dispergiert wurde. Wir haben dagegen entdeckt, dass sich schwer Ergebnisse mit einer annehmbaren Reproduzierbarkeit beispielsweise in Bezug auf Durchlässigkeits- und Freisetzungsgeschwindigkeiten aus den Formulierungen erhalten lassen, die gemäß dieser vorgeschlagenen Verfahren hergestellt wurden. Eine vorsichtige Erklärung dafür könnte sein, dass die Eigenschaften der GMS/PS80-Dispersion, beispielsweise die Größe der dispergierten Partikel, stark von den Verfahrensparametern, wie Temperatur, der Art den Mischens usw. abhängen, was sich ebenfalls aus den Ergebnissen in der Veröffentlichung von Petereit und Weisbrod 1995 schließen lässt.
Antiklebemittel, die auch als Detackifier, Gleitmittel und Schmiermittel bezeichnet werden, sind bekannte Mittel, die bei der Arzneimittelherstellung verwendet werden. Ähnliche Substanzen werden als Antibackmittel in der Nahrungsmittelindustrie verwendet. Die am häufigsten für diese Zwecke verwendeten Substanzen sind beispielsweise Stearate, Talk, Polyethylenglycole, Paraffine, Laurylsulfate, Silica, und Stärken (M. E. Aulton Hrsg. Pharmaceutics – the science of dosage form design Churchill Livingstone 1988; Susan Brewer Food Additives, Dokument EHE-677 Illinois Co-operative Extension Service, 1994; M. Ash und I Ash (Hrsg.) Handbook of Pharmaceutical Additives, Gower Publishing Ltd., 1995). Im Zusammenhang mit filmbildenden Dispersionen scheinen die üblichsten Antiklebemittel GMS, Talk und Silica zu sein. Bei den meisten dieser letzteren beschriebenen Anwendungen müssen diese Substanzen zuerst mit anderem zugefügten Material dispergiert werden, vorzugsweise Tensiden oder amphiphilen Polymeren, so dass homogenere Systeme erhalten werden.
Es gibt mehrere Patente oder Patentanmeldungen, die diese Prinzipien einsetzen. Somit offenbaren Wolff et al, WO 00/13687; Wolff et al, WO 00/13686; Nagy et al, WO 99/42087; Lee et al, WO 99/30685; Eichel et al, U.S. Pat. No. 5,529,790; Eichel U.S. Pat. No. 5,478,573; Chen, U.S. Pat. No. 5,260,068; Petereit et al, EP 403,959 die Verwendung von Eudragiten zur (gesteuerten) Freisetzung verschiedener Medikamentenarten. Bei diesen Anwendungen, bei denen Antiklebemittel verwendet werden müssen, sind Kombinationen aus oberflächenaktiven Molekülen und Talk oder Stearaten am üblichsten. Für unsere Zwecke sind diese Ansätze jedoch uninteressant, weil mehrere Probleme aufkommen können, beispielsweise aufgrund der Kombination nicht-kompatibler Materialien, großer Mengen zusätzlicher Dispersionsadditive, der Nichtreproduzierbarkeit bei der Herstellung usw.
Natriumstearylfumarat (das Natriumsalz von 2-Butandisäuremonooctadecylester; Pruv^TM) ist ein pharmazeutisches Additiv, das gewöhnlich als Gleitmittel zur Tablettierung verwendet wird, wobei es in vielen Fällen beispielsweise Magnesiumstearat ersetzen oder sogar besser sein kann (Handbook of Pharmaceutical Excipients (Hrsg. A Wade und PJ Weller) 2. Aufl., Pharmaceutical Press, London 1994; A W Hölzer und J Sjögren, Int J Pharmaceutics 2, 145 (1979); GK Bolhuis und AW Hölzer in Pharmaceutical powder compaction technology (Hrsg. G Aldeborn and C Nyström), Marcel Dekker Inc, NY 1995, Kapitel 16). Zudem ist Pruv für verschiedene Nahrungsmittelanwendungen genehmigt (Code of Federal Regulations, Titel 21, Bd. 3, Teil 172). Seine Löslichkeit in Wasser kann durch Ig (Löslichkeit (Gramm Pruv/Gramm Wasser)) = 0,057*T/(°C) – 5,7 gemäß den im Handbuch angegebenen Daten beschrieben werden. Somit ist die Löslichkeit beispielsweise bei 60°C 0,005 g pro g Wasser. Sein HLB-Wert, berechnet gemäß dem Verfahren von Davies (B Jönsson, B Lindman, K Holmberg und B Kronberg, Surfactants and Polymers in aqueous solutions John Wiley & Sons, Chichester, 1998, S. 353), beträgt etwa HLB = 19.
Zweck der Erfindung
Der Zweck der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Filmbeschichtungssystems, das die vorstehend genannten Probleme nicht aufweist. Verbesserte Eigenschaften des neuen Filmbeschichtungssystems sind beispielsweise Nichtklebrigkeit, Reproduzierbarkeit während der Verarbeitung und eine minimale Zugabe von zusätzlichen Additiven zu der Dispersion vor dem Filmherstellungsverfahren. Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung beschichteter Formulierungen, beispielsweise Pellets oder Tabletten, mit Hilfe dieses neuen Filmherstellungssystems.
Zusammenfassung der Erfindung
Wir haben nun überraschenderweise eine neue Filmbeschichtungszusammensetzung entdeckt, die eine Latexdispersion bereitstellt, welche sich zum Überziehen pharmazeutischer Formulierungen eignet, wobei der hergestellte Film als Sperre dient, die eine nahezu konstante Freisetzung (nullter Ordnung) aus der Formulierung ergibt. Außerdem waren die physikalischen Eigenschaften des erzeugten Films derart, dass keine Verfahrensprobleme, beispielsweise Haftung, auftraten.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Filmbeschichtungszusammensetzung zur Verwendung beim Überziehen pharmazeutischer Formulierungen bereit, umfassend:

a) eine Acrylpolymer-Dispersion
b) ein Tensid
c) Natriumstearylfumarat und
d) eine wasserhaltige Flüssigkeit.

