JPWO2006115130A1 - ビス［（２ｓ）−３−［３−［（２ｓ）−３−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−フルオロプロポキシ］フェニル］−２−イソプロポキシプロピオン酸］カルシウム及びその中間体 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）で表されるビス［（２Ｓ）−３−［３−［（２Ｓ）−３−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−フルオロプロポキシ］フェニル］−２−イソプロポキシプロピオン酸］カルシウム。【化１】

Description

本発明は、医薬として有用な、式（Ｉ）で表されるビス［（２Ｓ）−３−［３−［（２Ｓ）−３−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−フルオロプロポキシ］フェニル］−２−イソプロポキシプロピオン酸］カルシウム：

その水和物、式（Ｉ）の化合物の結晶、式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶及びそれらの製造法並びにそれらの中間体及びそれらの製造法に関する。

式（Ｉ）の化合物、その水和物、式（Ｉ）の化合物の結晶及び式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶は、新規な化合物であり、したがって、それらの化合物の製造法も新規な製造法である。また、それらの化合物の重要中間体である、
式（Ｖ）

［式中、Ｒ^３は、

Ｌ_２は、水素原子又は水酸基の保護基を示す］で表される化合物及び式（ＶＩ）

［式中、Ｒ^２は、水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ^４は、水素原子又は水酸基の保護基を示す］で表される化合物又はその塩は、新規な化合物であり、したがって、それらの製造法も新規な製造法である。

式（Ｉ）の化合物の前駆体である式（ＩＩ）の化合物は、公知化合物であり、インスリン抵抗性改善剤、糖尿病の予防・治療剤、Ｘ症候群の予防・治療剤、糖尿病合併症の予防・治療剤、高脂血症の予防・治療剤、脂質低下剤、肥満症の予防・治療剤、骨粗鬆症治療剤、抗炎症作用剤、消化器疾患の予防・治療剤として有用であることが知られている（例えば、特許文献１参照）。
WO０２／１００８１２

式（ＩＩ）の化合物は、特許文献１の実施例３２９の化合物であるが、特許文献１においては、式（ＩＩ）の化合物２分子とカルシウム元素からなる、式（Ｉ）の化合物、その水和物、式（Ｉ）の化合物の結晶及び式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶は、直接には開示されていない。

式（ＩＩ）の化合物は、インスリン抵抗性改善剤、糖尿病の予防・治療剤、Ｘ症候群の予防・治療剤、糖尿病合併症の予防・治療剤、高脂血症の予防・治療剤、脂質低下剤、肥満症の予防・治療剤、メタボリックシンドロームの予防・治療剤、骨粗鬆症治療剤、抗炎症作用剤、消化器疾患の予防・治療剤として、良好な作用を示すが、該化合物は、極めて粘性が高い油状物であるため、製造工程において、（１）精製の際に反応溶媒が残留する点、（２）製剤化のための原薬として、規格を均一にすることが困難な点及び（３）該原薬自体の性状に起因する作業性が良好ではない点等の課題を有している。
したがって、原薬として、残留溶媒を極力包含しないように精製され、均一化された規格を有し、かつ作業性が良好な式（ＩＩ）の化合物及びその製造法が求められている。

本発明者らは、鋭意研究した結果、式（ＩＩ）の化合物のカルシウム塩である、式（Ｉ）の化合物、その水和物、式（Ｉ）の化合物の結晶及び式（Ｉ）の化合物の水和物の結晶が上記課題を解決し、併せてそれらの化合物の製造法並びに式（Ｖ）の化合物、式（ＶＩ）の化合物及びそれらの製造法を見出し、本発明を完成した。

本発明は、
１）式（Ｉ）で表されるビス［（２Ｓ）−３−［３−［（２Ｓ）−３−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−フルオロプロポキシ］フェニル］−２−イソプロポキシプロピオン酸］カルシウム。

２）水和物である１）に記載の化合物、
３）結晶である１）に記載の化合物、
４）式（Ｉ−ａ）で表される２）又は３）に記載の化合物

５）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、例えば回折角（２θ±0.2°）６．６、８．２、２１．１及び２３．０にピークを有する４）に記載の結晶、
６）赤外吸収スペクトルにおいて、例えば波数（±2cm^-1）が１５７３及び２２３７にピークを有する４）に記載の結晶、
７）固体核磁気共鳴スペクトル（以下、ＮＭＲという。）において、例えば^１３Ｃのケミカルシフト（±1ｐｐｍ）１８５．１、１８０．５及び１５８．７にピークを有する４）に記載の結晶、
８）式（ＩＩ）

