DE60002769T2

DE60002769T2 - Wasserhaltiges, kristallines Calcium-Salz der Simvastatin Dihydroxy offene Säure

Info

Publication number: DE60002769T2
Application number: DE60002769T
Authority: DE
Inventors: Richard D. Tillyer; Paul J. Rahway Reider; Edward J. J. Rahway Grabowski; Feng Rahway Xu
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1999-03-08
Filing date: 2000-03-07
Publication date: 2004-03-18
Also published as: PE20001469A1; WO2000053566A1; SV2002000035A; CO5150184A1; AR022857A1; EP1163203A1; ES2198253T3; AU764048B2; JP2002539108A; DE60002769T9; HN2000000031A; DK1036783T3; ATE240934T1; CA2365869A1; DE60002769D1; EP1036783A1; JP2000281626A; EP1036783B1; PT1036783E; SI1036783T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine spezielle Salzform von Simvastatin, die ein 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A(HMG-CoA)-Reduktase-Inhibitor ist. Insbesondere betrifft die Erfindung eine spezielle kristalline hydratisierte Form des Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure, die hierin als Verbindung I bezeichnet wird.
Seit mehreren Jahrzehnten ist bekannt, daß erhöhtes Blutcholesterin ein Haupt-Risikofaktor für koronare Herzerkrankung (KHE) ist, und viele Untersuchungen haben gezeigt, daß das Risiko von KHE-Fällen durch eine lipidsenkende Therapie verringert werden kann. Simvastatin (ZOCOR^®, siehe US-Patent Nr. 4 444 784) ist ein kommerziell erfolgreiches Beispiel für die Vielzahl von bekannten halbsynthetischen und vollsynthetischen plasmacholesterinsenkenden Mittel, die als HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren bezeichnet werden. Die Strukturformeln bekannter HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind auf Seite 87 von M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, S. 85–89 (5. Februar 1996), beschrieben. Die durch Simvastatin verkörperten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren gehören zu einer Strukturklasse von Verbindungen, welche einen Rest enchalten, der entweder als ein 3-Hydroxylactonring oder als die entsprechende ringgeöffnete offene Dihydroxysäure vorliegen kann, und sie werden oft als "Statine" bezeichnet. Eine Veranschaulichung des Lactonteils eines Statins und dessen entsprechender offener Säureform ist nachstehend gezeigt.
Salze der offenen Dihydroxysäure können hergestellt werden, und tatsächlich werden mehrere der im Handel erhältlichen Statine als Salzformen der offenen Dihydroxysäure verabreicht. Simvastatin wird weltweit in seiner lactonisierten Form vertrieben. Simvastatin ist nachstehend als Strukturformel III gezeigt.
Die lactonisierten Formen der Statine sind keine aktiven HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die offenen Dihydroxysäureformen sind es hingegen. Es ist bekannt, daß die Kondensation der offenen Dihydroxysäureform der Statine zur entsprechenden lactonisierten Form unter sauren Bedingungen stattfindet, d. h. bei einem pH-Wert von etwa 4 oder darunter. Aufgrund des niedrigen pH-Werts des Magens wird daher ein auf herkömmliche Weise durch orale Dosierung in seiner Lactonform verabreichtes Statin im Magen größtenteils in seiner Lactonform bleiben. Der weitaus größte Teil des Arzneistoffes wird zum Zeitpunkt der Absorption vom Darm im Anschluß an die orale Dosierung mit dem Lacton noch immer in der Lactonform vorliegen. Nach der Absorption gelangt das Lacton in die Leber, und in den Leberzellen kann das Lacton in die wirksame offene Säureform metabolisiert werden, eine Reaktion, die durch zwei Leber-Esterasen oder -"Lactonasen" katalysiert wird, wobei sich eine davon in der zytosolischen und die andere in der mikrosomalen Fraktion befindet. Wenn sie sich im Blut befindet, gibt es eine weitere Plasmaesterase, die ebenfalls das Lacton zur offenen Säure hydrolysieren kann. Es kann zu einer minimalen chemischen, d. h. nichtenzymatischen Hydrolyse kommen, die im Blut oder in der Leber stattfindet; bei dem pH-Wert im Blut und in der Leber sollte jedoch keine Lactonisierung, d. h. Umwandlung der offenen Säureform zurück zum Lacton, stattfinden.
Ein herkömmlicherweise durch orale Dosierung in seiner offenen Dihydroxysäureform verabreichtes Statin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester davon wird in der sauren Umgebung des Magens dazu neigen, sich in seine Lactonform umzuwandeln, so daß dort eine Mischung aus der offenen Ringform und der entsprechenden geschlossenen Ringform nebeneinander existiert. Siehe zum Beispiel M.J. Kaufman, International Journal of Pharmaceutics, 1990, 66 (1. Dez.), S. 97–106, welche Hydrolysedaten zur Verfügung stellt, die zur Simulation des Ausmaßes der Arzneistoffzersetzung verwendet werden, welche in den sauren Magenflüssigkeiten im Anschluß an die orale Verabreichung mehrerer strukturell verwandter hypocholesterinämischer Mittel, einschließlich Simvastatin, auftritt. Daher könnte, selbst nach der herkömmlichen oralen Dosierung mit einer offenen Statin-Dihydroxy-Säure oder einem Salz oder einem Ester davon, eine Mischung aus der offenen Säureform und der entsprechenden Lactonform des Arzneistoffes zum Zeitpunkt der Absorption vom Darm existieren.
Mehrere Verfahren sind veröffentlicht worden, welche Wege beschreiben, um das halbsynthetische analoge Simvastatin aus der natürlich vorkommenden Verbindung Lovastatin herzustellen, und die meisten verlaufen an einem bestimmten Punkt des Verfahrens über einen Lactonringöffnungsschritt und manchmal über die Bildung eines Salzes an der resultierenden Carbonsäure, und sie enden mit einem Ringschlußschritt, um das fertige Simvastatin-Produkt herzustellen. Typische verfahren zur Herstellung von Simvastatin aus Lovastatin sind in den US-Patenten 4 820 850, 4 444 784 und 4 582 915 beschrieben.
Einige Salzformen der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure wurden bereits beschrieben, zum Beispiel das Ammoniumsalz und das Kaliumsalz, die als Zwischenprodukt bei den oben genannten Syntheseverfahren verwendet wurden. Die Chemical Abstracts offenbaren auch verschiedenen Salzformen der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure, einschließlich eines Calciumsalzes mit der Registriernummer 151006-18-7, welches von einer Gattung stammt, die in dem US-Patent Nr. 5 223 415 offenbart ist. In diesem Patent sind jedoch keine speziellen Calciumsalze veranschaulicht, und die allgemeine Beschreibung der in diesem Patent offenbarten Salzherstellung ermöglicht es nicht, eine kristalline Form des Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure zu erhalten, sie würde statt dessen zu einem amorphen Calciumsalzprodukt führen.
Das US-Patent 5 273 995 offenbart das Calciumsalz der offenen Dihydroxysäureform eines Statins auf Diarylpyrrol-Basis.
Seit dem Verfügbarwerden wurden Millionen von Simvastatin-Dosen verabreicht, und dieser Arzneistoff hat eine hervorragende Sicherheitsbilanz entwickelt. Wie jedoch in dem Physician's Desk Reference (PDR) vermerkt, ist in seltenen Fällen Myopathie mit der Verwendung aller Statine, einschließlich Simvastatin, assoziiert. Über den Mechanismus der statinbezogenen Myopathie ist derzeit wenig bekannt. Es ist auch bekannt, daß viele Arzneistoffe, einschließlich bestimmte Statine, wie z. B. Simvastatin, in der Leber und dem Darm durch das Cytochrom-P450-3A4(CYP-3A4)-Enzymsystem metabolisiert werden. Wie es ebenfalls in dem PDR vermerkt ist, gibt es Bedenken bezüglich einer nachteiligen Arzneistoffwechselwirkung, wenn ein wirksamer CYP3A4-Inhibitor, wie z. B. Itraconazol, und ein CYP3A4-metabolisiertes Statin zusammen verwendet werden, und es wurde festgestellt, daß einige Fälle von Myopathie bei Patienten auftraten, die eine solche Arzneistoffkombination verwendeten. Simvastatin wurden in den vergangenen 11 Jahren weltweit an über 20 Millionen Patienten verabreicht, und es erwies sich als erstaunlich sicher. Das sehr geringe Myopathie-Risiko wird jedoch deutlich erhöht, wenn Simva- statin zusammen mit wirksamen CYP3A4-Inhibitoren verabreicht wird. Obwohl die Sicherheitsbilanz für Simvastatin außergewöhnlich ist, wäre es wünschenswert, das Sicherheitsprofil durch Verringerung des Potentials für Arzneistoffwechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren weiter zu optimieren. Es wäre auch wünschenswert, die bereits niedrige Rate des Auftretens von mit der Verwendung von Simvastatin assoziierter Myopathie weiter zu verringern.
Die Anmelder haben jetzt gefunden, daß die offene Simvastatin-Dihydroxy-Säure weniger auf den CYP3A4-Metabolismus angewiesen ist als deren geschlossenes Pendant mit lactonisiertem Ring. Die vorliegende Erfindung stellt eine neue kristalline hydratisierte Form des Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure zur Verfügung, von der gefunden wurden, daß sie eine pharmazeutisch geeignete Salzform mit wünschenswerten physikalischen Eigenschaften zur Formulierung zu einer antihypercholesterinämischen Arzneistoffzusammensetzung ist.
Die vorliegende Erfindung stellt demgemäß neue HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren zur Verfügung, welche kristalline hydratisierte Formen des Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure und insbesondere die hierin als Verbindung I bezeichnete Verbindung I sind.
Diese Erfindung betrifft auch die Verwendung der kristallinen hydratisierten Formen des Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure, insbesondere der Verbindung I, zur Inhibierung von HMG-CoA-Reduktase sowie zur Behandlung und/oder Verringerung des Risikos von Erkrankungen und Zuständen, die durch Inhibierung von HMG-CoA-Reduktase bewirkt werden, und sie stellt auch pharmazeutische Formulierungen zur Verfügung, einschließlich herkömmlicher Formulierungen mit schneller Freisetzung, verzögerter Freisetzung und zeitgesteuerter Freisetzung, einschließlich der GEM-Arzneistoffabgabevorrichtung und mit magensaftresistentem Überzug versehener Dosierungsformen, welche mit den Verbindungen verwendet werden können. Ebenfalls von der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellt ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindung I.
Die Erfindung wird durch Bezug auf die begleitenden Zeichnungen genauer verstanden werden, wobei:
1 ist eine Thermogravimetrie(TG)-Gewichtsverlustkurve für Verbindung I, aufgenommen unter einem Stickstoffstrom bei einer Aufheizgeschwindigkeit von 10°C/Minute.
2 ist eine Differentialscanningkalorimetrie(DSC)-Kurve für Verbindung I, aufgenommen unter einem Stickstoffstom, der durch 16,0°C kaltes Wasser geleitet wird, bei einer Aufheizgeschwindigkeit von 10°C/Minute in einem offenen Gefäß.
3 ist ein Röntgenpulverbeugungs(XRPD)-Muster für Verbindung I. Das XRPD-Muster wurde durch Verwendung von CuKα-Strahlung erhalten. Die Ordinate oder Y-Achse ist die Röntgenintensität (cpm), und die Abszisse oder X-Achse ist der Winkel Zwei-Theta (2θ) in Grad.
4 ist ein kernmagnetisches Festphasen-¹³C-Resonanzspektrum für Verbindung I.
Die Bezeichnung "Statin(e)", so wie sie hier verwendet wird, soll HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren definieren, welche zu einer Strukturklasse von Verbindungen gehören, die einen Rest enthalten, der entweder als 3-Hydroxylactonring oder als die entsprechende ringgeöffnete offene Dihydroxysäure existieren kann, wobei der Lactonteil des Statins und dessen entsprechende offene Dihydroxysäureform nachstehend gezeigt sind.
Alle Hydrate, Solvate und polymorphen Kristallformen von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit dem oben beschriebenen Lacton/offenen Dihydroxysäure-Rest sind vom Umfang der Bezeichnung "Statin(e)" umfaßt. Pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester der offenen Statin-Dihydroxysäure sind ebenfalls vom Umfang der Bezeichnung "Statin(e)" umfaßt.
Statine inhibieren HMG-CoA-Reduktase in ihrer offenen Dihydroxysäureform. Verbindungen, die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitorwirkung besitzen, können leicht durch Verwendung der im Stand der Technik gut bekannten Assays identifiziert werden. Siehe zum Beispiel die Assays, die in US-Patent 4 231 938 in Spalte 6 und in der WO 84/02131 auf den Seiten 30–33 beschrieben oder genannt sind.
Die vorliegende Erfindung stellt in einem Aspekt die kristallinen hydratisierten Formen des Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure und speziell das hydratisierte Calciumsalz der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure, das hier als Verbindung I bezeichnet wird, zur Verfügung.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine kristalline hydratisierte Form des Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure und insbesondere das hydratisierte Calciumsalz davon, das hier als Verbindung I bezeichnet wird, in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger zur Verfügung.