Eingehende Beschreibung der Erfindung
Bei einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine Filmbeschichtung bereit, die einen pharmazeutischen Kern bedeckt, wobei der Kern einen pharmakologischen Wirkstoff und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Exzipienten umfasst, wobei die Filmbeschichtung umfasst:

a) ein Acryl-Polymer
b) ein Tensid und
c) Natriumstearylfumarat

Die Filmbeschichtung hat geeigneterweise eine Dicke im Bereich von 1 bis 100 μm, vorzugsweise im Bereich von 5 bis 50 μm und stärker bevorzugt im Bereich von 10 bis 30 mm.
Bei einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung bereit, umfassend:

a) einen pharmazeutischen Kern, der einen pharmakologischen Wirkstoff und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Exzipienten umfasst, und
b) eine Filmbeschichtung, umfassend:
i) ein Acryl-Polymer
ii) ein Tensid und
iii) Natriumstearylfumarat,

Bei einem bevorzugten Aspekt der Erfindung wird der pharmakologische Wirkstoff in einer Mehrzahl von Perlen bereitgestellt, die gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Exzipienten enthalten, wobei die Perlen jeweils mit einer Filmschicht wie oben definiert überzogen sind. Solche filmbeschichtete Perlen können in Sachets bereitgestellt werden oder als Kapsel formuliert werden, beispielsweise als Hartgelatinekapsel oder zur Bildung von Tabletten mittels bekannter Verfahren mit der wahlfreien Zugabe anderer pharmazeutisch annehmbarer Additive. Beschichtete Perlen, die zu einer Tablette gepresst werden, werden durch herkömmliche, dem Fachmann bekannte Techniken erhalten.
Im Verlauf dieses Verfahrens können auch andere geeignete Mittel zugegeben werden. während des Tablettierungsschrittes können beispielsweise geeignete Füllstoffe, beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Talk, Natriumstearylfumarat usw. verwendet werden, damit annehmbare Presseigenschaften der Formulierung, beispielsweise Härte der Tablette, erhalten werden können.
Die Perlen haben geeigneterweise einen Durchmesser im Bereich von 0,01 bis 2 mm, vorzugsweise im Bereich von 0,05 bis 1,0 mm und stärker bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 0,7 mm.
Gegebenenfalls können die Perlen einen unlöslichen Kern enthalten, auf den der Wirkstoff beispielsweise durch Sprühen abgeschieden wurde. Geeignete Materialien für den inerten Kern sind Siliciumdioxid, Glas oder Kunststoffharzpartikel. Geeignete Arten Kunststoffmaterial sind pharmazeutisch annehmbare Kunststoffe, wie Polypropylen oder Polyethylen, vorzugsweise Polypropylen. Solche unlöslichen Kerne haben einen Größendurchmesser im Bereich von 0,01 bis 2 mm, vorzugsweise im Bereich von 0,05 bis 0,5 mm und stärker bevorzugt im Bereich von 0,01 bis 0,3 mm.
Bei einem stärker bevorzugten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Formulierung zur kontrollierten Freisetzung bereit, wobei der pharmakologische Wirkstoff über einen langen Zeitraum, beispielsweise 8 bis 24 Std., vorzugsweise 20 bis 24 Std., gesteuert wird, verglichen mit einer Tablette zur sofortigen Freisetzung.
Der pharmakologische Wirkstoff hat vorzugsweise Aktivität bei der Behandlung von kardiovaskulären und gastrointestinalen Erkrankungen. Insbesondere der pharmakologische Wirkstoff ist ein adrenerger Betablocker. Die adrenergen Betablocker, die in dieser Anmeldung zitiert sind, umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf, Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acebutolol, Alprenolol, Amosulalol, Arotinolol, Atenolol, Befunolol, Betaxolol, Bevantolol, Bisoprolol, Bopindolol, Bucumolol, Bufetolol, Bufuralol, Bunitrolol, Buprandolol, Butofilolol, Carazolol, Carteolol, Carvedilol, Celiprolol, Cetamolol, Cloranolol, Dilevalol, Epanolol, Indenolol, Labetalol, Levobunolol, Mepindolol, Metipranolol, Metoprolol, Moprolol, Nadolol, Nadoxolol, Nebivalol, Nipradilol, Oxprenolol, Perbutolol, Pindolol, Practolol, Pronethalol, Propranolol, Sotalol, Sufinalol, Talindol, Tertatolol, Tilisolol, Timolol, Toliprolol und Xibenolol und Stereoisomere davon sowie pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate davon oder Solvate dieser Salze. Ein bevorzugter adrenerger Betablocker Metoprolol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Alternativ ist der pharmakologische Wirkstoff ein cholesterinsenkendes Mittel, einschließlich aber nicht eingeschränkt auf einen HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A)-Reduktaseinhibitor. Der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor kann ein Statin sein, ausgewählt aus Atorvastatin, Bervastatin, Cerivastatin, Dalvastatin, Fluvastatin, Itavastatin, Ivastatin, Lovastatin, Mevastatin, Nicostatin, Pravastatin, Rivastatin, Rosuvastatin und Simvastatin. Besonders bevorzugte Statine sind jedoch diejenigen, die in der europäischen Patentanmeldung Nr. EP-A-0114027 offenbart sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, insbesondere Natrium, oder ein Solvat davon, oder ein Solvat eines solchen Salzes und eine Verbindung mit der chemischen Bezeichnung (E)-7[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure, und Salze davon, wie seine Calcium- und Natriumsalze sind in der europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungs-Nr. EP-A-0521471, und in Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5 (2), 437–444 offenbart.
In der vorliegenden Patentanmeldung umfasst der Begriff "cholesterinsenkendes Mittel" chemische Modifikationen, wie Ester, Stereoisomere, Prodrugs und Metabolite, unabhängig davon ob aktiv oder inaktiv sind, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate von beliebigen dieser Substanzen oder Solvate dieser Salze.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen können zur Behandlung von kardiovaskulären und gastrointestinalen Erkrankungen verwendet werden.
Bei noch einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine Metoprolol-Formulierung bereit, umfassend:

a) einen Metoprolol-Kern, der Metoprolol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Exzipienten umfasst, und
b) eine Filmschicht, wie vorstehend definiert.

Bei einem bevorzugten Aspekt umfasst der Kern mit Metoprolol oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon eine Vielzahl von Perlen, die Metoprolol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Exzipienten umfassen, wobei die Perlen jeweils mit einer Filmschicht, wie vorstehend definiert überzogen sind. Die Perlen haben vorzugsweise einen inerten Kern wie vorstehend beschrieben.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze von Metoprolol umfassen Tartrat-, Succinat-, Fumarat- oder Benzoatsalze und insbesondere die Succinatsalze. Das S-Enantiomer von Metoprolol oder ein Salz davon, insbesondere das Benzoatsalz oder das Sorbatsalz, können ebenfalls verwendet werden.
Der Begriff Acrylpolymerdispersion, wie er hier verwendet wird, umfasst ein Polymer oder Copolymer mit zwei oder mehr der folgenden Monomere: Acrylsäure und deren Ester, insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester; und Methacrylsäure und deren Ester, insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester, die in einer im Wesentlichen wässrigen Flüssigkeit, vorzugsweise Wasser, dispergiert sind. Ebenfalls sind hydroxylierte Acryl- und Methacrylsäureester umfasst.
Bei einem Aspekt stellt die Erfindung Filmbeschichtungen bereit, die geeignet für eine verlängerte Freisetzung sorgen. Die in diesem Fall verwendete Acrylpolymerdispersion umfasst geeigneterweise homogene Partikel, wobei das Polymer oder das Copolymer eine T_g < Raumtemperatur hat, beispielsweise Acrylat und/oder Methacrylate, wie Methylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer oder ein Butylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer. Eine Gruppe der bevorzugten Acrylpolymere für diese Verwendung umfasst ein Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer, beispielsweise Eudragit^® NE30D, wobei die Ethylacrylat-Konzentration etwa 67 Mol% beträgt, oder ein Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer-Copolymer, das in Journal of Applied Polymer Science 1970, 14, 73–78 beschrieben ist, wobei die Ethylacrylatkonzentration größer als 50 Gew.-% ist.
Alternativ umfasst die Acrylpolymerdispersion, die zur Erzielung der verlängerten Freisetzung verwendet wird, geeigneterweise heterogene Partikel, die ein Kernpolymer oder -copolymer und ein Mantelpolymer oder -copolymer umfassen, wobei das Mantelpolymer oder -copolymer eine T_g < Raumtemperatur hat, beispielsweise ein Butylacrylat-Polymer, und das Kernpolymer oder -copolymer eine T_g > Raumtemperatur hat. Das Mantelpolymer umfasst vorzugsweise Acrylat und/oder Methacrylatpolymere oder -copolymere, wobei die T_g kleiner als Raumtemperatur ist. Das Mantelpolymer ist stärker bevorzugt ein Ethylacrylatpolymer.
Bei einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Filmbeschichtungen bereit, die sich zur Bereitstellung eines magensaftresistenten Überzugs eignen. Das in diesem Fall verwendete Acrylpolymer umfasst geeigneterweise homogene Partikel, wobei das Polymer oder Copolymer in wässriger Dispersion eine T_g < Raumtemperatur hat, aber im trockenen Zustand eine T_g > Raumtemperatur hat. Geeignete Polymere umfassen Acrylsäure und deren Ester, insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester; und Methacrylsäure und deren Ester, insbesondere, die Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester. Besonders bevorzugte Polymere sind solche, die unter den Handelsnamen Eudragit L30D^® (Röhm Pharma) oder Eudragit FS30D^® (Röhm Pharma) bereitgestellt werden. Gegebenenfalls können weitere Antiklebemittel erforderlich sein.
Die Menge des Acrylpolymers in der Filmbeschichtungszusammensetzung ist geeigneterweise im Bereich von 15 bis 50 Gew.-%. Die Menge des Acrylpolymers in der Filmbeschichtungszusammensetzung ist vorzugsweise im Bereich von 20 bis 40 Gew.-%. Die Menge des Acrylpolymers in der Filmbeschichtungszusammensetzung ist stärker bevorzugt im Bereich von 25 bis 35 Gew.-%.