で表される化合物と式（ＩＶ）

［式中、Ｘは、ハロゲン原子又はＯＲ^１（ここにおいて、Ｒ^１は、水素原子又はＣ_１−３アルキル基を示す）を示す］で表される化合物とを、要すれば塩基の存在下、反応させることを特徴とする、式（Ｉ）

で表される化合物の製造法、
９）式（Ｖ−ＩＩＩ）

［式中、Ｌ_１は、水素原子又は脱離基を示す］で表される化合物と
式（ＶＩ−Ｉ）

［式中、Ｒ^２０は、カルボキシル基の保護基を示す］で表される化合物とを、塩基の存在下、反応させて、式（ＩＩＩ）

［式中、Ｒ^２０は、前記の意味を有する］で表される化合物とし、次いで式（ＩＩＩ）で表される化合物のカルボキシル基の保護基を除去して、式（ＩＩ）

で表される化合物とし、さらに式（ＩＩ）で表される化合物と式（IＶ）

［式中、Ｘは、ハロゲン原子又は−ＯＲ^１（ここにおいて、Ｒ^１は、水素原子又はＣ_１−３アルキル基を示す）を示す］で表される化合物とを、要すれば塩基の存在下、反応させることを特徴とする、式（Ｉ）

で表される化合物の製造法、
１０）式（Ｖ）

［式中、Ｒ^３は、

Ｌは、水素原子、水酸基の保護基又は脱離基を示す］で表される化合物、
１１）５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルと式（ＶＩＩ）

［式中、Ｌ_２は、水素原子又は水酸基の保護基を示す］で表される化合物とを反応させて、式（Ｖ−Ｉ）

［式中、Ｌ_２は、前記の意味を有する］で表される化合物とし、次いで、要すれば式（Ｖ−Ｉ）で表される化合物とフッ素化試薬とを反応させて、式（Ｖ−ＩＩ）

［式中、Ｌ_２は、前記の意味を有する］で表される化合物とし、さらに要すれば式（Ｖ−Ｉ）で表される化合物又は式（Ｖ−ＩＩ）で表される化合物の水酸基の保護基を除去し、さらに要すれば、式（Ｖ−ＩＩ）で表される化合物の水酸基を脱離基に変換することを特徴とする、式（Ｖ）

［式中、Ｒ^３は、

Ｌは、水素原子、水酸基の保護基又は脱離基を示す］で表される化合物の製造法、
１２）式（Ｖ−Ｉ）

［式中、Ｌ_２は、水素原子又は水酸基の保護基を示す］で表される化合物とフッ素化試薬とを反応させて、式（Ｖ−ＩＩ）

［式中、Ｌ_２は、前記の意味を有する］とし、次いで式（Ｖ−ＩＩ）で表される化合物の水酸基の保護基を脱離基に変換することを特徴とする、式（Ｖ−ＩＩＩ）

［式中、Ｌ_１は、水素原子又は脱離基を示す］で表される化合物の製造法、
１３）式（ＶＩ）

［式中、Ｒ^２は、水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ^４は、水素原子又は水酸基の保護基を示す］で表される化合物又はその塩、
１４）式（ＶＩＩＩ）

［式中、Ｒ^２は、水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ^４は、水素原子又は水酸基の保護基を示す］で表される化合物と式（ＩＸ）

で表される化合物とを反応させ、要すれば保護基を除去することを特徴とする、式（ＶＩ）

［式中、Ｒ^２及びＲ^４は、前記の意味を有する］で表される化合物又はその塩の製造法、
１５）１）に記載の化合物を含有することを特徴とする医薬組成物及び
１６）インスリン抵抗性改善剤、糖尿病の予防・治療剤、Ｘ症候群の予防・治療剤、糖尿病合併症の予防・治療剤、高脂血症の予防・治療剤、脂質低下剤、肥満症の予防・治療剤、メタボリックシンドロームの予防・治療剤、骨粗鬆症治療剤、抗炎症作用剤、消化器疾患の予防・治療剤である１５）に記載の医薬組成物に関する。