Gemäß dieses Aspekts der Erfindung werden Verfahren zur Verringerung der Menge an lactonisiertem Statin, welches im Körper nach der oralen Verabreichung einer offenen Statin-Dihydroxy-Säure gebildet und absorbiert wird, zur Verfügung, um bessere klinische Eignungen zu erzielen. Ein Weg, dies zu erreichen, ist, die offene Statin-Dihydroxy-Säure in einer pharmazeutischen Dosisform mit verzögerter Freisetzung zu verabreichen. Eine pharmazeutische Dosisform mit verzögerter Freisetzung, wie sie hier definiert ist, ist eine oral verabreichbare pharmazeutische Dosisform oder -vorrichtung, welche eine bedeutende Menge der Wirkverbindung, d. h. der offenen Statin-Dihydroxy-Säure, erst freisetzt, nachdem die Dosisform den Magen passiert hat. Deshalb würde eine beträchtliche Freisetzung der Wirkverbindung erst nach dem Eintritt in den Zwölffingerdarm stattfinden. Mit "beträchtliche Freisetzung" ist gemeint, daß 90 Gew.-% oder mehr der Wirkverbindung in der Dosisform mit verzögerter Freisetzung nach dem Eintritt in den Zwölffingerdarm freigesetzt werden, und daß 10 Gew.-% oder weniger der Wirkverbindung in der Dosisform mit verzögerter Freisetzung im Magen freigesetzt werden, d. h. das geometrische mittlere Verhältnis der Plasma-FUK (Fläche unter der Kurve) für aktive kontra gesamte HMG-CoA-Reduktase-Inhibierungswirkung wird größer oder gleich 90% sein. Speziell beträgt die Menge an Wirkverbindung, die vor dem Eintritt in den Zwölffingerdarm im Magen freigesetzt wird, 5 Gew.-% oder weniger, d. h. das geometrische mittlere Verhältnis der Plasma-FUK für aktive kontra gesamte HMG-CoA-Reduktase-Inhibierungswirkung wird größer oder gleich 95% sein, und besonders speziell beträgt die Menge an Wirkverbindung, die vor dem Eintritt in den Zwölffingerdarm im Magen freigesetzt wird, 1 Gew.-% oder weniger, d. h. das geometrische mittlere Verhältnis der Plasma-FUK für aktive kontra gesamte HMG-CoA-Reduktase-Inhibierungswirkung wird größer oder gleich 99% sein.
Es ist selbstverständlich, daß der Metabolismus der offenen Statin-Dihydroxy-Säure nach der oralen Dosierung in Form einer Dosis mit verzögerter Freisetzung hauptsächlich in der Leber stattfinden wird. Da jedoch die Lactonisierung der offenen Statin-Dihydroxy-Säure durch Verwendung einer Dosisform mit verzögerter Freisetzung im wesentlichen verhindert wird, werden auch die aktiven und inaktiven Metaboliten, die gebildet werden, in der offenen Dihydroxysäureform vorliegen. Im wesentlichen wird, wenn die offene Statin-Dihydroxy-Säure in einer Dosisform mit verzögerter Freisetzung verabreicht wird, der interne Kontakt mit der lactonisierten Stammverbindung und auch mit lactonisierten aktiven und inaktiven Metaboliten minimiert werden.
Ein Beispiel einer geeigneten Dosisform mit verzögerter Freisetzung ist eine pH-abhängige, mit magensaftresistentem Überzug versehene Dosisform. Der magensaftresistente Überzug wird sich in der sauren Magenumgebung nicht auflösen, er wird sich jedoch in der höheren pH-Umgebung des Zwölffingerdarms lösen. Eine mit magensaftresistentem Überzug versehene Dosisform wird daher keine Freisetzung etwaiger signifikanter Mengen der Wirkverbindung von der Dosisform im Magen zulassen, sobald sich jedoch der magensaftresistente Überzug im Zwölffingerdarm löst, wird die Wirkverbindung freigesetzt. Geeignete Zusammensetzungen für magensaftresistente Überzüge, die mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind den Durchschnittsfachleuten auf pharmazeutischem Gebiet bekannt; siehe zum Beispiel L. Lachnan, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. Auflage, Mitarbeiter H. Lebermann und J. Kanig (Lea & Febiger, 1986). Ein Beispiel für einen geeigneten magensaftresistenten Überzug ist u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, SURETERIC^® WHITE, das von Colorcon verkauft wird und aus Polyvinylacetatphthalat, Titandioxid, Talk, kolloidalem Siliciumdioxid, Triethylacetat, Polyethylenglycol, Natriumhydrogencarbonat, gereinigter Stearinsäure und Natriumalginat besteht. Viele andere geeignete magensaftresistente überzugsmaterialien sind im Handel erhältlich und im Stand der Technik bekannt. Zusätzliche Überzüge, die bei der Herstellung der Dosisform verwendet werden, wie z. B. diejenigen, die verwendet werden, um ein geschmackvolles, ästhetisch ansprechendes Endprodukt ergeben, oder für andere Zwecke verwendet werden, können vor oder nach oder vor und nach dem Auftragen des magensaftresistenten Überzugs aufgetragen werden.
Geeignete, mit magensaftresistentem Überzug versehene pharmazeutische Dosierungsformen, die sich zur Verwendung bei dieser Erfindung eignen, sind u. a. magensaftresistent überzogene herkömmliche schnellfreisetzende (auch als sofortfreisetzend bezeichnet) pharmazeutische Dosisformen, bei denen der Arzneistoff relativ schnell freigesetzt wird, sobald der magensaftresistente Überzug durchbrochen ist, und magensaftresistent überzogene Dosisformen mit zeitgesteuerter Freisetzung, wie z. B., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein; ein magensaftresistent beschichtetes GEM-Abgabesystem, das nachstehend beschrieben ist. Dosisformen mit zeitgesteuerter Freisetzung sind auf pharmazeutischem Gebiet ebenfalls gut bekannt, und sie sind so konstruiert, daß sie die Wirkverbindung im Körper langsam über einen Zeitraum, zum Beispiel über einen Zeitraum von 6 bis 24 Stunden, freisetzen. Die Verwendung einer mit magensaftresistentem Überzug versehenen Dosisform mit zeitgesteuerter Freisetzung kann bei wirksameren Dosismengen einer offenen Statin-Dihydroxy-Säure bevorzugt sein, um den systemischen Kontakt mit dem wirksamen Statin zu verringern. Gleichgültig, ob die Dosisform eine mit magensaftresistentem Überzug versehene Dosierungsform mit rascher Freisetzung oder eine mit magensaftresistentem Überzug versehene Dosierungsform mit zeitgesteuerter Freisetzung ist, der magensaftresistente Überzug wird eine Freisetzung einer jeglichen bedeutenden Menge der Wirkverbindung aus der Dosisform im Magen verhindern.
Magensaftresistent überzogene pharmazeutische Dosisformen sind u. a. auch, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, diejenigen, bei denen die Dosisform oder -einheit die offene Statin-Dihydroxy-Säure in einer Tablette, Kapsel oder dergleichen, welche von einem magensaftresistenten Überzug umgeben ist, enthalten ist, und diejenigen, bei denen die Dosisform oder -einheit eine Tablette, Kapsel oder dergleichen ist, die magensaftresistent überzogene Granulate der offenen Statin-Dihydroxy-Säure beinhaltet. Wenn die Dosisform von einem magensaftresistenten Überzug umgeben ist, kann der magensaftresistente Überzug der äußerste Überzug auf der Dosisform sein, oder es können ein oder mehrere weitere Deckschichten über dem magensaftresistenten Überzug aufgetragen sein. Bei einer stärker eingeschränkten Ausführungsform enthält die Dosiseinheit mit verzögerter Freisetzung magensaftresistent überzogene Granulate des Arzneistoffes, insbesondere sofern das Statin nicht in einer einzelnen pharmazeutischen Dosisform oder -einheit dosiert wird, welche aus magensaftresistent überzogenen Statin-Granulaten und magensaftresistent beschichteten oder nichtmagensaftresistent beschichteten Aspirin-Granulaten besteht.
Ein Beispiel für eine Dosisform mit verzögerter Freisetzung, die auch als Dosisform mit zeitgesteuerter Freisetzung dient, ist in dem US-Patent Nr. 5 366 738 beschrieben. Die Arzneistoffabgabevorrichtung mit gesteuerter Freisetzung, die in dem US-Patent Nr. 5 366 738 beschrieben ist, ist als Gelextrusionsmodul(GEM)-Abgabevorrichtung bekannt. Die GEM-Vorrichtung ist eine Arzneistoffabgabevorrichtung zur gesteuerten In-Situ-Erzeugung und -Freisetzung einer Dispersion, die ein nutzbringendes Mittel, wie z. B. einen pharmazeutischen Arzneistoff, enthält, umfassend:

(A) einen gepreßten Kern, hergestellt aus einer Mischung, die enthält:
(i) eine therapeutisch wirksame Menge des nutzbringenden Mittels und
(ii) ein Polymer, das bei der Hydratisierung gelatinöse mikroskopische Teilchen bildet, und
(B) einen wasserunlöslichen wasserundurchdringbaren polymeren Überzug, der ein Polymer und ein Plastifizierungsmittel enthält, welcher den Kern umgibt und daran haftet, wobei der Überzug eine Mehrzahl gebildeter Öffnungen besitzt, die zwischen etwa 1 und etwa 75% der Kernoberfläche freilegen,

und wobei die Geschwindigkeit der Freisetzung des nutzbringenden Mittels von der Vorrichtung eine Funktion der Anzahl und Größe der Öffnungen ist.
Bei der GEM-Vorrichtung ist das Polymer im Inneren des gepreßten Kerns vorzugsweise ausgewählt aus Natriumpolyacrylat, Carboxypolymethylenen und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, wie z. B. einem Natriumsalz, wobei die Carboxypolymethylene aus Acrylsäure, vernetzt mit Allylethern von Saccharose oder Pentaerythrit, hergestellt sind, und besonders bevorzugt ist es ausgewählt aus Carboxypolymethylenen, die aus Acrylsäure, vernetzt mit Allylethern von Saccharose oder Pentaerythrit, hergestellt sind, und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon. Ganz besonders bevorzugt werden CARBOPOL^® 974P und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, speziell das Natriumsalz, als das Polymer im Inneren des gepreßten Kerns verwendet. Darüber hinaus kann der gepreßte Kern auch ein oder mehrere, die Polymerhydratisierung modulierende Mittel, Antioxidantien, Gleitmittel, Füllstoffe und Hilfsstoffe enthalten. Eine optionale Unterschicht kann als Hilfe bei dem Herstellungsverfahren vor der Auftragung des wasserunlöslichen Überzugs auf den gepreßten Kern aufgetragen werden. Die Unterschicht kann zum Beispiel aus Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose bestehen.
Der wasserunlösliche wasserundurchdringbare polymere Überzug besteht vorzugsweise aus (1) einem Polymer, ausgewählt aus Polyvinylchlorid, Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat, Ethylcellulose und Kombinationen aus diesen Polymeren, und (2) einem Plastifizierungsmittel, ausgewählt aus Diethylphthalat, Dibutylsebacat und Triethylcitrat. Besonders bevorzugt besteht die polymere Beschichtung aus Celluloseacetatbutyrat und Triethylcitrat. Die GEM-Vorrichtung dient nicht als osmotische Arzneistoffabgabevorrichtung, daher hängt die Freisetzungsfunktion der Vorrichtung vom Durchfluß von Fluiden von der äußeren Umgebung des Körpers zur inneren Umgebung des gepreßten Kerns durch die gebildeten Öffnungen ab. Es ist beabsichtigt, daß die Bezeichnungen "wasserunlöslich, wasserundurchdringbar", die zur Beschreibung des polymeren Überzugs verwendet werden, einen Überzug definieren, der im wesentlichen wasserunlöslich und wasserundurchdringbar ist, was bedeutet, daß, während des Zeitraums, in dem der Arzneistoff von der GEM-Vorrichtung an den Körper abgegeben wird, der polymere Überzug einen minimalen bis keinen Durchfluß von Wasser durch den Überzug von der äußeren Umgebung des Körpers zur inneren Umgebung des gepreßten Kerns zuläßt, außer des Fluid-Durchflusses, der durch die gebohrten Öffnungen stattfindet. Eine etwaige minimale Wassermenge, die durch den wasserunlöslichen wasserundurchdringbaren polymeren Überzug fließt, ist unerheblich und trägt nicht in bedeutendem Maße zur Funktion der GEM-Vorrichtung, d. h. zur Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneistoffes durch die Öffnungen, bei. Vielmehr ist die Geschwindigkeit der Freisetzung des Arzneistoffes von der GEM-Vorrichtung hauptsächlich eine Funktion der Anzahl und Größe der Öffnungen auf der Vorrichtung.
Für ein geschmackvolles, ästhetisch ansprechendes Endprodukt kann am Ende eine äußere Deckschicht auf die GEM-Abgabevorrichtung aufgetragen werden, welche Farbmittel, Wachse und dergleichen enthält. Die GEM-Vorrichtung kann auch entweder vor oder nach dem Auftrag zusätzlicher Deckschichten magensaftresistent überzogen werden. Selbst ohne magensaftresistentem Überzug findet keine Extrusion des Polymers, welche den Arzneistoff aus dem Inneren des gepreßten Kerns der GEM-Vorrichtung nach außen trägt, in dem sauren pH-Wert des Magens in einem bedeutenden Maße statt, daher sollte keine bedeutende Freisetzung des Arzneistoffes im Magen stattfinden. Weitere Details und Beispiele für die GEM-Abgabevorrichtung sind in dem US-Patent Nr. 5 366 738 beschrieben.