Die Menge des Acrylpolymers in der Filmbeschichtung ist geeigneterweise im Bereich von 80 bis 99,5 Gew.-%. Die Menge des Acrylpolymers in der Filmbeschichtung ist vorzugsweise im Bereich von 85 bis 99 Gew.-%. Die Menge des Acrylpolymers in der Filmbeschichtung ist stärker bevorzugt im Bereich von 85 bis 95 Gew.-%.
Das Tensid ist vorzugsweise eine der folgenden Substanzen:
ein nichtionisches Tensid, wie Sorbitanester (Span-Reihe); Polysorbate (Tween-Reihe); polyoxyethylierte Glycolmonoether (wie die Brij-Reihe); polyoxyethylierte Alkylphenole (wie die Triton-Reihe oder die Igepal-Reihe); Alkylglucoside (beispielsweise Dodecylmaltosid); Zuckerfettsäureester (beispielsweise Saccharoselaurat); Saponine; usw. oder Gemische davon;
ampholytische Tenside, wie Betaine;
anionische Tenside, wie sulfatierte Fettalkohole, beispielsweise Natriumdodecylsulfat SDS; sulfatierte polyoxyethylierte Alkohole; andere, wie Dioctylsulfosuccinat; Gallensalze (beispielsweise Dihydroxy-Gallensalze, wie Natriumdodecyldesoxycholat, Trihydroxy-Gallensalze, wie Natriumglycocholat, usw.); Fusidate (beispielsweise Natriumdihydrofusidat); usw.
kationische Tenside, wie Ammoniumverbindungen;
Seifen, Fettsäuren und Lipide und ihre Salze, wie Alkansäuren (beispielsweise Octansäure, Ölsäure); Monoglyceride (beispielsweise Monolein), Phospholipide, die neutral oder positiv oder negativ geladen sind (beispielsweise Dialkylphosphatidylcholin, Dialkylphosphatidylserin, usw.);
Das Tensid ist stärker bevorzugt ein nichtionisches Tensid, am stärksten bevorzugt ist es Nonoxynol 100.
Die Menge des Tensids in der Filmbeschichtungszusammensetzung ist geeigneterweise im Bereich von 0, 05 bis 8 Gew.-%. Die Menge des Tensids in der Filmbeschichtungszusammensetzung ist vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 6 Gew.-%. Die Menge des Tensids in der Filmbeschichtungszusammensetzung ist stärker bevorzugt im Bereich von 0,5 bis 4 Gew.-%.
Die Menge des Tensids in der Filmbeschichtung ist geeigneterweise im Bereich von 0,05 bis 12 Gew.-%. Die Menge des Tensids in der Filmbeschichtung ist vorzugsweise im Bereich von 2 bis 10 Gew.-%. Die Menge des Tensids in der Filmbeschichtung ist stärker bevorzugt im Bereich von 4 bis 8 Gew.-%.
In einer am stärksten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden das Acrylpolymer und das Tensid von Eudragit^® NE30D in Zusammensetzungen, Filmüberzügen oder Formulierungen, die vorher definiert wurden, bereitgestellt.
Natriumstearylfumarat (alternativ bekannt als das Natriumsalz von 2-Butandisäuremonooctadecylester) ist von Penn-West Pharmaceuticals unter dem Handelsnamen PRUV^® erhältlich.
Die Menge Natriumstearylfumarat in der Filmbeschichtungszusammensetzung ist geeigneterweise im Bereich von 0,05 bis 8 Gew.-%. Die Menge Natriumstearylfumarat in der Filmbeschichtungszusammensetzung ist vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 6 Gew.-%. Die Menge Natriumstearylfumarat in der Filmbeschichtungszusammensetzung ist stärker bevorzugt im Bereich von 0,5 bis 4 Gew.-%.
Die Menge Natriumstearylfumarat in der Filmbeschichtung ist geeigneterweise im Bereich von 0,05 bis 12 Gew.-%. Die Menge Natriumstearylfumarat in der Filmbeschichtung ist vorzugsweise im Bereich von 2 bis 10 Gew.-%. Die Menge Natriumstearylfumarat in der Filmbeschichtung ist stärker bevorzugt im Bereich von 4 bis 8 Gew.-%.
Die wasserhaltige Flüssigkeit umfasst geeigneterweise Wasser und eine mit Wasser mischbare organische Flüssigkeit, beispielsweise Niederalkanole, beispielsweise Ethanol, Propanol oder Isopropanol. Vom Standpunkt der Sicherheit wird der Anteil der organischen Flüssigkeit vorzugsweise minimal gehalten, jedoch sind kleine Mengen, beispielsweise im Bereich von 0 bis 20 Vol.% zulässig. Die Flüssigkeit ist vorzugsweise Wasser.
Die Filmbeschichtungszusammensetzung eignet sich besonders als wässrige Filmbeschichtungszusammensetzung, wobei die Filmbeschichtung mit Wasser als Flüssigkeit aufgebracht wird. Ist die Flüssigkeit Wasser, dann ist der Latex vorzugsweise ein Poly(ethylacrylat-comethylmethacrylat)-Copolymer, beispielsweise Eudragit NE30D^® (Röhm). Dieses Verfahren ist besonderes vorteilhaft, da es keine umweltschädlichen organischen Lösungsmittel benötigt, von denen einige aufgrund ihrer Entflammbarkeit auch Verfahrensprobleme aufwerfen, während ebenfalls viele der Probleme, die von den oben beschriebenen wässrigen Beschichtungen ausgehen, eliminiert werden.