以下、本明細書において記載される各種の用語・記号等について説明する。
式（Ｉ）で表されるビス［（２Ｓ）−３−［３−［（２Ｓ）−３−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−フルオロプロポキシ］フェニル］−２−イソプロポキシプロピオン酸］カルシウムとは、下記化学式で示されるように、

式（ＩＩ）の化合物のカルボキシル基における陰イオンとカルシウムイオンが結合した化合物を意味し、結晶であっても非結晶であってもよい。
式（Ｉ）の化合物の水和物とは、式（Ｉ）の化合物の無水物分子に水分子が水和した化合物を意味し、特に水和する水分子の個数は限定されないが、中でも化合物の無水物１分子に３分子の水が水和する三水和物、すなわち式（Ｉ−ａ）

が好ましい。式（Ｉ）の化合物の水和物は、結晶であっても非結晶であってもよいが、医薬品製造の観点から、化合物自体の安定性及び精製の点で、結晶であることが好ましい。
式（Ｉ）の化合物中、好ましい化合物は、式（Ｉ−ａ）の化合物である３水和物の結晶であって、以下の物性値を有する化合物である。
（１）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、例えば回折角（２θ±0.2°）６．６、８．２、２１．１及び２３．０にピークを有する。
（２）赤外吸収スペクトルにおいて、例えば波数（±2cm^-1）が１５７３及び２２３７にピークを有する。
（３）固体ＮＭＲにおいて、例えば^１３Ｃのケミカルシフト（±1ｐｐｍ）１８５．１、１８０．５及び１５８．７にピークを有する。

次に、本明細書において使用する記号又は用語等の定義について説明する。

ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、中でも塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ましく、特に塩素原子が好ましい。

Ｃ_１−３アルキル基とは、炭素数１ないし３個のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が挙げられ、中でもメチル基、エチル基が好ましく、特にエチル基が好ましい。

塩基とは、一般的な有機塩基及び無機塩基が挙げられる。有機塩基とは、例えばイミダゾール、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン等の芳香族塩基；例えばＮ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロへキシルジメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等の３級アミン；例えばジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン等の２級アミン；例えば、アルギニン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸；例えばメチルリチウム、ブチルリチウム等のアルキルリチウム；例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カルシウムメトキシド、カルシウムエトキシド等の金属のアルコキシド等を意味する。無機塩基とは、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；例えば水素化カルシウム等の水素化アルカリ土類金属；例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；例えば水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩；例えば炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩等を意味する。

酸とは、一般的な有機酸及び無機酸が挙げられる。有機酸とは、例えば酢酸、プロピオン酸、安息香酸等の一カルボン酸、シュウ酸等の二カルボン酸；メタンスルホン酸、トシル酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機スルホン酸；無機酸とは、例えばリン酸、塩酸、硫酸、硝酸等を意味する。

脱離基とは、例えばトリフルオロアセチル基、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、３−ニトロベンゼンスルホニル基、ジフェノキシホスホリル基等が挙げられ、中でもメタンスルホニル基が好ましい。

カルボキシル基の保護基とは、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等のハロ置換低級アルキル基；例えばアセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピヴァロイルオキシメチル基、１−アセトキシエチル基、１−プロピオニルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシアルキル基；例えば１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基等の低級アルコキシカルボニルオキシアルキル基；例えば２−プロペニル基、２−クロロ−２−プロペニル基、３−メトキシカルボニル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、シンナミル基等の低級アルケニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル基等のアラルキル基；例えば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；インダニル基、フタリジル基、メトキシメチル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基等が好ましい。

水酸基の保護基とは、例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、ピヴァロイル基等のアシル基；例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２−ヨードエトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば２−プロペニルオキシカルボニル基、２−クロロ−２−プロペニルオキシカルボニル基、３−メトキシカルボニル−２−プロペニルオキシカルボニル基、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、特にトリチル基、ピヴァロイル基、ベンジル基等が好ましい。