Die Bezeichnung Patient umfaßt Säugetiere, insbesondere Menschen, die die vorliegenden Wirkstoffe zur Prävention oder Behandlung eines medizinischen Zustandes verwenden. Die Verabreichung des Arzneistoffes an den Patienten umfaßt sowohl die Selbstverabreichung als auch die Verabreichung an den Patienten durch eine andere Person. Der Patient kann eine Behandlung einer bestehenden Krankheit oder eines bestehenden medizinischen Zustandes benötigen, oder er kann eine prophylaktische Behandlung wünschen, um das Risiko von Erkrankungen und medizinischen Zuständen, die durch die Inhibierung von HMG-CoA-Reduktase bewirkt werden, zu verhindern oder zu verringern.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" soll die Menge eines Arzneistoffes oder pharmazeutischen Mittels bedeuten, welche die biologische oder medizinische Reaktion eines Gewebes, eines Systems, eines Tiers oder eines Menschen hervorruft, die von einem Forscher, Tierarzt oder Arzt oder einem anderen Kliniker angestrebt wird. Die Bezeichnung "prophylaktisch wirksame Menge" soll die Menge eines pharmazeutischen Arzneistoffes bedeuten, die das Risiko des Auftretens eines biologischen oder medizinischen Vorfalls, dessen Verhinderung in einem Gewebe, einem System, einem Tier oder einem Menschen von einem Forscher, Tierarzt oder Arzt oder einem anderen Kliniker angestrebt wird, verhindert oder verringert. Insbesondere kann die Dosis, die ein Patient erhält, so gewählt werden, daß der erwünschte Grad an LDL(Low-Density-Lipoprotein)-Cholesterinsenkung erreicht wird; die Dosis, die ein Patient erhält, kann auch über einen Zeitraum titriert werden, um den angestrebten LDL-Spiegel zu erreichen. Das Dosisregime, das die offene Statin-Dihydroxy-Säure der vorliegenden Erfindung verwendet, wird gemäß einer Vielzahl von Faktoren ausgewählt, einschließlich der Art, der Spezies, des Alters, des Gewichts, des Geschlechts und des medizinischen Zustandes des Patienten; der Schwere des zu behandelnden Zustandes; der Wirksamkeit der zur Verabreichung gewählten Verbindung; des Verabreichungsweges und der Nieren- und Leberfunktion des Patienten. Eine Berücksichtigung dieser Faktoren für die Zwecke der Ermittlung der therapeutisch wirksamen oder prophylaktisch wirksamen Dosismenge, die zur Verhinderung, Entgegenwirkung oder Aufhaltung des Fortschreitens des Zustandes benötigt wird, ist von einem durchschnittlich begabten Kliniker leicht möglich.
Die neuen Verbindungen dieser Erfindung sind kristalline hydratisierte Formen des Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure. Ein spezielles kristallines hydratisiertes Calciumsalz der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure ist dasjenige, das ein durch Verwendung von CuKα-Strahlung erhaltenes Röntgenpulverbeugungs(XRPD)-Muster besitzt, welches durch Reflektionen bei d-werten von 30,7, 24,6, 15,9, 11,2, 8,58, 7,31, 6,74, 6,06, 5,35, 5,09, 4,93, 4,60, 3,93, 3,84, 3,67, 3,51 und 3,28 gekennzeichnet ist. Der Einfachheit halber wird die kristalline hydratisierte Form des Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure mit dem oben definierten XRPD-Muster hierin auch als Verbindung I bezeichnet. Verbindung I kann zweidimensional als eine hydratisierte Form der folgenden Strukturformel Ia dargestellt werden:
Zusätzlich zum oben beschriebenen XRPD-Muster ist die Verbindung I der vorliegenden Erfindung ferner durch die in I gezeigte Thermogravimetrie(TG)-Kurve gekennzeichnet. Die TG-Kurve für Verbindung I wurde unter einem Stickstoffstrom bei einer Heizrate von 10°C/Minute aufgenommen und ist durch einen 6,3%igen Gewichtsverlust von Umgebungs-Raumtemperatur bis zu einem stabilen Gewichtsverlustplateau bei etwa 175°C gekennzeichnet. Zusätzliche Gewichtsverluste aufgrund der beginnenden Zersetzung der Verbindung werden oberhalb etwa 190°C beobachtet.
Verbindung I ist ferner gekennzeichnet durch die in 2 gezeigte Differentialscanningkalorimetrie(DSC)-Kurve. Die DSC-Kurve für Verbindung I wurde unter einem Stickstoffstrom, der durch 16,0°C-Wasser geleitet wurde, bei einer Heizrate von 10°C/Minute in einem offenen Gefäß aufgenommen und ist gekennzeichnet durch drei Endothermen bei niedrigerer Temperatur mit Spitzentemperaturen von 52, 77 und 100°C und damit verbundenen Wärmen von 48, 90 bzw. 21 J/g und durch zwei zersetzungsbedingte Endothermen bei höherer Temperatur mit Spitzentemperaturen von 222 und 241°C und damit verbundenen Wärmen von 163 und 92 J/g.
Verbindung I der vorliegenden Erfindung ist ferner gekennzeichnet durch die in dem Beispiel 1 hierin angegebenen kernmagnetischen ¹H-Resonanz(NMR)-Spektraldaten, ¹³C-NMR und Massenspektrum(MS)-Daten.
Verbindung I ist auch durch das in 4 gezeigte kernmagnetische Festphasen-¹³C-Resonanzspektrum gekennzeichnet, welches durch Verwendung eines Bruker-DSX-400WB-NMR-Systems, das bei 100,6 MHz für ¹³C und bei 400,1 MHz für ¹H betrieben wird, unter Verwendung einer Bruker-MAS-400WB-BL7-Doppelresonanzprobe mit einem Spinnmodul, das einen 7-mm-Zirkoniumoxidrotor mit Kel-f-Endkappen enthält, erstellt wurde. Das kernmagnetische Festphasen-¹³C-Resonanz(NMR)-Spektrum wurde unter Verwendung von Kreuzpolarisation (CP), Magic-Angle-Spinning (MAS) und Hochleistungs(-59 kHz)-Entkopplung mit Kreuzpolarisation bei variabler Amplitude und vollständiger Seitenbandunterdrückung aufgenommen. Die Protonen- und Kohlenstoff-90'-Pulsbreiten waren 4,25 μsek bei einer Kontaktzeit von 2,0 msek. Die Probe wurde mit 7,0 kHz gedreht, und insgesamt 1024 Scans wurde für das Spektrum mit einer Recycle-Verzögerung von 3,0 Sekunden gesammelt. Eine Linienverbreiterung von 10 Hz wurde auf das Spektrum angewandt, bevor die FT durchgeführt wurde. Die chemischen Verschiebungen sind auf der TMS-Skala angegeben, wobei das Carbonylkohlenstoff von Glycin (176,03 ppm) als Sekundärstandard verwendet wurde.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von HMG-CoA-Reduktase und zur Behandlung von Lipidstörungen, einschließlich Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie und kombinierter Hyperlipidämie, verwendet werden. Sie eignen sich auch zur Verhinderung oder Senkung des Risikos der Ausbildung von Atherosklerose sowie zur Aufhaltung oder Verlangsamung des Fortschreitens einer atherosklerotischen Erkrankung, wenn sie sich klinisch manifestiert, bei einem Patienten, der gefährdet ist, eine Atherosklerose auszubilden oder der bereits an einer atherosklerotischen Erkrankung leidet.
Atherosklerose umfaßt Gefäßerkrankungen und Zustände, die den Ärzten, die auf den relevanten Gebieten der Medizin praktizieren, bekannt und geläufig sind. Atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich Restenose im Anschluß an Revaskularisierungsverfahren, koronare Herzerkrankung (auch als koronare Arterienerkrankung oder ischämische Herzerkrankung bekannt), zerebrovaskuläre Erkrankung, einschließlich Multiinfarktdemenz, und periphere Gefäßerkrankung, einschließlich erektile Dysfunktion, sind alles klinische Manifestationen von Atherosklerose und sind deshalb von den Bezeichnungen "Atherosklerose" und "atherosklerotische Erkrankung" umfaßt.
Das Statin gemäß der vorliegenden Erfindung kann verabreicht werden, um das Risiko des Auftretens oder der Wiederkehr, wo das Potentia1 besteht, eines koronaren Herzerkrankungsfalles, eines zerebrovaskulären Falles und/oder von intermittierendem Hinken zu verhindern oder zu verringern. Koronare Herzerkrankungsfälle sollen KHE-Tod, Myokardinfarkt (d. h. Herzinfarkt) und koronare Revaskularisierungsverfahren umfassen. Zerebrovaskuläre Fälle sollen ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfall (auch bekannt als zerebrovaskuläre Unfälle) und transitorische ischämische Attacken umfassen. Intermittierendes Hinken ist eine klinische Manifestation der peripheren Gefäßerkrankung. Die Bezeichnung "atherosklerotischer Erkrankungsfall", wie sie hierin verwendet wird, soll koronare Herzerkrankungsfälle, zerebrovaskuläre Fälle und intermittierendes Hinken umfassen. Es ist vorgesehen, daß Personen, die eine oder mehrere nichttödliche atherosklerotische Erkrankungsfälle in der Vergangenheit durchlebt haben, diejenigen sind, für die das Potential der Wiederkehr eines solchen Falles besteht.
Demgemäß kann das Stativ gemäß der vorliegenden Erfindung auch zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung oder Verringerung des Risikos eines ersten oder nachfolgenden Auftretens eines atherosklerotischen Erkrankungsfalles bei einem Patienten, der gefährdet ist, diesen auszubilden, verwendet werden. Der Patient kann zum Zeitpunkt der Verabreichung an einer atherosklerotischen Erkrankung Peiden oder nicht oder kann gefährdet sein, diese auszubilden.
Das Stativ der vorliegenden Erfindung eignet sich auch zur Prävention und/oder Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen oder Störungen alleine oder in Verbindung mit der Behandlung der oben beschriebenen Zustände. Dies umfaßt zum Beispiel die Behandlung von inflammatorischen Zuständen, die für eine Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum suszeptibel sind, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis und degenerativer Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Demenz, Alzheimer-Krankheit, multipler Sklerose, Morbus Crohn, Asthma, Psoriasis, systemischer Lupus erythematosis, Vaskulitis, Gicht, Adrenoleukodystrophie, diabetischer Retinopathie, Nephropathie und Typ-II-Diabetes mellitus. Personen, die eine Behandlung mit dem Stativ der vorliegenden Erfindung benötigen, sind u. a. diejenigen, die gefährdet sind, eine atherosklerotische Erkrankung auszubilden und die an einem atherosklerotischen Erkrankungsfall leiden. Standard-Risikofaktoren für eine atherosklerotische Erkrankung sind dem Durchschnittsarzt, der auf den relevanten Gebieten der Medizin praktiziert, bekannt. Solche bekannten Risikofaktoren sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Hypertension, Rauchen, Diabetes, niedrige High-Density-Lipoprotein(HDL)-Cholesterinspiegel und eine Familiengeschichte einer atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung. Veröffentlichte Richtlinien zur Ermittlung derjenigen Personen, die gefährdet sind, eine atherosklerotische Erkrankung auszubilden, sind zu finden in: National Cholesterol Education Program, Second report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II), National Institute of Health, National Heart Lung and Blood Institute, NIH Publication No. 93-3095, September 1993; gekürzte Version: Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, Summary of the second report of the national cholesterol education programm (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II), JAMA, 1993, 269, S. 3015-23. Personen, die als einen odermehrere der oben genannten Risikofaktoren besitzend identifiziert wurden, sollen in der Personengruppe, die als gefährdet für die Ausbildung einer atherosklerotischen Erkrankung betrachtet werden, umfaßt sein. Personen, die als einen oder mehrere der oben genannten Risikofaktoren besitzend identifiziert wurden, sowie Personen, die bereits an Atherosklerose leiden, sollen von der Personengruppe, die als gefährdet für einen atherosklerotischen Erkrankungsfall betrachtet werden, umfaßt sein.
Die orale Dosismenge der kristallinen hydratisierten Form der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure, wie z. B. Verbindung I, beträgt etwa 5 bis 200 mg/Tag, vorzugsweise etwa 12,5 bis 100 mg/Tag und ganz besonders bevorzugt 12,5 bis 50 mg/Tag. Die Dosismengen werden jedoch in Abhängigkeit von Faktoren, wie sie oben angegeben sind, einschließlich der Wirksamkeit der speziellen Verbindung, variieren. Obwohl der wirksame Arzneistoff der vorliegenden Erfindung in getrennten Dosen verabreicht werden kann, zum Beispiel ein bis viermal täglich, ist eine einzelne tägliche Dosis des wirksamen Arzneistoffes bevorzugt. Zum Beispiel kann die tägliche Dosismenge ausgewählt sein aus 5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg, 75 mg, 80 mg, 100 mg, 150 mg und 200 mg, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Der bei der vorliegenden Therapie eingesetzte wirksame Arzneistoff kann in oralen Formen wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, Granulaten, Elixieren, Tinkturen, Suspensionen, Sirupen und Emulsionen verabreicht werden. Orale Formulierungen sind bevorzugt.
Für die kristallinen hydratisierten Formen des Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure, zum Beispiel Verbindung I, kann die Verabreichung des wirksamen Arzneistoffes durch einen beliebigen pharmazeutisch annehmbaren Weg und in einer beliebigen pharmazeutisch annehmbaren Dosisform geschehen. Dies umfaßt die Verwendung von oralen herkömmlichen pharmazeutischen Dosisformen mit schneller Freisetzung, zeitgesteuerter Freisetzung und verzögerter Freisetzung (wie sie oben beschrieben sind). Ein orale Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung des vorliegenden Arzneistoffes und speziell ein magensaftresistenter Überzug, der eine Dosiseinheit mit schneller Freisetzung umgibt, oder die GEM-Arzneistoffabgabevorrichtung mit gesteuerter Freisetzung mit einem magensaftresistenten Überzug, der die Dosiseinheit umgibt, ist bevorzugt. Weitere geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung sind den Durchschnittsfachleuten auf pharmazeutischem Gebiet bekannt, siehe zum Beispiel Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA.