Bei einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung der Filmbeschichtungszusammensetzung bereit. Daher wird ein Verfahren zur Herstellung einer Filmbeschichtungszusammensetzung bereitgestellt, umfassend das Vermischen von Acrylpolymer-Dispersion, Tensid, Natriumstearylfumarat und der Flüssigkeit bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 100°C.
Bei einer Ausführungsform des Verfahrens werden die Acrylpolymer-Dispersion, das Tensid, Natriumstearylfumarat und die Flüssigkeit bei Raumtemperatur gemischt und dann langsam unter gründlichem Rühren auf die gewünschte Temperatur, vorzugsweise etwa 60°C, erwärmt. Nach ein paar Minuten wird dann das Gemisch unter gründlichem Rühren langsam auf Raumtemperatur gekühlt, bevor der Film beispielsweise durch Sprühen hergestellt wird.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird das Natriumstearylfumarat zuerst mit der Flüssigkeit gemischt und langsam auf die gewünschte Temperatur, vorzugsweise etwa 60°C erwärmt, während das Gemisch gründlich gerührt wird. Nach ein paar Minuten werden dann die Acrylpolymer-Dispersion und das Tensid dazu gegeben, für ein paar Minuten weiter gerührt, und das Gemisch wie oben gekühlt.
Bei einer weiteren Ausführungsform werden Natriumstearylfumarat, die Acrylpolymer-Dispersion und das Tensid zuerst gemischt und auf die gewünschte Temperatur, vorzugsweise etwa 60°C, unter gründlichem Rühren erwärmt. Die Flüssigkeit, die vorgewärmt sein kann oder nicht, wird dann hinzugefügt, und das Gemisch dann wie oben behandelt.
Andere Protokolle als diese gewöhnlich allgemeinen Ansätze sind möglich. Somit beträgt beispielsweise die Temperatur während des Mischens der Komponenten vorzugsweise etwa 60°C. Andere höhere oder niedere Temperaturen können jedoch gewählt werden, damit spezielle Anforderungen in verschiedenen Anwendungen erfüllt erden. Niedrigere Temperaturen ergeben größere Natriumstearylfumarat-Partikel in den Gemischen beim Kühlen auf Raumtemperatur. Höhere Temperaturen können gewählt werden und werden empfohlen, wenn hohe Mengen Natriumstearylfumarat erforderlich sind. Ebenfalls können jederzeit andere Additive, beispielsweise zusätzliches Tensid, Farbstoffe, usw. während des Verfahrens zugegeben werden.
Geeignetes Mischen wird durch Verfahren erzielt, wie Rühren oder Schütteln, jedoch können auch andere dem Fachmann bekannte Homogenisierungsverfahren verwendet werden.
Bei einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Filmbeschichtung eines pharmazeutischen Kerns bereit, wobei eine Filmbeschichtungszusammensetzung wie vorstehend definiert auf einen Kern aufgebracht wird. Die Filmbeschichtungszusammensetzung wird vorzugsweise durch Sprühen, beispielsweise in einem Fließbett mit Topspray- oder Bottomspray-Techniken, aufgebracht. Andere verwendete Beschichtungsverfahren sind das Überziehen in Standard-Dragierkesseln mit perforierten Kesseln, Accela-cota, Immersion Swords, Glatt- oder Immersion Tubes, wie beschrieben in "Theory and Practice in Industrial Pharmacy" hrsg. von Lachman, veröffentlicht von Lea und Feabiger 1986, 3. Auflage.
Bei einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Filmüberzugs, wie vorstehend definiert, bereit, umfassend das Entfernen der Flüssigkeit aus einer Filmbeschichtungszusammensetzung, wie vorstehend definiert. Die Flüssigkeit wird geeigneterweise durch Verdampfen entfernt, beispielsweise durch Sprühtrocknen, beispielsweise in einem Fließbett. Beim Überziehen der Tabletten in einem Standard-Dragierkessel, wird heiße Luft zum Trocknen verwendet.
Bei noch einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Formulierung, wie vorstehend definiert, bereit, umfassend das Überziehen eines pharmazeutischen Kerns wie vorstehend definiert, mit einer Filmbeschichtungszusammensetzung wie vorstehend definiert.
Bei einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Formulierung bereit, wobei der pharmakologische Wirkstoff als Vielzahl von Perlen, wie vorstehend definiert, bereitgestellt wird, umfassend das Beschichten der Vielzahl von Perlen mit einer Filmbeschichtungszusammensetzung wie vorstehend definiert.
Eine Filmbeschichtungszusammensetzung umfasst gewöhnlich:

a) 25 bis 35 Gew.-% einer Acrylpolymer-Dispersion
b) 0,1 bis 4 Gew.-% eines Tensids
c) 0,1 bis 4% Natriumstearylfumarat und
d) eine wasserhaltige Flüssigkeit auf 100.

Beispiele
Die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele dienen lediglich Veranschaulichungszwecken. Der Fachmann erkennt, dass die Beispiele als Richtlinien angesehen werden sollen und die Erfindung nicht auf die veranschaulichten Zusammensetzungen eingeschränkt ist. Mit Hilfe eines breiten Bereichs an Kombinationen lassen sich Filmüberzüge erhalten, die die für jede spezifische Anwendung erforderlichen nötigen Eigenschaften aufweisen.
Beispiel 1: Herstellung freier Filme aus Natriumstearyl fumarat und NE30D^®
Drei Gemische aus Natriumstearylfumarat und NE30D^® wurden folglich bei Raumtemperatur hergestellt:

A: 10,323 g NE30D^® + 0,0149 g Natriumstearylfumarat + 3,75 ml H₂O (ergibt 0,11 w/w Natriumstarylfumarat, mit einem Natriumstearylfumarat/Partikel-Verhältnis von etwa 0,5%);
B: 10,278 g NE30D^® + 0,0304 g Natriumstearylfumarat + 3,75 ml H₂O (ergibt 0,22 w/w Natriumstearylfumarat, mit einem Natriumstearylfumarat/Partikel-Verhältnis von etwa 1%);
C: 10,407 g NE30D^® + 0,0508 g Natriumstearylfumarat + 3,75 ml H₂O (ergibt 0,35 w/w Natriumstearylfumarat, mit einem Natriumstearylfumarat/Partikel-Verhältnis von etwa 1,6%);

Die Gemische wurden langsam unter gründlichem Rühren auf 60°C erwärmt. Nach 2 min wurde die Dispersion unter gründlichem Rühren auf Raumtemperatur gekühlt (ohne Erwärmen). Freie Filme (10 × 10 cm²) der drei Dispersionen wurden durch Gießen von jeweils etwa 10 ml der Dispersionen in Teflonformen erhalten, die während 18 Std. bei 25°C und 60% relativer Feuchtigkeit zum Trocknen und Filmbilden beiseite gestellt wurden.
Ergebnisse
Die Klebrigkeit der Filme wurde durch einfache manuelle Berührung der Filme untersucht. Der beste nicht-klebrige Film wurde Bewertungen zufolge aus dem Dispersionsgemisch C erhalten. Daher wurde dieser Film in einem Permeabilitätsexperiment wie in Beispiel 2 beschrieben untersucht.
Vergleichsbeispiel 1: Herstellung von Filmen aus GMS/PS80/NE30D
Drei Gemische von GMS, PS80 und NE30D^® wurden hergestellt. Unterschiedliche Mischbedingungen von GMS und PS80 wurden zur Untersuchung des Einflusses der Rührgeschwindigkeit verwendet. Somit wurden zuerst GMS und PS80 entweder gemäß D, E oder F unten gemischt.
Dann wurden geeignete Mengen dieser Dispersion zu NE30D^® gegeben, so dass die vorgesehenen Zusammensetzungen erhalten wurden. Die gleichen Mengen GMS, PS80 und NE30D^® wurden verwendet, nämlich 0,225 g GMS, 0,090 g PS80 und 15,0 g NE30D, welche Dispersionen mit 1,5% w/w GMS (GMS/Partikelverhältnis = 5%) ergaben. Diese Zusammensetzung wurde der Veröffentlichung von Petereit und Weisrbrod 1995 entnommen.

D: 1 Std.; Homogenisator bei 6000 U/min; 65°C;
E: 20 min; Homogenisator bei 3000 U/min; 65°C;
F: 4 Std.; Magnetrühren; 65°C