フッ素化試薬とは、例えばＰＢＳＦ（ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド）、ペルフルオロオクタンスルホニルフルオリド、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノスルファートリフルオリド）、フッ化カリウム等のフッ化アルカリ金属、四フッ化硫黄等が挙げられ、中でもＰＢＳＦが好ましい。

次に、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造法を詳細に説明する。
式（Ｉ）の化合物は、以下の製造法Ａ又は製造法Ｂにより、製造することができる。

製造法Ａ
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）

で表される化合物と式（ＩＶ）

［式中、Ｘは、ハロゲン原子又はＯＲ^１（ここにおいて、Ｒ^１は、水素原子又はＣ_１−３アルキル基を示す）を示す］で表される化合物とを、要すれば塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。

式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応で用いられる溶媒は、特に限定されないが、原料物質と容易に反応しない不活性溶媒が望ましく、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル等のニトリル類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホリルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水、それらの混合溶媒等が挙げられ、中でもアルコール類、ケトン類、水が好ましく、特に例えばメタノール、エタノール、アセトン、水又はこれらの混合溶媒が好適である。

適宜使用される塩基とは、上述の一般的な有機塩基及び無機塩基が挙げられ、例えば金属のアルコキシド、アルカリ金属水酸化物等が好ましい。例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等が挙げられる。なお、式（ＩＶ）の化合物が水酸化カルシウムやカルシウムＣ_１−３アルコキシド等の場合、式（ＩＶ）の化合物が塩基として作用するので、さらに塩基を加えなくても反応は進行する。

本反応で使用する、式（ＩＶ）の化合物及び塩基は、式（ＩＩ）の化合物に対して、等量ないし過剰に使用することができるが、反応を円滑に進め、精製処理等を考慮すると、それぞれ０．４〜１．０当量及び０．５〜２．０当量が好ましく、中でもそれぞれ０．４５〜０．５５当量及び０．９〜１．１当量が好適である。

反応時間は１〜４８時間であり、好ましくは３〜１８時間である。反応温度は０〜９０℃の温度で、好ましくは５〜４０℃である。

製造法B
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ−ＩＩＩ）

［式中、Ｌ_１は、水素原子又は脱離基を示す］で表される化合物と
式（ＶＩ−Ｉ）

［式中、Ｒ^２０は、カルボキシル基の保護基を示す］で表される化合物とを、塩基の存在下、反応させて、式（ＩＩＩ）

［式中、Ｒ^２０は、前記の意味を有する］で表される化合物とし、次いで式（ＩＩＩ）で表される化合物のカルボキシル基の保護基を除去して、式（ＩＩ）

で表される化合物とし、さらに式（ＩＩ）で表される化合物と式（IＶ）

［式中、Ｘは、ハロゲン原子又は−ＯＲ^１（ここにおいて、Ｒ^１は、水素原子又はＣ_１−３アルキル基を示す）を示す］で表される化合物とを、要すれば塩基の存在下、反応させることにより、製造することができる。

本製造法の第一工程は、式（Ｖ−ＩＩＩ）の化合物と式（ＶＩ−Ｉ）の化合物とを反応させ、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する工程である。本工程で用いられる溶媒は、特に限定されないが、原料物質と容易に反応しない不活性溶媒が望ましく、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル等のニトリル類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホリルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水、それらの混合溶媒等が挙げられ、中でもＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホリルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類が好適である。

本工程で使用される塩基とは、上述の一般的な有機塩基及び無機塩基が挙げられる。例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルコキシド等、リン酸三カリウム等の金属リン酸塩がある。中でも、炭酸カリウム等の炭酸塩が好ましい。

本工程で使用する、式（ＶＩ−Ｉ）の化合物及び塩基は、式（Ｖ−ＩＩＩ）の化合物に対して、等量ないし過剰に使用することができるが、反応を円滑に進め、精製処理等を考慮すると、それぞれ１．０〜３．０当量及び１．０〜３．０当量が好ましく、中でもそれぞれ１．０〜１．５当量及び１．０〜１．５当量が好適である。