Bei den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung liegt der wirksame Arzneistoff typischerweise in einer Mischung mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder Trägern vor (die hier gemeinsam als "Träger"-Materialien bezeichnet werden), welche im Hinblick auf die beabsichtigte Verabreichungsform, d. h. orale Tabletten, Kapseln, Elixiere, Sirupe und dergleichen, und in Übereinstimmung mit herkömmlichen pharmazeutischen Praktiken geeignet ausgewählt sind.
Zum Beispiel kann zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die wirksame Arzneistoffkomponente mit einem nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, wie z. B. Lactose, Stärke, Saccharose, Glucose, modifizierte Zucker, modifizierte Stärken, Methylcellulose und deren Derivate, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Mannit, Sorbit und andere reduzierende und nichtreduzierende Zucker, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Natriumstearylfumarat, Glycerylbehenat, Calciumstearat und dergleichen, kombiniert werden. Zur oralen Verabreichung in flüssiger Form können die Arzneistoffkomponenten mit nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern, wie z. B. Ethanol, Glycerin; Wasser und dergleichen, kombiniert werden. Darüber hinaus können, falls erwünscht oder notwendig, geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel und Farb- und Aromastoffe in die Mischung eingebaut werden. Stabilisierungsmittel, wie z. B. Antioxidationsmittel, zum Beispiel butyliertes Hydroxyanisol (BHA), 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol (BHT), Propylgallat, Natriumascorbat, Citronensäure, Calciummetabisulfit, Hydrochinon und 7-Hydroxycumarin, insbesondere BHA, Propylgallat und Kombinationen davon, können ebenfalls zugegeben werden, um die Dosisformen zu stabilisieren; die Verwendung von wenigstens einem Stabilisierungsmittel ist bei der vorliegenden Zusammensetzung bevorzugt. Vorzugsweise wird ein Antioxidationsmittel mit der kristallinen hydratisierten Form des Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure und insbesondere Verbindung I eingesetzt. Andere geeignete Komponenten sind u. a. Gelatine, Süßstoffe, natürliche und synthetische Gummen, wie z. B. Akaziengummi, Tragant oder Alginate, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Wachse und dergleichen.
Der wirksame Arzneistoff kann auch in Form von Liposomabgabesystemen, wie z. B. kleinen einlamellaren Vesikeln, großen einlamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreicht werden. Liposome können aus einer Vielzahl von Phospholipiden, wie z. B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Der wirksame Arzneistoff kann auch durch die Verwendung monoklonaler Antikörper als einzelne Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt sind, zugeführt werden. Der wirksame Arzneistoff kann auch mit löslichen Polymeren als auf ein Ziel ausrichtbare Arzneistoffträger gekoppelt sein. Solche Polymere können u. a. Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder mit Palmitoylresten substituiertes Polyethylenoxidpolylysin sein. Darüber hinaus kann der wirksame Arzneistoff an eine Klasse biologisch abbaubarer Polymere gekoppelt sein, die geeignet sind, eine gesteuerte Arzneistoffabgabe zu erzielen, zum Beispiel Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Copolymere aus Polymilch- und Polyglycolsäure, Poly-epsilon-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend das Vereinen einer kristallinen hydratisierten Form des Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger. Ebenfalls umfaßt ist die pharmazeutische Zusammensetzung, die durch Vereinen einer kristallinen hydratisierten Form des Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger hergestellt wird.
In einer allgemeinen Ausführungsform kann ein beliebiger zusätzlicher Wirkstoff oder Wirkstoffe in Kombination mit der offenen Statin-Dihydroxy-Säure in einer einzelnen Dosisformulierung verwendet werden oder in einer getrennten Dosisformulierung an den Patienten verabreicht werden, was die gleichzeitige oder sequentielle Verabreichung der Wirkstoffe ermöglicht. Ein oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe können mit der offenen Statin-Dihydroxy-Säure verabreicht werden. Der/Die zusätzliche(n) Wirkstoff oder Wirkstoffe kann/können lipidsenkende Verbindungen oder Mittel mit anderen pharmazeutischen Wirkungen oder Mittel, die sowohl lipidsenkende Wirkungen als auch andere pharmazeutische Wirkungen haben, sein. Beispiele für zusätzliche Wirkstoffe, die eingesetzt werden können, sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, HMG-CoA-Synthase-Inhibitoren; Squalen-Epoxidase-Inhibitoren; Squalen-Synthetase-Inhibitoren (auch bekannt als Squalen-Synthase-Inhibitoren); Acyl-Coenzym-A:Cholesterinacyltransferase(ACAT)-Inhibitoren, einschließlich selektive Inhibitoren von ACAT-1 oder ACAT-2 oder duale Inhibitoren von ACAT-1 und -2; Inhibitoren von mikrosomalem Triglyceridtransferprotein (MTP); Probucol; Niacin; Cholesterinabsorptionsinhibitoren, wie z. B. SCH-58235; Gallensäurebindemittel; LDL(Low-Density-Lipoprotein)-Rezeptor-Inducer; Blutplättchenaggregationsinhibitoren, zum Beispiel Glycoprotein-IIb/IIIa-Fibrinogenrezeptorantagonisten und Aspirin; Agonisten von menschlichem Peroxisom-Proliferator-aktiviertem Rezeptor gamma (PPARγ), einschließlich der üblicherweise als Glitazone bezeichneten Verbindungen, zum Beispiel Troglitazon, Pioglitazon und Rosiglitazon, und einschließlich derjenigen Verbindungen, die von der als Thiazolidendionen bekannten Strukturklasse umfaßt sind, sowie derjenigen PPARγ-Agonisten, die nicht in der Thiazolidindion-Strukturklasse liegen; PPARα-Agonisten, wie z. B. Clofibrat, Fenofibrat, einschließlich mikronisiertes Fenofibrat, und Gemfibrozil; duale PPARα/γ-Agonisten; Vitamin B₆ (auch bekannt als Pyridoxin) und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, wie z. B. das HCl-Salz; Vitamin B₁₂ (auch bekannt als Cyanocobalamin); Folsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester davon, wie z. B. das Natriumsalz und das Methylglycaminsalz; Vitamine mit Antioxidationswirkung, wie z. B. Vitamin C und E und beta-Carotin; beta-Blocker; Angiotensin-II-Antagonisten, wie z. B. Losartan; Angiotensinkonversionsenzyminhibitoren, wie z. B. Enalapril und Captopril; Calciumkanalblocker, wie z. B. Nifedipin und Diltiazem; Endothelinantagonisten; Mittel, welche die ABC1-Genexpression fördern; FXR-und LXR-Liganden, einschließlich sowohl Inhibitoren als auch Agonisten; Bisphosphonatverbindungen, wie z. B. Alendronat-Natrium; und Cyclooxygenase-2-Inhibitoren, wie z. B. Rofecoxib und Celecoxib. Zusätzlich können die offenen Statin-Dihydroxy-Säuren dieser Erfindung, zum Beispiel Verbindung I, in Kombination mit einer Antiretrovirentherapie bei AIDS-infizierten Patienten verwendet werden, um Lipidabnormalitäten, die mit einer solchen Behandlung oder mit AIDS selbst zusammenhängen, zu behandeln, zum Beispiel, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, ihre Verwendung in Kombination mit HIV-Proteaseinhibitoren, wie z. B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir.
Eine therapeutisch oder prophylaktisch wirksame Menge, wie jeweils anwendbar, einer kristallinen hydratisierten Form des Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure, zum Beispiel Verbindung I, kann zur Herstellung eines zur Inhibierung von HMG-CoA-Reduktase sowie zur Behandlung und/oder Verringerung des Risikos für Erkrankungen und Zustände, die durch die Inhibierung von HMG-CoA-Reduktase beeinflußt werden, sowie zur Behandlung von Lipidstörungen, zur Behandlung oder Verringerung des Risikos der Ausbildung einer atherosklerotischen Erkrankung, zum Stoppen oder Verlangsamen des Fortschreitens einer atherosklerotischen Erkran kung, sobald sie klinisch manifestiert worden ist, und zur Prävention oder Verringerung des Risikos eines ersten oder nachfolgenden Auftretens eines atherosklerotischen Erkrankungsfalles geeigneten Medikaments verwendet werden. Zum Beispiel kann das Medikament etwa 5 mg bis 200 mg einer kristallinen hydratisierten Form der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure oder insbesondere etwa 12,5 mg bis 100 mg und besonders bevorzugt 12,5 bis 50 mg beinhalten.
Eine therapeutisch oder prophylaktisch wirksame Menge, wie jeweils anwendbar, einer kristallinen hydratisierten Form des Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure, zum Beispiel Verbindung I, kann zur Herstellung eines oralen Medikaments verwendet werden, das für die verzögerte Freisetzung hergerichtet ist, wobei eine bedeutende Freisetzung des Statins nach der oralen Verabreichung solange nicht stattfindet, bis das Medikament den Magen passiert hat, oder, alternativ, nach der oralen Verabreichung wenigstens 90%, insbesondere wenigstens 95% und speziell wenigstens 99% des Statins in seiner offenen Dihydroxysäureform an die Darmschleimhaut eines Patienten abgegeben werden, gemessen durch das geometrische mittlere Verhältnis der Plasma-FUK (Fläche unter der Kurve) für aktive kontra gesamte HMG-CoA-Reduktase-Inhibierungswirkung, wie es oben beschrieben ist. Die genannten oralen Medikamente eignen sich auch zur Inhibierung von HMG-CoA-Reduktase sowie zur Behandlung und/oder Verringerung des Risikos für Erkrankungen und Zustände, die durch die HMG-CoA-Reduktase-Inhibierung beeinflußt werden, wie es oben beschrieben ist.
Das Medikament, das eine offene Statin-Dihydroxy-Säure, zum Beispiel Verbindung 2, enthält, kann auch mit einem oder mehreren zusätzlichen wirksamen Mitteln hergestellt werden, wie z. B. mit den oben beschriebenen.
Wie oben angegeben, ist Simvastatin ein halbsynthetisches Produkt, das aus dem Naturprodukt Lovastatin hergestellt werden kann. Verfahren zur Herstellung von Lovastatin und Simvastatin sind in der veröffentlichten Literatur gut dokumentiert. Zum Beispiel beschreibt das US-Patent Nr. 4 231 938 ein Fermentations- und Isolierverfahren, um Lovastatin zu erhalten, wobei der Mikroorganismus Aspergillus terreus verwendet wird. Die US-Patente Nr. 4 444 784, 4 820 850, 4 916 239 und 4 582 915 beschreiben Verfahren zur Herstellung von offenen Dihydroxysäureformen und lactonisierten Formen von Simvastatin.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verfügung, wobei das Verfahren die Schritt umfaßt: A) Vereinen einer Mischung aus einem Salz der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure in einem wäßrigen Lösungsmittel mit Calciumacetat-Hydrat, um ein amorphes Calciumsalz der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure zu ergeben, wobei das wäßrige Lösungsmittel ausgewählt ist aus Wasser, einem wäßrig-protischen organischen Lösungsmittelgemisch und einem wäßrigaprotischen organischen Lösungsmittelgemisch, B) Altern der resultierenden Mischung bei einer Temperatur von bis zu 50°C, bis der Übergang des amorphen Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure in das kristalline Calciumsalz der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure vollständig ist, C) Gewinnen des kristallinen Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure und D) Trocknen der gewonnenen Kristalle unter einer feuchten Atmosphäre.
Geeignete Salze zur Verwendung in Schritt (A) des obigen Verfahrens sind u. a. diejenigen, die allgemein durch Umsetzung der freien Säure mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Base hergestellt werden. Das Salzaustauschverfahren von einem beliebigen Salz zum Calciumsalz ist möglich, wenn das Ausgangssalz in dem Reaktionslösungsmittel löslicher ist als das Calciumsalz. Beispiele für geeignete Salz sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, diejenigen, die aus Kationen, wie z. B. Natrium, Kalium, Aluminium, Lithium und Tetramethylammonium, gebildet sind, sowie diejenigen Salze, die aus Aminen, wie z. B. Ammoniak, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, Lysin, Arginin, Ornithin, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chloroprocain, Diethanolamin, Procain, N-Benzylphenethylamin, 1-p-Chlorbenzyl-2-pyrrolidin-1'-yl-methylbenzimidazol, Diethylamin, Piperazin, Morpholin, 2,4,4-Trimethyl-2-pentamin und Tris(hydroxymethyl)aminomethan, gebildet sind.
Simvastatin und dessen Pendant, die offene Dihydroxysäure, einschließlich Verbindung I, neigen zur Bildung von oxidativen Nebenprodukten; deshalb ist es zur Minimierung der Bildung solcher Nebenprodukte bevorzugt, daß die zur Herstellung von Verbindung I verwendeten Verfahren unter einer inerten Atmosphäre, wie z. B. Stickstoff, durchgeführt werden. Obwohl Verbindung I ohne Verwendung einer inerten Atmosphäre erhalten werden kann, wird die Reinheit des erwünschten Produkts nicht optimal sein.