Freie Filme (10 × 10 cm²) der drei Dispersionen wurden durch Gießen von jeweils 10 ml der Dispersionen in Teflonformen erhalten, die während 18 Std. bei 25°C und 60% relativer Feuchtigkeit zum Trocknen und Filmbilden beiseite gestellt wurden.
Beispiel 2: Permeabilität der freien Filme
Stücke der Filme C, D, E und F, hergestellt gemäß Beispiel 1 (Film C) und Vergleichsbeispiel 1 (Filme D, E, F), wurden in Diffusionskammern befestigt, welche aus zwei, durch einen freien Film getrennten Kammern bestanden (Hjärtstam, Doktorarbeit, Chalmers University of Technology, Göteborg 1998). Der Transport des markierten Wassers von der Donorstelle zur Empfängerstelle über die Membran bei 25°C wurde überwacht. Geeignete Volumina wurden zu verschiedenen Zeiten von der Empfängerstelle entnommen. Die Permeabilität eines Films wurde aus der Steigung der Daten der transportierten Menge an markiertem Wasser gegen die Zeit berechnet.
Ergebnisse
Die Ergebnisse der Permeabilitätsexperimente sind in der Tabelle 1 gezeigt. Man sieht, dass eine äußerst variable Permeabilität mit den drei GMS/PS80/NE30D-Dispersionen erhalten wurde. Der Trend in den Daten legt jedoch nahe, dass ein Protokoll, das besser dispergierte GMS-Partikel erzeugte, eine niedrigere Permeabilität ergab (D besser als E besser als F). Trotzdem war es nicht möglich, die niedrigere Permeabilität zu erzielen, die Film C aufwies, welcher aus der erfindungsgemäßen Natriumstearylfumarat/NE30D-Dispersion erhalten wurde. Die Permeabilität von Film C war mit derjenigen vergleichbar, die mit einem freien Film erwartet werden konnte, der für den organischen Film auf der Basis eines organischen Lösungsmittels (G) typisch ist, der zur Beschichtung des Medikamentes Metoprolol verwendet wird (Lindstedt, Ragnarsson und Hjärtstam, Int. J. Pharmaceutics 56, 261 (1989). Somit konnte eine bessere Qualität des freien Films mit der vorliegenden Erfindung mit nur einem Additiv und unter sehr einfacher Prozessierung (gründliches Rühren während 2 min bei 60°C) vor der Filmherstellung erhalten werden.
Tabelle I
Beispiel 3: Herstellung beschichteter Metoprololsuccinat-Pellets
Die Filmbeschichtung auf Metoprololsuccinat-Pellets (Größenfraktion 0,40–0,63 mm, mit inertem Siliciumdioxid-Kern) wurde im Labormaßstab an einer Fließbett-Wurster-Vorrichtung durchgeführt. Zwei Gemische wurden als Beschichtungslösungen hergestellt:

A: 0,916 g Natriumstearylfumarat wurde zu 67,59 g Wasser gegeben. 186,62 g NE30D wurde dann zugegeben (ergibt 0,36 w/w Natriumstearylfumarat, mit einem Natriumstearylfumarat/Partikel-Verhältnis von etwa 1,6%, unter der Annahme, dass NE30D 30% Partikel enthält). Das Gemisch wurde unter mäßigem Rühren langsam zwischen 57–60°C erwärmt. Nach 2 min ließ man das Gemisch unter mäßigem Rühren auf Raumtemperatur abkühlen (ohne Erwärmen).
B: 1,86 g Natriumstearylfumarat wurde zu 67,08 g Wasser gegeben. 186,31 g NE30D wurde dann zugegeben (ergibt 0,73 w/w Natriumstearylfumarat, mit einem Natriumstearylfumarat/Partikel-Verhältnis von etwa 3,3%, unter der Annahme, dass NE30D 30% Partikel enthält). Das Gemisch wurde unter mäßigem Rühren langsam auf 61°C erwärmt. Nach 5 min ließ man das Gemisch unter mäßigem Rühren auf Raumtemperatur abkühlen (ohne Erwärmen).

Die Beschichtungsbedingungen waren wie folgt:
Die Beschichtungspellets wurden dann in dem Fließbett bei 40°C (etwa 20 min) getrocknet. Während dieses Schritts wurde die Fließluft-Strömungsgeschwindigkeit bei etwa 20 m³/Std. gehalten.
Ergebnisse: Während des Verfahrens traten keine Probleme, beispielsweise Kleben der Pellets, auf.
Beispiel 4: Freisetzung von Metoprolol aus beschichteten Pellets
Die Freisetzung von Metoprolol aus etwa 100 mg Pellets, die gemäß Beispiel 3 hergestellt wurden, wurde bei 37°C mit der USP-Auflösungsvorrichtung II (Drehschaufel) mit einer Rührgeschwindigkeit = 100 U/min untersucht. Das Freisetzungsmedium bestand aus Phosphatpuffer mit der Ionenstärke = 0,1 M und einem pH-Wert von 6,8. Die Proben wurden zur Analyse entnommen (Absorption von Metoprolol bei 273 nm in einer 1 cm Zelle). Die Menge an freigesetztem Metoprolol wurde aus den Messungen der Absorption einer Standard-Metoprolollösung auf der Basis des gleichen Mediums wie in den Freisetzungsexperimenten bestimmt.
Ergebnisse: Die Mengen an freigesetztem Metoprolol gegen die Zeit sind in der Tabelle 2 angegeben, wobei auf die gemäß Beispiel 3 hergestellten verschiedenen Beschichtungslösungen A und B Bezug genommen wurde. Es ist ersichtlich, dass eine nahezu konstante Freisetzung von Metoprolol aus den beschichteten Pellets während eines Großteils der Zeit für beide Präparate nach einer anfänglichen Verzögerungsphase erhalten wurde. Die schnellste Freisetzung wurde aus Pellets erhalten, die mit einer Beschichtungslösung überzogen worden waren, die mehr Natriumstearylfumarat enthielt (Präparat B). Der Grund für die niedrige Standardabweichung (SD) in dem zweiten Experiment wurde der Tatsache zugeordnet, dass die Freisetzungsuntersuchungen in diesem Fall mit einer automatischen Instrumenten-Konfiguration durchgeführt wurde.
Tabelle 2
Beispiel 5: Herstellung von Tabletten aus beschichteten Metoprolol-Pellets
Die gemäß Beispiel 3 hergestellten beschichteten Medikamentenpellets A und B wurden mit gleichen Mengen mikrokristalliner Cellulose, Avicel PH102 in einem Turbula-Mischer T2C (Will A. Bachofen, Schweiz) für etwa 4 min gemischt. Nach der Zugabe von 0,15% Natriumstearylfumarat wurde die Pulvermasse 2 min gemischt. Nach der Beendigung des Mischens wurde die Masse in einer Exzenterpresse (KilianSP300, Deutschland) mit einem Druck von etwa 8 kN zu Tabletten gepresst. Übliche Tablettengewichte waren etwa 200 mg mit etwas weniger als 50 mg Metoprolol je Tablette.
Ergebnis: Es ergaben sich keine Probleme während der Tablettierung der beschichteten Pellets.
Beispiel 6: Freisetzung von Metoprolol aus Tabletten von beschichteten Pellets
Die Freisetzung von Metoprolol aus gemäß Beispiel 5 hergestellten Tabletten wurden bei 37°C mit der USP-Auflösungsvorrichtung II (Drehschaufel) mit einer Rührgeschwindigkeit = 100 U/min untersucht. Das Freisetzungsmedium bestand aus Phosphatpuffer mit der Ionenstärke = 0,1 M und einem pH-Wert = 6,8. Die Proben wurden zur Analyse entnommen (Absorption von Metoprolol bei 273 nm in einer 1 cm Zelle). Die Menge an freigesetztem Metoprolol wurde aus den Messungen der Absorption einer Standard-Metoprolollösung auf der Basis des gleichen Mediums wie in den Freisetzungsexperimenten bestimmt.
Ergebnisse
Die Mengen an freigesetztem Metoprolol gegen die Zeit sind in der Tabelle 3 angegeben, wobei auf die gemäß Beispiel 3 hergestellten verschiedenen Pellets A und B Bezug genommen wurde. Es stellte sich heraus, dass annehmbare Freisetzungsprofile erhalten werden konnten.
Tabelle 3