反応時間は１０〜４８時間であり、好ましくは１５〜３０時間である。反応温度は５０〜１５０℃の温度で、好ましくは７０〜１００℃である。

本製造法の第二工程は、式（ＩＩＩ）の化合物のカルボキシル基の保護基を除去して、式（ＩＩ）の化合物を製造する工程である。カルボキシルの保護基の除去は、その種類及び化合物の安定性により異なるが、文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１）年参照］又はそれに準ずる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行うことができる。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が好ましい。本工程で用いられる溶媒は、特に限定されないが、原料物質と容易に反応しない不活性溶媒が望ましく、例えば水、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル等のニトリル類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホリルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒又はこれらの混合物が挙げられる。中でも、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類が好ましい。反応温度は、０〜１００℃の温度で、１０〜３０℃が好ましい。反応は１．０から２０時間行うことができるが、３〜１０時間が好ましい。

本工程の第３工程は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とを反応させて、式（Ｉ）の化合物を製造する工程である。この工程は、製造法Ａと同様に行うことができる。

次に、式（Ｉ）の化合物の中間原料として有用な式（Ｖ）の化合物について説明する。
式（Ｖ）

［式中、Ｒ^３は、

Ｌは、水素原子、水酸基の保護基又は脱離基を示す］で表される化合物は、文献に未記載の新規な化合物であって、式（Ｖ−Ｉ）

［式中、Ｌ_２は、水素原子又は水酸基の保護基を示す］で表される化合物、式（Ｖ−ＩＩ）

［式中、Ｌ_２は、前記の意味を有する］で表される化合物及び式（Ｖ−ＩＩＩ）

［式中、Ｌ_１は、水素原子又は脱離基を示す］で表される化合物を包含する。
Ｌ、Ｌ_１及びＬ_２において、水酸基の保護基及び脱離基は、適宜選択することができ、具体的には、上記の水酸基の保護基及び脱離基を例示することができる。中でも、水酸基の保護基としては、例えばトリチル基、ベンジル基等のアラルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等が、脱離基としては、例えばメタンスルホニル基、トルエンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等が好適であり、特に水酸基の保護基としては、例えばトリチル基、ベンジル基が、脱離基としては、例えばメタンスルホニル基が好適である。
式（Ｖ）の化合物、式（Ｖ−Ｉ）の化合物、式（Ｖ−ＩＩ）の化合物又は式（Ｖ−ＩＩＩ）の化合物の具体的な化合物としては、例えば５−クロロ−２−［［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−（トリチルオキシ）プロピル］オキシ］ベンゾニトリル、５−クロロ−２−［［（２Ｓ）−２−フルオロ−３−（ベンジルオキシ）プロピル］オキシ］ベンゾニトリル、５−クロロ−２−［［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル］オキシ］ベンゾニトリル、５−クロロ−２−［［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピル］オキシ］ベンゾニトリル、５−クロロ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（トリチルオキシ）プロピル］オキシ］ベンゾニトリル、５−クロロ−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（ベンジルオキシ）プロピル］オキシ］ベンゾニトリル、５−クロロ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル］オキシ］ベンゾニトリル、５−クロロ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピル］オキシ］ベンゾニトリル、（２Ｒ）−３−（４−クロロ−２―シアノフェノキシ）−２−フルオロプロピル＝メタンスルホネート、（２Ｒ）−３−（４−クロロ−２―シアノフェノキシ）−２−フルオロプロピル＝トルエンスルホネート、（２Ｓ）−３−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル＝トリフルオロメタンスルホネート等が挙げられ、中でも例えば５−クロロ−２−［［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−（トリチルオキシ）プロピル］オキシ］ベンゾニトリル、５−クロロ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（トリチルオキシ）プロピル］オキシ］ベンゾニトリル、（２Ｒ）−３−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−フルオロプロピル＝メタンスルホネート等が好ましい。

次に、本発明の式（Ｖ）の化合物の製造法を詳細に説明する。
式（Ｖ）の化合物は、以下の製造法Ｃにより、式（Ｖ−ＩＩＩ）の化合物は、製造法Ｄにより、製造することができる。
製造法Ｃ
式（Ｖ）の化合物は、５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルと式（ＶＩＩ）