Die Hydrolyse des Lactonrings von Simvastatin kann durch Behandlung von Simvastatin mit wenigstens einem Äquivalent und vorzugsweise etwas mehr als einem Äquivalent einer wäßrigen Base erzielt werden. Wenn mehr als ein leichter Überschuß an Base verwendet wird, wird die überschüssige Base vorzugsweise neutralisiert, bevor mit dem Salzbildungsschritt fortgefahren wird, um die Bildung von unlöslichem Calciumhydroxid- oder Calciumcarbonat-Nebenprodukt zu verhindern. Die für die Hydrolyse eingesetzte Base kann eine wäßrige Lösung eines Metallhydroxids oder Metallcarbonats sein, zum Beispiel, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat. Natriumhydroxid ist bevorzugt. Die Hydrolyse kann in Wasser, einer wäßrig-protischen organischen Lösungsmittelmischung oder einer wäßrig-aprotischen organischen Lösungsmittelmischung durchgeführt werden. Geeignete protische organische Lösungsmittel sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Methanol (MeOH), Ethanol (EtOH), Isopropylalkohol und n-Propylalkohol (Propanol). Beispiel für geeignete aprotische organische Lösungsmittel sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Acetonitril, Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF), tert-Butylmethylether (MTBE) und Toluol. Insbesondere kann eine wäßrige Ethanol- oder n-Propylalkohol-Lösungsmittelmischung verwendet werden, und speziell eine wäßrige n-Propylalkohol-Lösungsmittelmischung.
Nachdem die Hydrolysereaktion beendet ist, wird der pH-wert der Reaktionsmischung durch Zugabe einer Säure auf etwa 6 bis 11 eingestellt, insbesondere auf 6 bis 9 und speziell auf 7 bis 8,5. In diesem pH-Bereich wird die offene Simvastatin-Dihydroxy-Säure als ein Metallsalz existieren, zum Beispiel als das Natriumsalz, wenn die im Hydrolyseschritt verwendete Base Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat ist. Jede beliebige Säure, die in der Lage ist, ein lösliches Calciumsalz, wie z. B. Calciumchlorid oder Calciumaittat, zu bilden, ist geeignet. Ein lösliches Calciumsalz soll ein Salz sein, das in dem bei dem vorliegenden Verfahren verwendeten Lösungsmittelsystem löslich ist. Vorzugsweise wird eine Säure, wie z. B. Essigsäure (HOAc) oder eine Mineralsäure eingesetzt, insbesondere HCl.
Die resultierende pH-eingestellte Reaktionsmischung, welche das Metallsalz der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure enthält, wird anschließend mit einer Lösung von etwa 0,50 bis 0,55 Äquivalenten Calciumacetat-Hydrat [Ca(OAc)₂ × H₂O] in Wasser oder einer wäßrig-protischen organischen Lösungsmittelmischung, wie z. B. wäßrigem EtOH, i-PrOH, n-PrOH, Acetonitril, MeOH, DMF, DMSO, THF und insbesondere wäßrigem EtOH oder wäßrigem n-Propylalkohol, vereint. Die pH-eingestellte Reaktionsmischung kann zu der Calciumacetat-Hydrat-Lösung zugegeben werden, oder die Calciumacetat-Hydrat-Lösung kann zu der pH-eingestellten Reaktionsmischung hinzugegeben werden. Die Zugabe kann auf einmal erfolgen, oder gegebenenfalls kann sie portionsweise nach und nach mit Alterungsperioden erfolgen. Zum Beispiel kann ein kleiner Teil, z. B. etwa ein Viertel, der Calciumacetat-Hydrat-Lösung innerhalb eines kurzen Zeitraums, zum Beispiel innerhalb von 30 Minuten, zu der pH-eingestellten Reaktionsmischung hinzugegeben werden, und die resultierende Mischung kann dann einen weiteren kurzen Zeitraum lang bei Raumtemperatur gealtert werden, gegebenenfalls gefolgt von einer weiteren Alterungsperiode bei einer Temperatur von bis zu etwa 50°C, zum Beispiel von etwa 10°C bis etwa 50°C, insbesondere von Raumtemperatur bis etwa 50°C, speziell von etwa 30 bis 40°C und ganz speziell von etwa 30 bis 35°C, wonach die restliche Calciumacetat-Hydrat-Lösung portionsweise innerhalb mehrerer Stunden bei einer Temperatur von bis zu etwa 50°C, zum Beispiel von etwa 10°C bis etwa 50°C, insbesondere von Raumtemperatur bis etwa 50°C und speziell von etwa 30 bis 40°C und ganz speziell von etwa 30 bis 35°C, zugegeben werden kann. Gegebenenfalls kann die Reaktionsmischung mit kristalliner Verbindung I angeimpft werden.
Gleichgültig, ob die pH-eingestellte Reaktionsmischung und die Calciumacetat-Hydrat-Lösung auf einmal oder portionsweise vereint werden, muß die resultierende Aufschlämmung gealtert werden, bis die Umwandlung des resultierenden amorphen Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure in das kristalline Produkt beendet ist, üblicherweise wenigstens mehrere Stunden lang. Eine vollständige Umwandlung in das kristalline Produkt kann durch Standard-Verfahren des Stands der Technik, zum Beispiel durch Untersuchung einer Probe des Produkts unter einem Mikroskop, festgestellt werden. Dieser Alterungsschritt kann bei einer Temperatur von bis zu etwa 50°C, zum Beispiel von etwa 10°C bis etwa 50°C, insbesondere von Raumtemperatur bis etwa 50°C und speziell von etwa 30 bis 40°C und ganz speziell von etwa 30 bis 35°C, durchgeführt werden. Während der Alterungsperiode oder -perioden wird die Verwendung niedrigerer Temperaturen zu kristallisiertem Produkt führen; es wurde jedoch gefunden, daß, wenn die Temperatur sinkt, die Kristallumwandlungsgeschwindigkeit langsamer wird, was das Verfahren weniger zeiteffizient macht.
Falls nötig, läßt man die Aufschlämmung anschließend auf Raumtemperatur abkühlen und sammelt sie durch Saugfiltration. Der gewonnene Feststoff wird unter einer feuchten Atmosphäre (etwa 30 bis 70% relative Feuchtigkeit, insbesondere 40–70%), vorzugsweise unter einer feuchten inerten Atmosphäre, wie z. B. Stickstoff, und insbesondere bei einer Temperatur von etwa 10 bis 40°C und speziell bei 25 bis 35°C, sauggetrocknet. Der letzte Schritt der Saugfiltration bei der Gewinnung von Verbindung I sollte unter einer feuchten Atmosphäre und vorzugsweise einer feuchten inerten Atmosphäre durchgeführt werden, um oxidative Nebenprodukte zu minimieren. Wenn ein zusätzlicher Schritt der Zugabe eines Antioxidationsmittels zu Verbindung I durchgeführt wird, wie er nachstehend beschrieben ist, ist die letzte Saugfiltration diejenige, die nach dem Vereinen des Antioxidationsmittels mit Verbindung 7 durchgeführt wird.
Wie oben angegeben, hat Verbindung I die Neigung, beim Kontakt mit ^Luft zu oxidieren, und ein Weg, die Oxidation zu minimieren, ist, die Reaktionsfolge unter einer inerten Atmosphäre durchzuführen. Zusätzlich können ein oder mehrere Antioxidationsmittel, wie z. B. BHA, BHT, Propylgallat, Ascorbinsäure, Calciummetabisulfit, Hydrochinon, Nordihydroguaiaressigsäure (NDGA) oder 7-Hydroxycumarin, mit Verbindung I kombiniert werden. Dies geschieht durch Rühren einer Aufschlämmung von Verbindung I mit dem Antioxidationsmittel und Gewinnen des resultierenden Feststoffs durch Saugfiltration.
Alternativ kann das Ammoniumsalz der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure als das mit dem Calciumacetat-Hydrat zu kombinierende Ausgangsmaterial verwendet werden, wodurch die Hydrolyse- und pH-Einstellschritte vermieden werden, die notwendig sind, wenn vom lactonisierten Simvastatin ausgegangen wird. Die anderen Reaktionsbedingungen, die oben beschrieben sind, wie z. B. Lösungsmittel, Temperaturen, usw., können ansonsten eingesetzt werden.
Die folgenden nichtlimitierenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung veranschaulichen.
Abkürzungen, die hier vorkommen können, sind wie folgt: MeOH ist Methanol, EtOH ist Ethanol, PrOH ist Propanol, HOAc ist Essigsäure, MeCN ist Acetonitril, DMSO ist Dimethylsulfoxid, DMF ist N,N-Dimethylformamid; Ca(OAc)₂ ist Calciumacetat, HPLC ist Hochleistungsflüssigchromatographie, Min. ist Minuten, h ist Stunde(n), EI ist entionisiert, NMR ist kernmagnetische Resonanz, EI-MS ist Elektronenstoß-Massenspektrum, HR-EI-MS ist hochauflösendes Elektronenstroß-Massenspektrum, RH ist relative Feuchtigkeit. Das bei den Beispielen verwendete "Impfmaterial" ist Verbindung I BEISPIEL 1 Herstellung des kristallinen hydratisierten Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihvdroxv-Säure (Verbindung I) Ein 22-1-Vierhals-Rundkolben wurde mit einem Temperaturfühler, einem N₂-Einlaß, einem Zugabetrichter und einem oberhalb des Kolbens angebrachten Rührer ausgestattet. 8,0 1 15% EtOH-H₂0 wurden zugegeben und die Lösung 10 Minuten lang mit N₂ gespült. Simvastatin (396 g, 0,946 mol) wurde zugegeben und die Aufschlämmung 5 Minuten lang mit N₂ gespült.
Anschließend wurde 5N NaOH (198 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach etwa 1 Stunde war die Hydrolysereaktion beendet, wie es durch HPLC (<99,9%ige Umwandlung) analysiert wurde. Der pH-Wert der Reaktionslösung wurde durch Zugabe von 1N HCL (etwa 65 ml) auf 7 bis 8,5 eingestellt.
Eine Lösung von Ca(OAc)₂·H₂O (116,6 g, 0,662 mol) in 4,0 1 60%igem EtOH-H₂O wurde 5 Minuten lang mit Stickstoff gespült. Eine 1,0-1-Portion dieser Lösung wurde innerhalb von 30 Minuten zu der Lösung des Natriumsalzes zugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur und anschließend 1–2 Stunden lang bei 30 bis 35°C gealtert.
Der Rest des Ca(OAc)₂ in EtOH-Wasser wurde innerhalb von etwa 30 Minuten bei 30 bis 35°C zugegeben. Die Aufschlämmung wurde 5 Stunden lang bei 30 bis 35°C unter einer N₂-Atmosphäre gealtert. Die Aufschlämmung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Saugfiltration gesammelt.
Der nasse Kuchen wurde mit 4 1 30% EtOH-H₂O, 4 1 20% EtOH-H₂0, gefolgt von 6 1 x 3 EI Wasser, gewaschen. Der Feststoff wurde unter einer feuchten N₂-Atmosphäre (40 bis 70% relative Feuchtigkeit) bei Raumtemperatur 4 Tage lang sauggetrocknet. Das kristalline hydratisierte Calciumsalz der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure wurde als ein weißes Pulver erhalten.

Das Calciumsalz wurde mit einem einzigen Durchgang durch gereinigtes QUADRO^TM COMIL^® (Modell 197S) entklumpt. HPLC-BEDINGUNGEN

Säule:	YMC Basic 4,6 mm × 25 cm
Detektor:	ABS 757 1AU/Volt-Leistung
Probenlösungsmittel:	EtOH/CH₃CN/H₂O (1 : 1 : 1)
Säulentemperatur:	25°C
Fließgeschwindigkeit:	1,5 ml/Minute
Wellenlänge;	238 und 210 nm

Gradient:

Retentionszeit	von offener Simvastatin-Säure:
17,07	Minuten
Retentionszeit	von Simvastatin:
32,90	Minuten

SPEKTRALDATEN
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 5,97 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 9,6, 5,2 Hz, 1H), 5,49 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 2,44-2,35 (m, 2H), 2,42 (dd, J = 15,7, 3,6 Hz, 1H), 2,31-2,27 (m, 1H), 2,29 (dd, J = 15,7, 8,4 Hz, 1H), 2,00 (ddd, J = 15,7, 7,6, 2,4 Hz, 1H), 1,93 (m, 1H) , 1, 68 (m, 1H) , 1, 61-1, 55 (m, 2H) , 1, 55 (m, 2H) , 1, 42 (m, 1H) , 1, 32 (m, 1H) , 1, 19 (m, 1H) , 1, 12 (s, 6H) , 1, 08 (d, J = 7, 2 Hz, 3H) , 0, 89 (d, J = 7,2 Hz, 3H), O,B4 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ppm.
¹³C-NMR (100,55 MHz, CD₃OD) δ 182,3, 179,3, 134,1, 133,2, 130,3, 129,6, 72,5, 69,8, 45,1, 44,4, 44,1, 38,8, 38,3, 36,4, 34,3, 33,9, 32,0, 28,6, 25,9, 25,37, 25,36, 23,7, 14,3, 9,9 ppm.
EI-MS: m/e: 437 (M+H), 419 (M+H-H₂O), 303.
HR-EI-MS: Berechn. für C₂₅H₃₈O₅ 418,2719; Gefunden: 418,2712.
BEISPIEL 2
Herstellung des kristallinen hydratisierten Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure (Verbindung I) mit BHA
Ein 22-1-Dreihals-Rundkolben wurde mit einem Temperaturfühler, einem N₂-Einlaß, einem Zugabetrichter und einem oberhalb des Kolbens angebrachten Rührer ausgestattet. 8,0 1 15% EtOH-H₂O wurden zugegeben und 10 Minuten lang mit N₂ gespült. Simvastatin (396 g, 0,946 mol) wurde zugegeben und die Aufschlämmung 5 Minuten lang mit N₂ gespült. Anschließend wurden 198 ml 5N NaOH (0,993 mol, 1,05 Äquiv.) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Hydrolysereaktion ist üblicherweise in 1 Stunde beendet, wie es durch HPLC (>99,9%ige Umwandlung) analysiert wird. Der pH-Wert der Reaktionslösung wurde durch Zugabe von 1N HCl (etwa 65 ml) auf 7 bis 8,5 eingestellt.