Claims

Filmbeschichtungs-Zusammensetzung zur Verwendung bei der Beschichtung von pharmazeutischen Formulierungen, umfassend: a) eine Acrylpolymer-Dispersion b) ein Tensid c) Natriumstearylfumarat und d) eine wasserhaltige Flüssigkeit.
Filmbeschichtung, die einen pharmazeutischen Kern bedeckt, wobei der Kern einen pharmakologischen Wirkstoff und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Exzipienten umfasst, wobei die Filmbeschichtung umfasst: a) ein Acryl-Polymer b) ein Tensid und c) Natriumstearylfumarat und wobei die Filmbeschichtung von einer wasserhaltigen Flüssigkeit abgeschieden wurde.
Pharmazeutische Formulierung, umfassend a) einen pharmazeutischen Kern, der einen pharmakologischen Wirkstoff und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Exzipienten umfasst, und b) eine Filmbeschichtung, umfassend i) ein Acrylpolymer ii) ein Tensid und iii) ein Natriumstearylfumarat, wobei die Filmbeschichtung von einer wasserhaltigen Flüssigkeit abgeschieden wurde.
Pharmazeutische Formulierung, umfassend einen pharmakologischen Wirkstoff, der in einer Vielzahl von Perlen bereitgestellt wird, die gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Exzipienten enthalten, wobei jede der Perlen mit einer Filmbeschichtung nach Anspruch 2 beschichtet ist.
Formulierung nach Anspruch 3 oder 4, wobei die Formulierung eine Formulierung zur kontrollierten Freisetzung ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 3, 4 oder 5, wobei der pharmakologische Wirkstoff Aktivität bei der Behandlung von kardiovaskulären oder gastrointestinalen Erkrankungen hat.
Formulierung nach Anspruch 6, wobei der pharmakologische Wirkstoff ein beta-blockierendes adrenerges Mittel ist.
Formulierung nach Anspruch 7, wobei der pharmakologische Wirkstoff Metoprolol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst.
Formulierung nach Anspruch 8, wobei das Metoprololsalz Tartrat-, Succinat-, Fumarat- oder Benzoat-Salz ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Flüssigkeit Wasser ist.
Zusammensetzung, Filmbeschichtung oder Formulierung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das Tensid Nonoxynol 100 ist.
Zusammensetzung, Filmbeschichtung oder Formulierung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das Acrylpolymer ein Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer ist.
Zusammensetzung, Filmbeschichtung oder Formulierung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das Acrylpolymer und das Tensid von Eudragit^® NE30D bereitgestellt wird.
Verfahren zur Herstellung einer Filmbeschichtungs-Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder nach einem der Ansprüche 10 bis 13, umfassend das Vermischen von Acrylpolymer-Dispersion, Tensid, Natriumstearylfumarat, und der Flüssigkeit bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 100°C.
Verfahren zur Herstellung einer Filmbeschichtung nach Anspruch 2 oder nach einem der Ansprüche 10 bis 13, umfassend das Entfernen der Flüssigkeit aus einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder nach einem der Ansprüche 10 bis 13.
Verfahren zur Herstellung einer Formulierung nach Anspruch 3 oder nach einem der Ansprüche 10 bis 13, umfassend das Beschichten des pharmazeutischen Kerns mit einer Filmbeschichtung nach Anspruch 1 oder nach einem der Ansprüche 10 bis 13.
Verfahren zur Herstellung einer Formulierung nach Anspruch 4 oder nach einem der Ansprüche 10 bis 13, umfassend das Beschichten der Vielzahl von Perlen mit einer Filmbeschichtungs-Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder nach einem der Ansprüche 10 bis 13.