［式中、Ｌ_２は、水素原子又は水酸基の保護基を示す］で表される化合物とを反応させて、式（Ｖ−Ｉ）

［式中、Ｌ_２は、前記の意味を有する］で表される化合物とし、次いで、要すれば式（Ｖ−Ｉ）で表される化合物とフッ素化試薬とを反応させて、式（Ｖ−ＩＩ）

［式中、Ｌ_２は、前記の意味を有する］で表される化合物とし、さらに要すれば式（Ｖ−Ｉ）で表される化合物又は式（Ｖ−ＩＩ）で表される化合物の水酸基の保護基を除去することにより製造することができる。

本製造法の第一工程は、５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルと式（ＶＩＩ）の化合物を塩基の存在下に反応させて、式（Ｖ−Ｉ）の化合物を製造する工程である。本工程で用いられる溶媒は、特に限定されないが、原料物質と容易に反応しない不活性溶媒が望ましく、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジグライム等のエーテル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル等のニトリル類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホリルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、中でもエーテル類が好ましく、特に例えばジグライム、ジエトキシエタン、ジメトキシエタン又はこれらの混合溶媒が好適である。
本工程で使用される塩基とは、上述の一般的な有機塩基及び無機塩基が挙げられる。例えばナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物がある。中でも、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコシドが好ましい。

本工程で使用する５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルは、式（ＶＩＩ）の化合物に対して等量ないし過剰に使用することができるが、反応を円滑に進め、精製処理等を考慮すると、１．０〜３．０当量が好ましく、中でも１．０〜１．５当量が好適である。一方塩基は、式（ＶＩＩ）の化合物に対して触媒量ないし過剰に使用することができるが、反応を円滑に進め、精製処理等を考慮すると、０．０１〜２．０等量が好ましく、中でも０．１〜０．５等量が好適である。
反応時間は１０〜６４時間であり、好ましくは１５〜３０時間である。反応温度は４０〜２００℃の温度で、好ましくは９０〜１４０℃である。
なお、５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル及び式（ＶＩＩ）の化合物は、公知化合物であるか、公知化合物を使用して、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー １０７５頁〜１０８９頁、４０巻、１９９７年 （Mariel E. Zwaagstraら）に記載の方法で入手することができる。

本製造法の第二工程は、式（Ｖ−Ｉ）の化合物に適宜フッ素化試薬を反応させて、式（Ｖ−ＩＩ）の化合物とする工程である。本工程で用いられる溶媒は、特に限定されないが、原料物質と容易に反応しない不活性溶媒が望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；例えば酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル等のニトリル類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホリルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類又はそれらの混合溶媒等が挙げられ、中でも炭化水素溶媒が好ましく、特に例えばトルエンが好適である。

本工程で使用するフッ素化試薬と塩基は、上記のものが挙げられるが、例えばペルフルオロブタンスルホニルフルオリド、ペルフルオロオクタスルホニルフルオリド等のスルホニルフルオリド類、例えば１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン等の環状アミジン類が好ましい。フッ素化試薬と塩基は、式（Ｖ−Ｉ）の化合物に対して、等量ないし過剰に使用することができるが、反応を円滑に進め、精製処理等を考慮すると、それぞれ１．０〜４．０当量及び１．０〜４．０当量が好ましく、中でもそれぞれ１．３〜２．０当量及び１．５〜２．５当量が好適である。

反応時間は１〜２４時間であり、好ましくは１〜４時間である。反応温度は−２０〜１００℃の温度で、好ましくは０〜５０℃である。

本製造法の第三工程は、式（Ｖ−ＩＩ）の化合物の水酸基の保護基を適宜除去し、さらに要すれば、式（Ｖ−ＩＩ）で表される化合物の水酸基を脱離基に変換することにより、式（Ｖ）の化合物を製造する工程である。水酸基の保護基の除去は、上述のカルボキシル基の保護基を除去する場合と同様、文献記載の方法によって行うことができる。例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行うことができる。中でも、例えば硫酸、塩酸、リン酸等の無機酸、例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸、例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸等の有機カルボン酸を用いて行うことが好ましく、中でも硫酸が最も好ましい。酸は、式（Ｖ−ＩＩ）の化合物に対して、触媒量ないし過剰に、好ましくは触媒量に使用することができるが、反応を円滑に進め、精製処理等を考慮すると、０．０１〜１．０当量が好ましく、０．０２〜０．１０当量が好適である。反応時間は１〜４８時間であり、好ましくは３〜２４時間である。反応温度は−２０〜１００℃の温度で、好ましくは１０〜３０℃である。なお、水酸基の保護基の置換は、上記文献記載の常法により行うことができる。