Eine Lösung von Ca(OAc)₂·H₂O (91,7 g, 0,520 mol, 0,55 Äquiv.) in 4,0 1 60% EtOH-H₂0 wurde 5 Minuten lang mit Stickstoff gespült. 1,0 1 dieser Lösung wurde innerhalb von 30 Minuten zu der Reaktionslösung hinzugegeben. Die Aufschlämmung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur und anschließend 1–2 Stunden lang bei 30 bis 35°C gealtert. Der Rest des Ca(OAc)₂ in EtOH-Wasser wurde portionsweise innerhalb von 3 Stunden bei 30–35°C zugegeben. Man ließ die Aufschlämmung 5 Stunden lang unter einer N₂-Atmosphäre bei 30 bis 35°C altern. Man ließ die Aufschlämmung auf Raumtemperatur abkühlen und sammelte sie durch Saugfiltration. Der nasse Filterkuchen wurde mit 4 l 30% EtOH-H₂O, 4 1 20% EtOH-H₂O, gefolgt von 6 1 × 3 EI Wasser, gewaschen. Der Feststoff wurde unter einer feuchten N₂-Atmosphäre (40 bis 70% RF) bei Raumtemperatur sauggetrocknet, um 1,7 kg nassen Filterkuchen zu ergeben.
Der obige nasse Filterkuchen wurde in einen sauberen 20-1-Dreihalskolben unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Eine Lösung von BHA (2,603 g, 0,2 Gew.-%-Äquiv.) in entgastem 15% EtOH-H₂O (8,5 1) wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe von entgastem Wasser (2,55 1), und die Aufschlämmung wurde 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde durch Saugfiltration unter einer feuchten N₂-Atmosphäre ohne Waschen gesammelt, um 1,49 kg nassen Filterkuchen zu ergeben. Der Feststoff wurde 4 Tage lang unter einer feuchten N₂-Atmosphäre (40 bis 70% RF) bei Raumtemperatur sauggetrocknet. Das Calciumsalz-Titelprodukt wurde als ein weißes Pulver erhalten (94% Ausbeute, 99,4 Flächen-% bei 238 nm, 0,2 Gew.-% BHA, KF = 7,3 Gew.-%).
BEISPIEL 3
Herstellung des kristallinen hydratisierten Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure (Verbindung I) in wäßrigem nPrOH: Herkömmliches Zuqabeverfahren
Schritt 1: Hydrolyse
Ein 72-l-Dreihals-Rundkolben wurde mit einem Temperaturfühler, einem N₂-Einlaß, einem Zugabetrichter und einem oberhalb des Kolbens angebrachten Rührer ausgestattet. 28,5 l EI H₂O wurden zugegeben und 10 Minuten lang mit N₂ gespült. 1,5 kg Simvastatin wurden zugegeben, gefolgt von 788 ml 5N NaOH in einer Portion bei Raumtemperatur. Die Hydrolysereaktion ist üblicherweise in 2 Stunden beendet, wie es durch HPLC (>99,9%ige Umwandlung) analysiert wird. 1,5 l nPrOH wurden zugegeben, und der pH-Wert der Reaktionslösung wurde durch Zugabe von 2N HOAc (etwa 170 ml) auf 9,5 bis 11 eingestellt.
Schritt 2: Salzbildung
150 g Impfmaterial (Verbindung I) wurde zu der obigen Lösung zugegeben, und man ließ die resultierende Aufschlämmung auf 35 bis 40°C erwärmen. Eine Lösung von Ca(OAc)a·H₂O (347 g) in 15 l 20%igem nPrOH wurde 5 Minuten lang mit Stickstoff gespült und innerhalb von 3 Stunden zu der Aufschlämmung hinzugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde 5 Stunden lang unter einer N₂-Atmosphäre bei 35 bis 40°C gealtert und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit 10% nPrOH-H₂O (15 l × 3) gewaschen.
Schritt 3: BHA-Beladung Der obige nasse Filterkuchen (9,1 kg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre in einen sauberen 72-l-Dreihalskolben überführt. Eine Lösung von BHA (7,6 g) in entgastem 10%igen nPrOH (45 l) wurde zugegeben und die Aufschlämmung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und unter einer N₂-Atmosphäre filtriert und anschließend unter einer feuchten N₂-Atmosphäre (30 bis 70% RF) 7 Tage lang bei Raumtemperatur sauggetrocknet. 1,78 kg des Ca-Salz-Titelprodukts wurden als ein weißes Pulver erhalten (94% Ausbeute, 99,4 Flächen-% bei 238 nm, 0,2 Gew.-% BHA, KF = 6,6 Gew.-%).
BEISPIEL 4
Herstellung des hydratisierten kristallinen Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure in wäßrigem PrOH: Verfahren der gleichzeitigen Zugabe Das in diesem Beispiel beschriebene Verfahren ermöglicht es, bei einem halbkontinuierlichen Verfahren die gesamte Zeit lang die Hälfte der Charge als Impfmaterial in dem Gefäß zu halten.
100 g Simvastatin wurden in 1,9 l Wasser wie in Beispiel 3 beschrieben hydrolysiert. Anschließend wurden 100 ml nPrOH zugegeben und der pH-Wert der Lösung mit 1N HOAc auf 9 bis 11 eingestellt. Die resultierende Lösung und eine Lösung von Ca(OAc)₂·H₂O (23,2 g) in 1,0 1 20%igem nPrOH wurden getrennt, jedoch gleichzeitig innerhalb von 3 Stunden zu einer Suspension von 10–50 Gew.-% Ca-Salz in 10% nPrOH (30 Volumen 10% PrOH, relativ zur Menge an Impfmaterial) bei 30 bis 40°C zugegeben. Nach 5stündiger Alterung bei 30 bis 40°C wurde die Aufschlämmung auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und mit Antioxidationsmittel beladen und wie in dem Verfahren mit herkömmlicher Zugabe beschrieben getrocknet. 95% Ausbeute.
BEISPIEL 5
Herstellung des kristallinen hydratisierten Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure (Verbindung I) in wäßrigem PrOH: Beladen mit BHA durch gemeinsame Kristallisation Verfahren A: 100 g Simvastatin wurden in 1,9 1 Wasser wie in Beispiel 3 beschrieben hydrolysiert. Anschließend wurden 100 ml nPrOH zugegeben und der pH-Wert der Lösung mit 1N HOAc auf 9 bis 11 eingestellt. 10 Gew.-% Impfmaterial wurden zugegeben, und man ließ die Aufschlämmung auf 35 bis 40°C erwärmen. Eine Lösung von Ca(OAc)₂·H₂O (23,2 g) und BHA (540 mg) in 1,0 1 20%igem nPrOH wurde innerhalb von 3 Stunden bei 35 bis 40°C zu der Aufschlämmung zugegeben. Nach 5 Stunden bei 30 bis 40°C wurde die Aufschlämmung auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und mit einer Lösung von BHA (0,1 g/l) in l0%igem nPrOH (1 l × 3) gewaschen. Der nasse Filterkuchen wurden unter feuchtem N₂ wie bei dem herkömmlichen Zugabeverfahren beschrieben getrocknet. Das fertige getrocknete Ca-Salz-Titelprodukt enthielt 0,2 Gew.-% BHA. 95% Ausbeute.
Verfahren B: Das Verfahren von Verfahren A wurde mit den folgenden Änderungen durchgeführt. Anstatt der Zugabe von BHA zu einer Ca(OAc)₂-Lösung wurde die gleiche Menge BHA in die pH-eingestellte Lösung von hydrolysiertem Simvastatin bei Raumtemperatur gegeben. Die Lösung wurde auf 35 bis 40°C erwärmt, um das BHA zu lösen. Anschließend wurden 10 Gew.-% Impfmaterial zugegeben. Der Rest der Schritte war wie in Verfahren-A beschrieben. Das fertige getrocknete Ca-Salz-Titelprodukt enthielt 0,2 Gew.-% BHA. 95% Ausbeute.
BEISPIEL 6
Herstellung des kristallinen hydratisierten Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure (Verbindung I) in wäßrigem PrOH: Beladung mit BHA/Propylgallat Ausgehend von 2,0 kg Simvastatin, wurde das Calciumsalz der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure kristallisiert, isoliert und gewaschen, wie es in Beispiel 3 beschrieben ist. Der erste nasse Filterkuchen wurde in ein sauberes 100-l-Gefäß unter einer N₂-Atmosphäre überführt. Eine Lösung von BHA (9,2 g) und Propylgallat (11,2 g) in 50 1 l0%igem nPrOH wurde zu dem obigen Gefäß zugegeben. Die Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gealtert. Die Aufschlämmung wurde ohne nachzuwaschen filtriert. Der nasse Filterkuchen wurde unter feuchtem N₂ getrocknet. 95% Ausbeute. Das getrocknete Salz wurde mit 0,07 Gew.-% Propylgallat und 0,2 Gew.-% BHA beladen.
BEISPIEL 7
Herstellung des kristallinen hydratisierten Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure (Verbindung 2) in wäßrigem PrOH: Beladung mit Propylgallat Ausgehend von 2,0 kg Simvastatin, wurde das Calciumsalz der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure kristallisiert, isoliert und gewaschen, wie es in Beispiel 3 beschrieben ist. Anschließend wurde der nasse Filterkuchen mit 10 1 einer Lösung von Propylgallat in l0%igem nPrOH (Propylgallatkonzentration = 0,224 g/l) gewaschen. Anschließend wurden 201 Propylgallatlösung in l0%igem nPrOH (Propylgallatkonzentration = 0,224 g/l) zugegeben und der nasse Filterkuchen in dem Filtrationsgefäß vor der Filtration vermischt. Der nasse Filterkuchen wurde unter feuchtem N₂ getrocknet. 95% Ausbeute. Das getrocknete Salz wurde mit 0,07 Gew.-% Propylgallat beladen.
BEISPIEL 8
Herstellung des kristallinen hydratisierten Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure (Verbindung 2): Beladung mit BHA, BHA/Vitamin E und Vitamin E in Heptan 100 g Simvastatin wurden in 1,9 l Wasser wie in Beispiel 3 beschrieben hydrolysiert. Anschließend wurden 100 ml nPrOH zugegeben und der pH-Wert der Lösung mit lN HOAc auf 9 bis 11 eingestellt. 10 Gew.-% Impfmaterial wurden zugegeben, und man ließ die Aufschlämmung auf 35 bis 40°C erwärmen. Eine Lösung von Ca(OAc)₂·H₂0 (23,2 g) in 1,0 1 20%igem nPrOH wurde innerhalb von 3 Stunden zu einer Aufschlämmung bei 35 bis 40°C zugegeben. Nach der 5 stündigen Alterung bei 30 bis 40°C wurde die Aufschlämmung auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Calciumsalzaufschlämmung wurde filtriert und mit 10%igem nPrOH (500 ml × 1), gefolgt von Wasser (1 1 × 3), gewaschen. Der nasse Filterkuchen (KF = 75 bis 80 Gew.-% Wasser) wurde anschließend mit 1 1 Heptan gewaschen, um den Großteil des Wasser zu verdrängen. Dieser nasse Filterkuchen wurde mit einer Lösung von BHA oder Vitamin E oder BHA/Vitamin E (konz. = 1,38 g/l, 800 ml) gewaschen und unter feuchtem N, getrocknet.
BEISPIEL 9
sHerstellung des kristallinen hydratisierten Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure (Verbindung I) in wäßrigem McCN Ein 7,2-l-Dreihals-Rundkolben wurde mit einem Temperaturfühler, einem N₂-Einlaß, einem Zugabetrichter und einem oberhalb des Kolbens angebrachten Rührer ausgestattet. 2,1 l EI H₂O wurden zugegeben und 10 Minuten lang mit N₂ gespült. 150 g Simvastatin wurden zugegeben, gefolgt von 78,8 ml 5N NaOH in einer Portion bei Raumtemperatur. Die Hydrolysereaktion ist üblicherweise in 2 Stunden beendet, wie es durch HPLC (>99,9%ige Umwandlung) analysiert wird. 900 ml McCN wurden zugegeben und der pH-Wert der Reaktionslösung durch Zugabe von 2N HOAc (etwa 17 ml) auf 9,5 bis 11,0 eingestellt.
30,0 g kristallines Impfmaterial wurden zu der obigen Lösung zugegeben, und man ließ die resultierende Aufschlämmung auf 30 bis 35°C erwärmen. Eine Lösung von Ca(OAc)₂·H₂0 (34,7 g) in 1,5 1 30%igem McCN wurde 5 Minuten lang mit Stickstoff gespült und innerhalb von 3 Stunden zu der Reaktionsaufschlämmung hinzugegeben. Die Aufschlämmung wurde 5 Stunden lang unter einer N₂-Atmosphäre bei 35 bis 40°C gerührt. Man ließ die Aufschlämmung auf Raumtemperatur abkühlen, und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Der nasse Filterkuchen wurde mit 30%igem McCN (1,5 1) und l0%igem McCN (1,0 l) gewaschen und mit einer Lösung von BHA (0,9 g/l) in entgastem l0%igem McCN (1,0 l × 2) gespült/gewaschen. Der Feststoff wurde unter einer feuchten N₂-Atmosphäre (30 bis 70% RF) bei Raumtemperatur 5 Tage lang sauggetrocknet. 1,67 kg der Titelverbindung wurden als ein weißes Pulver erhalten (88% Ausbeute, 99,4 Flächen-% bei 238 nm, 0,2 Gew.-% BHA, KF = 6,6 Gew.-%).
BEISPIEL 10
Herstellung des kristallinen hydratisierten Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihvdroxv-Säure (Verbindung I) in wäßrigem MeOH 50 g Simvastatin wurde in 850 ml Wasser wie in Beispiel 3 beschrieben hydrolysiert. Anschließend wurden 150 ml MeOH zugegeben und der pH-Wert der Lösung mit 1N HOC auf 7 bis 11 eingestellt. Anschließend wurden 10 Gew.-% Impfmaterial zugegeben, und man ließ die Aufschlämmung auf 30–35°C erwärmen. Eine Lösung von Ca(OAc)₂H₂O (11,6 g) in 500 ml 30%igem MeOH wurde innerhalb von 3 Stunden zu der Aufschlämmung bei 30-35°C zugegeben. Nach der 5stündigen Alterung bei 30-35°C wurde die Aufschlämmung auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Aufschlämmung des Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure wurde filtriert und mit 20% MeOH (200 ml) und Wasser (500 ml × 3) gewaschen. Der nasse Filterkuchen wurde unter feuchtem N, getrocknet. Das fertige getrocknete Ca-Salz-Titelprodukt wurde in 96%iger Ausbeute isoliert.
BEISPIEL 11 Herstellung des kristallinen hydratisierten Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihvdroxv-Säure (Verbindung I) in wäßrigem i-PrOH, DMF, DMSO 50 g Simvastatin wurden wie in Beispiel 3 beschrieben in 850 ml Wasser hydrolysiert. Anschließend wurden 150 ml i-PrOH zugegeben und der pH-Wert der Lösung mit 1N HOAc auf 7 bis 11 eingestellt. 10 Gew.-% Impfmaterial wurden zugegeben, und man ließ die Aufschlämmung auf 30–35°C erwärmen. Eine Lösung von Ca(OAc)₂·H₂O (11,6 g) in 500 ml 30%igem i-PrOH wurde innerhalb von 3 Stunden zu der Aufschlämmung bei 30-35°C zugegeben. Nach der 5stündigen Alterung bei 30–35°C wurde die Aufschlämmung auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Ca-Salzaufschlämmung wurde filtriert und mit 20%igem i-PrOH (200 ml) und Wasser (500 ml × 3) gewaschen. Der nasse Filterkuchen wurden unter feuchtem N₂ getrocknet. Das fertige getrocknet Ca-Salz-Titelprodukt wurde in 96%iger Ausbeute isoliert.
Das gleiche Verfahren konnte zur Herstellung von Verbindung I in DMF, DMSO und ähnlichen Lösungsmitteln angewandt werden.
BEISPIEL 12
Herstellung des kristallinen hydratisierten Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihvdroxv-Säure (Verbindung I) in Wasser 50 g Simvastatin wurden wie in Beispiel 3 beschrieben in 1,0 l Wasser hydrolysiert. Anschließend wurde der pH-Wert der Lösung mit 1N HOAc auf 11 eingestellt. 10 Gew.-% Impfmaterial wurden zugegeben, und man ließ die Aufschlämmung auf 35–40°C erwärmen. Eine Lösung von Ca(OAc)₂·H₂O (11,6 g) in 500 ml Wasser wurde innerhalb von 5 Stunden zu der Aufschlämmung bei 35–40°C zugegeben. Nach 10stündiger Alterung bei 35–40°C wurde die Aufschlämmung auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Ca-Salz-Aufschlämmung wurde filtriert und mit Wasser (500 ml × 3) gewaschen. Der nasse Filterkuchen wurden unter feuchtem N₂ getrocknet. Das fertige getrocknete Ca-Salz-Titelprodukt wurde in 96%iger Ausbeute isoliert.
BEISPIEL 13
Herstellung des kristallinen hydratisierten Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure (Verbindung I) aus dem Ammoniumsalz der offenen Simvastatin-Dihvdroxv-Säure Verfahren A: 50 g des Ammoniumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure wurden in 800 ml 25%iger nPrOH gelöst, welche dann innerhalb von 2 Stunden tropfenweise zu einer Lösung von Ca(OAc)₂·H₂O (10,7 g) in 75 ml Wasser bei Raumtemperatur zugegeben wurden. Die resultierende Aufschlämmung wurde 5 Stunden lang bei 30 bis 35°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Aufschlämmung durch Filtration isoliert. Der nasse Filterkuchen wurden mit l0%igem nPrOH (500 ml × 3) gewaschen. Der nasse Filterkuchen wurde mit Antioxidationsmitteln beladen und unter feuchtem N₂ wie oben beschrieben getrocknet, um das Titelprodukt zu ergeben.
Verfahren B: 50 g des Ammoniumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure wurde in einer Portion in eine Lösung von Ca(OAc)₂·H₂O (10,7 g) in 1,5 l l0%igem nPrOH bei Raumtemperatur gegeben. Die resultie rende Aufschlämmung wurde 5 Stunden lang bei 30 bis 35°C gealtert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Aufschlämmung durch Filtration isoliert. Der nasse Filterkuchen wurde mit l0%igem nPrOH (500 ml × 3) gewaschen. Der nasse Filterkuchen wurde mit Antioxidationsmitteln beladen und unter feuchtem N₂ wie oben beschrieben getrocknet, um das Titelprodukt zu ergeben.
Durch Anwendung der beiden oben beschriebenen Verfahren A und B konnte das Titelprodukt auch aus dem Ammoniumsalz in den folgenden wäßrigen Lösungsmitteln hergestellt werden: Aceton, MeOH, EtOH, iPrOH, McCN, reines Wasser, DMF, DMSO und ähnliche Lösungsmittel.
BEISPIEL 14
Umkristallisationsverfahren unter Verwendung von nPrOH-H₂O Getrocknete Verbindung I (21 g) wurde in 150 ml 40%igem nPrOH bei 35°C gelöst und durch einen Line-Filter filtriert. Diese Lösung wurde tropfenweise innerhalb von 3 bis 5 Stunden zu einer Aufschlämmung von 10 Gew.-% Impfmaterial in 480 ml 4%igem PrOH bei 35 bis 40°C zugegeben. Nach dem Altern über Nacht bei 35 bis 40°C ließ man die Aufschlämmung auf Raumtemperatur abkühlen. Der Feststoff wurde filtriert und mit 10%igem nPrOH (200 ml × 2) gewaschen. Der nasse Filterkuchen wurden unter feuchtem N₂ getrocknet. 95% Ausbeute.
BEISPIEL 15 Umkristallisationsverfahren unter Verwendung von EtOH-H₂O VerfahrenA: 25 g Verbindung I wurde in 425 ml 95%igem EtOH bei 40°C gelöst und durch einen Line-Filter filtriert. Die filtrierte Lösung wurde innerhalb von 3 bis 5 Stunden tropfenweise zu 825 ml Wasser in Gegenwart von 10 Gew.-% Impfmaterial bei 30 bis 35°C zugegeben. Die Aufschlämmung wurde über Nacht gealtert und vor der Filtration auf 0 bis 5°C abgekühlt. Der nasse Filterkuchen wurde mit 250 ml 30%igem EtOH gewaschen und unter feuchtem N₂ bei Raumtemperatur getrocknet. 92% Ausbeute.
Verfahren B: 25 mg Verbindung wurde in 625 ml 95%igem EtOH bei 30 bis 40°C gelöst und durch einen Line-Filter filtriert. 525 ml Wasser wurden bei 30 bis 40°C zugegeben. Nach der Zugabe von 10 Gew.-% Impfmaterial wurden 825 ml Wasser innerhalb von 3 Stunden tropfenweise bei 30 bis 40°C zugegeben. Die Aufschlämmung wurde über Nacht gealtert und auf 0 bis 5°C abgekühlt. Der nasse Filterkuchen wurde mit 250 ml 30%igem EtOH gewaschen und unter feuchtem N₂ bei Raumtemperatur getrocknet. 92% Ausbeute.
BEISPIEL 16
Offene randomisierte Vier-Perioden-Crossover-Studie zum Vergleich der Auswirkung von Itraconazol auf die Einzeldosis-Pharmakokinetiken von intraduodenal verabreichter offener Simvastatin-Dihydroxy-Säure kontra oral verabreichtem Simvastatin bei gesunden männlichen Subjekten Ziele: (1) Die Auswirkung von Itraconazol, einem wirksamen CYP3A-Inhibi- tor, auf die Plasma-FUK von aktiver und von gesamter HMG-CoA-Reduktase-Inhibierungswirkung im Anschluß an eine einzelne intraduodenale Dosis einer Lösung, die 5 mg offene Simvastatin-Dihydroxy-Säure enthält, zu ermitteln, (2) die dosisangepaßte Plasma-FUK von aktiver HMG-CoA-Reduktase-Inhibierungswirkung im Anschluß an eine einzelne intraduodenale Dosis einer Lösung, die 5 mg offene Simvastatin-Dihydroxy-Säure enthält, verglichen mit einer einzelnen oralen Verabreichung einer filmbeschichteten 20-mg-Simvastatin-Tablette (FCT) zu ermitteln, (3) die Auswirkung von Itraconazol auf die Plasma-FUKs von offener Simvastatin-Dihydroxy-Säureund Simvastatin-Lacton-Konzentration im Anschluß an eine einzelne intraduodenale Dosis einer Lösung, die 5 mg offene Simvastatin-Dihydroxy-Säure enthält, zu ermitteln.
Gestaltung der Studie: Diese Studie wurde in offener randomisierter Vier-Perioden-Crossover-Art gestaltet. Zwölf gesunde männliche Subjekte erhielten vier Behandlungen (A, B, C und D). Bei Behandlung A erhielten die Subjekte 4 Tage lang 200 mg Itraconazol (2 × 100-mg-Kapsel), gefolgt von einer Einzeldosis einer 5-mg-Lösung von offener Simvastatin-Dihydroxy-Säure, am 4. Tag intraduodenal .1 Stunde nach der vierten täglichen Dosis Intraconazol verabreicht. Bei Behandlung B wurde den Subjekten eine einzelne 5-mg-Lösung von offener Simvastatin-Dihydroxy-Säure intraduodenal am 1. Tag verabreicht. Die intraduodenale Verabreichung erfolgte durch eine nasoduodenale Sonde, die unter fluoroskopischer Führung durch einen erfahrenen Gastroenterologen unmittelbar vor der Dosierung angebracht und nach den 1 Stunde nach der Dosierung stattfindenden Messungen entfernt wurde. Die Behandlungen C und D glichen den Behandlungen A und B, außer daß die oral dosierte herkömmliche filmbeschichtete 20-mg-Simvastatin-Tablette verwendet wurde. Der Wash-Out zwischen den Behandlungsperioden betrug wenigstens 7 Tage im Anschluß an eine Behandlung, die Itraconazol umfaßte, oder wenigstens 3 Tage im Anschluß an eine Behandlung ohne Itraconazol. Plasmaproben wurden in passenden Zeitintervallen bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung von Simvastatin oder offener Simvastatin-Dihydroxy-Säure zur Analyse der gesamten und aktiven HMG-CoA-Reduktase-Inhibierungswirkungen sowie der Konzentrationen von Simvastatin und offener Simvastatin-Dihydroxy-Säure gesammelt.
Analytisches Verfahren: Plasmakonzentrationen von Simvastatin und offener Simvastatin-Dihydroxy-Säure wurden gleichzeitig durch ein verbessertes Flüssigchromatographie/Tandem-Massenspektroskopie(LC/MS/MS)-Verfahren unter Verwendung von Lovastatin und offener Lovastatin-Dihydroxy-Säure als interne Standards ermittelt. Ein enzymatisches Untersuchungsverfahren wurde verwendet, um die Plasmakonzentrationen von aktiver und gesamter (aktiver plus potentiell aktiver) HMG-CoA-Reduktase-Inhibierungswirkung zu ermitteln.
Pharmakokinetiken: Die Fläche unter dem Plasmakonzentration-Zeit-Profil von Zeit null bis zum Zeitpunkt der letzten Probenentnahme (FUKO-letzte) wurde durch Anwendung der linearen Trapezregel berechnet. Die scheinbare Eliminierungsgeschwindigkeitskonstante (k) von Simvastatin und offener Simvastatin-Dihydroxy-Säure wurde durch Regressionsanalyse nach der Methode der kleinsten Quadrate des log-linearen Bereichs der Konzentration-Zeit-Daten für Simvastatin und offene Simvastatin-Dihydroxy-Säure abgeschätzt, und die scheinbare Eliminierungs-Halbwertszeit (t_1/2) wurde als t_1/2 = 0,693/k berechnet. Alle Berechnungen basierten auf vorgesehenen oder auf tatsächlichen Probennahmezeiten, wenn diese sich von den vorgesehenen Zeiten um mehr als 10 Minuten unterschieden.
Diskussion der Ergebnisse: Dies war eine offene randomisierter Vier-Perioden-Crossover-Studie an zwölf gesunden männlichen Subjekten. Die Ergebnisse zeigten, daß die intraduodenale Verabreichung einer Lösung von 5 mg offener Simvastatin-Dihydroxy-Säure eine höhere (-4fache) dosisangepaßte Plasma-FUK der aktiven HMG-CoA-Reduktase-Inhibierungswirkung ergab als die orale Verabreichung einer 20-mg-Simvastatin-Tablette (Tabelle 1). Nach der Verabreichung der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure war die unveränderte offene Simvastatin-Dihydroxy-Säure die Hauptkomponente (-60%), wohingegen Simvastatin eine Nebenkomponente (<10%) war, die zur Plasma-HMG-CoA-Reduktase-Inhibierungswirkung beitrug. Wie aus vergleichbaren FUK-Wert sowohl für die gesamten als auch die aktiven Inhibitoren (siehe Tabelle 1) sowie aus den niedrigen Plasmaspiegeln von Simvastatin im Plasma (FUK <10% der FUK der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure) hervorgeht, trat die Lactonisierung entweder der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure oder ihrer wirksamen Metaboliten nach der intraduodenalen Verabreichung von offener Simvastatin-Dihydroxy-Säure in minimalem Maße auf. Die Vorbehandlung mit Itraconazol führte zu minimalen Änderungen (1,3–1,5fach) bei der systemischen Freilegung, gemessen durch die FUK und die C_maX von HMG-CoA-Reduktase-Inhibierungswirkung (gesamt oder wirksam), nach der intraduodenalen Verabreichung von 5 mg offener Simvastatin-Dihydroxy-Säure, verglichen mit denen, die nach der oralen Verabreichung einer 20-mg-Simvastatin-Tablette beobachtet wurden (1,3–3,8fach) (siehe Tabelle 2). Gemessen an dem unveränderten Arzneistoff, war die Auswirkung von Itraconazol, die nach der Verabreichung von offener Simvastatin-Dihydroxy-Säure beobachtet wurde, ebenfalls minimal (1,5fach) und viel geringer als der entsprechende Wert, der nach der Simvastatin-Verabreichung erhalten wurde (19fach) (siehe Tabelle 3). Eine mittlere Auswirkung (3,4fache Erhöhung) wurde für die FUK und die C_maX von Simvastatin nach der Behandlung mit Itraconazol vor der Verabreichung der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure festgestellt (siehe Tabelle 3). Die scheinbaren t_1/2-Werte für die offene Simvastatin-Dihydroxy-Säure oder für Simvastatin blieben jedoch durch Itraconazol im wesentlichen unverändert (siehe Tabelle 3). Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, daß die Pharmakokinetiken der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure weniger anfällig für Änderungen durch Itraconazol, einem wirksamen CYP3A-Inhibitor, sind als die von Simvastatin bei Menschen. Aus diesen Ergebnissen wird ersichtlich, daß die offene Simvastatin-Dihydroxy-Säure, obwohl sie ein Substrat für CYP3A ist, mit einer viel geringeren intrinsischen Clearance metabolisiert wird als Simvastatin in menschlichen Lebermikrosomen.
TABELLE 1
Pharmakokinetische Parameter für die gesamten und aktiven HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren nach der Verabreichung von 5 mg offener Simvastatin-Dihydroxy-Säure (SVA) intraduodenal oder 20-mg-Simvastatin(SV)-Tabletten oral an 12 gesunde männliche Probanden. Die Ergebnisse sind Mittelwerte aus 12 Subjekten. Die Werte in Klammern sind Standardabweichungen..
TABELLE 2
Pharmakokinetische Parameter für den gesamten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor nach der Verabreichung von 5 mg offener Simvastatin-Dihydroxy-Säure (SVA) intraduodenal oder 20-mg-Simvastatin(SV)-Tabletten oral mit oder ohne Vorbehandlung mit Itraconazol (2 × 100-mg-Kapseln, qd) 4 Tage lang an 12 gesunde männliche Probanden. Die Ergebnisse sind Mittelwerte aus 12 Subjekten. Die Werte in Klammern sind Standardabweichungen.
TABELLE 3
Pharmakokinetische Parameter für Simvastatin oder offene Simvastatin-Dihydroxy-Säure nach der Verabreichung von 5 mg offener Simvastatin-Dihydroxy-Säure (SVA) intraduodenal oder 20-mg-Simvastatin(SV)-Tabletten oral mit oder ohne Vorbehandlung mit Itraconazol (2 × 100-mg-Kapseln, qd) 4 Tage lang an 12 gesunde männliche Probanden. Die Ergebnisse sind Mittelwerte aus 12 Subjekten. Die werte in Klammern sind Standardabweichungen.
BEISPIEL 17
sHerstellung von magensaftresistent überzogenen Tabletten, die Verbindung I enthalten Pro 200-mg-Tablettengewicht-Tablette werden 20 mg Suretic^® in 113,4 Mikroliter Wasser gelöst. In Abhängigkeit von der Chargengröße wird eine passende Menge Filmbeschichtungssuspension hergestellt und bei -40°C auf die Tabletten gesprüht, wobei ein Wannenbeschichtungsverfahren verwendet wird. Während des gesamten Verfahrens wird die Tablettengewichtszunahme überwacht, um die passende Filmbeschichtungsmenge auf den Tabletten zu gewährleisten.

Claims

Eine kristalline hydratisierte Form des Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure, welche ein durch Verwendung von CuKα-Strahlung erhaltenes Röntgenpulverbeugungsmuster besitzt, das durch Reflektionen bei d-Werten von 30,7, 24,6, 15,9, 11,2, 8,58, 7,31, 6,74, 6,06, 5,35, 5,09, 4,93, 4,60, 3,93, 3,84, 3,67, 3,51 und 3,28 gekennzeichnet ist.
Die Verbindung nach Anspruch 1, die eine Thermogravimetriekurve besitzt, welche durch einen 6,3%igen Gewichtsverlust von Umgebungs-Raumtemperatur bis zu einem stabilen Gewichtsverlustplateau bei etwa 175°C gekennzeichnet ist, aufgenommen unter einem Stickstoffstrom bei einer Heizrate von 10'C/Minute.
Die Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, die eine Differentialscanningkalorimetriekurve besitzt, welche gekennzeichnet ist durch Endothermen bei niedrigerer Temperatur mit Spitzentemperaturen von 52, 77 und 100°C und damit verbundenen Wärmen von 48, 90 bzw. 21 J/g und durch zersetzungsbedingte Endothermen bei höherer Temperatur mit Spitzentemperaturen von 222 und 241°C und damit verbundenen Wärmen von 163 und 92 J/g, aufgenommen unter einem Stickstoffstrom, der durch 16,0°C-Wasser geleitet wurde, bei einer Heizrate von 10°C/Minute in einem offenen Gefäß.
Eine kristalline hydratisierte Form des Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure, welche das in 4 gezeigte kernmagnetische Festphasen-^l3C-Resonanzspektrum besitzt, aufgenommen unter Verwendung eines NMR-Systems, das bei 100,6 MHz für ¹³C und bei 400,1 MHz für ¹H betrieben wird, wobei die CP/MAS-Technik mit Kreuzpolarisation bei variabler Amplitude und mit vollständiger Seitenbandunterdrückung verwendet wird.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, die zusätzlich BHA, Propylgallat oder eine Mischung davon enthält.
Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder Anspruch 6, die zur oralen Verabreichung hergerichtet ist.
Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, die in einer Dosierungsform mit zeitgesteuerter Freisetzung formuliert ist.
Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, die in einer Arzneistofffreigabevorrichtung formuliert ist, umfassend: (A) einen gepreßten Kern, hergestellt aus einer Mischung, die enthält• (i) eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 und (ii) ein Polymer, das bei der Hydratisierung gelartige mikroskopische Teilchen bildet, und (B) einen wasserunlöslichen, wasserundurchdringbaren polymeren Überzug, der ein Polymer und ein Plastifizierungsmittel enthält und der den Kern umgibt und daran haftet, wobei der Überzug eine Mehrzahl geformter Öffnungen enthält, die zwischen 1 und 75% der Kernoberfläche freilegen, und wobei die Freigaberate der Verbindung von der Vorrichtung eine Funktion der Anzahl und Größe der Öffnungen ist.
Die Verwendung der Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments, das sich zur Inhibierung von HMG-CoA-Reduktase eignet.
Die Verwendung der Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments, das sich zur Behandlung von Hypercholesterinämie eignet.
Die Verwendung der Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments, das sich zur Behandlung von artherosklerotischer Erkrankung oder zur Prävention oder Verringerung des Risikos der Ausbildung einer atherosklerotischen Erkrankung bei einer Person, die gefährdet ist, eine atherosklerotische Erkrankung auszubilden, eignet.
Die wie in Anspruch 12 beanspruchte Verwendung, wobei die atherosklerotische Erkrankung ausgewählt ist aus koronarer Herzerkrankung, kardiovaskulärer Erkrankung, zerebrovaskulärer Erkrankung und peripherer Gefäßerkrankung.
Die Verwendung der Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments, das sich zur Prävention oder Verringerung des Risikos des Auftretens oder des erneuten Auftretens eines atherosklerotischen Erkrankungsfalles bei einem Patienten, der anfällig ist, einen atherosklerotischen Erkrankungsfall zu haben, eignet.
Die wie in Anspruch 14 beanspruchte Verwendung, wobei sich das Medikament zur Prävention oder Verringerung des Risikos des Auftretens oder des erneuten Auftretens eines atherosklerotischen Erkrankungsfalles bei einem Patienten, der an einer atherosklerotischen Erkrankung leidet, eignet.
Die wie in Anspruch 14 beanspruchte Verwendung, wobei sich das Medikament zur Prävention oder Verringerung des Risikos des Auftretens oder des erneuten Auftretens eines atherosklerotischen Erkrankungsfalles. bei einem Patienten, der gefährdet ist, eine atherosklerotische Erkrankung auszubilden, eignet.
Die wie in irgendeinem der Ansprüche 14 bis 17 beanspruchte Verwendung, wobei der atherosklerotische Erkrankungsfall ausgewählt ist aus koronarem Herzerkrankungsfall, einem zerebravaskulären Fall und intermittierendem Hinken.
Die wie in Anspruch 17 beanspruchte Verwendung, wobei der koronare Herzerkrankungsfall ausgewählt ist aus koronarem Herztod, Myokardinfarkt und Verfahren zur koronaren Revaskularisierung.
Die wie in Anspruch 17 beanspruchte Verwendung, wobei der zerebrovaskuläre Fall ausgewählt ist aus einem zerebrovaskulärem Unfall und einer transitorischen ischämischen Attacke.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, umfassend die Schritte: A) Vereinen einer Mischung aus einem Salz der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure in einem wäßrigen Lösungsmittel mit Calciumacetat-Hydrat, um ein amorphes Calciumsalz der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure zu ergeben, wobei das wäßrige Lösungsmittel ausgewählt ist aus Wasser, einem wäßrig-protischen organischen Lösungsmittelgemisch und einem wäßrigaprotischen organischen Lösungsmittelgemisch, B) Altern der resultierenden Mischung bei einer Temperatur von bis zu 50°C, bis der Übergang des amorphen Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure in das kristalline Calciumsalz der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure vollständig ist, C) Gewinnen des kristallinen Calciumsalzes der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure und D) Trocknen der gewonnenen Kristalle unter einer feuchten Atmosphäre.
Das Verfahren nach Anspruch 20, wobei alle Schritte unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt werden.
Das Verfahren nach Anspruch 20 oder Anspruch 21, wobei das wäßrige Lösungsmittel ein wäßrig-protisches organisches Lösungsmittelgemisch ist.
Das Verfahren nach Anspruch 22, wobei das protische organische Lösungsmittel Ethanol, Methanol, Isopropylalkohol oder n-Propylalkohol ist.
Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 20 bis 23, wobei das wäßrige Lösungsmittel ein wäßriges n-Propylalkoholgemisch ist.
Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 20 bis 29, wobei in Schritt (A) das Salz der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure ein Metallsalz ist und der pH-Wert der Mischung aus dem Salz der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure in einem wäßrigen Lösungsmittel auf 6 bis 11 eingestellt wird, bevor sie mit dem Calciumacetat-Hydrat vereint wird.
Das Verfahren nach Anspruch 25, wobei der pH-Wert auf 6 bis 9 eingestellt wird.
Das Verfahren nach Anspruch 26, wobei der pH-Wert auf 7 bis 8,5 eingestellt wird.
Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 25 bis 27, wobei der pH-Wert durch Zugabe einer Säure, ausgewählt aus einer Mineralsäure und Essigsäure, zu der Mischung eingestellt wird.
Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 20 bis 24, wobei in Schritt (A) das Salz der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure das Ammoniumsalz ist.
Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 20 bis 29, wobei in Schritt (B) die Mischung bei einer Temperatur von 10°C bis 50°C gealtert wird.
Das Verfahren nach Anspruch 30, wobei in Schritt (B) die Mischung bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 50°C gealtert wird. 32. Das Verfahren nach Anspruch 31, wobei in Schritt (B) die Mischung bei einer Temperatur von 30°C bis 40°C gealtert wird.
Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 20 bis 32, wobei in Schritt (D) die gewonnenen Kristalle unter einer inerten feuchten Atmosphäre mit einer relativen Feuchtigkeit von 30 bis 70% getrocknet werden.
Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 20 bis 32, wobei die gewonnenen Kristalle unter einer inerten feuchten Atmosphäre bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 40°C getrocknet werden.
Das Verfahren nach Anspruch 34, wobei die gewonnenen Kristalle bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 35°C getrocknet werden.
Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 20 bis 35, wobei in Schritt (D) die gewonnenen Kristalle sauggetrocknet werden. 37. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 20 bis 36, wobei in Schritt (A) ein Antioxidationsmittel mit dem Salz der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure und dem Calciumacetat-Hydrat in dem wäßrigen Lösungsmittel vereint wird.
Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 20 bis 37, wobei nach Schritt (C) und vor Schritt (D) ein Antioxidationsmittel mit dem gewonnenen kristallinen Calciumsalz der offenen Simvastatin-Dihydroxy-Säure in einem wäßrigen Lösungsmittel vereint und das resultierende Material durch Filtration gewonnen wird.
Das Verfahren nach Anspruch 37 oder Anspruch 38, wobei das Antioxidationsmittel ausgewählt ist aus BHA, Propylgallat und Kombinationen davon.