製造法Ｄ
式（Ｖ−ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ−Ｉ）

［式中、Ｌ_２は、水素原子又は水酸基の保護基を示す］で表される化合物とフッ素化試薬とを反応させて、式（Ｖ−ＩＩ）

［式中、Ｌ_２は、前記の意味を有する］とし、次いで式（Ｖ−ＩＩ）で表される化合物の水酸基の保護基を脱離基に変換することにより、製造することができる。

本製造法の第一工程は、式（Ｖ−Ｉ）の化合物と適宜フッ素化試薬とを反応させて、式（Ｖ−ＩＩ）の化合物とする工程であり、製造法Ｃの第２の工程と同様に行うことができる。

本製造法の第二工程は、適宜、式（Ｖ−ＩＩ）の化合物の水酸基又は保護された水酸基を脱離基に変換することにより、式（Ｖ−ＩＩＩ）の化合物を製造する工程である。
水酸基又は保護された水酸基を脱離基に変換する方法は、定法により行うことができるが、具体的には、以下の方法で行うことが好ましい。すなわち、適宜保護基を除去した後、酸無水物又は酸ハロゲン化物を塩基の存在下で式（Ｖ−ＩＩ）の化合物と反応させる。本工程で使用する酸無水物又は酸ハロゲン化物としては、例えばメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トシル酸無水物、メタンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタンスルホン酸クロリド、トシル酸クロリド等が挙げられる。また、塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、例えば炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩、例えばリン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩等無機塩基が挙げられる。好ましくは、トリエチルアミンのような三級アミンを使用することが好適である。
本工程で用いられる溶媒は、特に限定されないが、原料物質と容易に反応しない不活性溶媒が望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル等のニトリル類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホリルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類それらの混合溶媒等が挙げられ、中でもエーテル溶媒が好ましく、特に例えばジメトキシエタンが好適である。
本工程で使用する酸無水物又は酸ハロゲン化物と塩基は、式（ＶＩＩ）の化合物に対して等量ないし過剰に使用することができるが、反応を円滑に進め、精製処理等を考慮すると、それぞれ１．０〜３．０当量及び１．０〜３．０当量が好ましく、中でもそれぞれ１．０から１．５当量及び１．０〜１．６当量が好適である。
反応時間は３０分〜２４時間であり、好ましくは１〜３時間である。反応温度は−２０〜７０℃の温度で、好ましくは−１０〜２０℃である。

次に、式（Ｉ）の化合物の中間原料として有用な、式（ＶＩ）の化合物について説明する。
式（ＶＩ）

［式中、Ｒ^２は、水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ^４は、水素原子又は水酸基の保護基を示す］で表される化合物又はその塩は、文献に未記載の新規な化合物である。式（ＶＩ）中、Ｒ^２のカルボキシル基の保護基及びＲ^４の水酸基の保護基は、適宜選択することができ、具体的には、上記のカルボキシル基の保護基及び水酸基の保護基を例示することができる。中でも、カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、トリメチルベンジル基等が、水酸基の保護基としては、例えばアセトキシ基、プロピオニル基、ピヴァロイル基、ベンゾイル基、トリチル基、ベンジル基、エトキシカルボニル基等が好適であり、特にカルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基等が、水酸基の保護基としては、例えばアセトキシ基、ピヴァロイル基等が好適である。

式（ＶＩ）の化合物の具体的な化合物としては、例えば（２Ｓ）−３−（３−ピヴァロイルオキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸メチル、（２Ｓ）−３−（３−アセトキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸メチル、（２Ｓ）−３−（３−ピヴァロイルオキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチル等が挙げられ、特に例えば（２Ｓ）−３−（３−ピヴァロイルオキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸メチル等が好ましい。

式（ＶＩ）の化合物の塩としては、水酸基における塩又はカルボキシル基における塩が挙げられ、具体的には、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン等の有機塩基との塩を挙げることができる。中でもｔｅｒｔ−ブチルアミンとの塩が好適である。

次に、本発明の式（ＶＩ）の化合物の製造法を詳細に説明する。
式（ＶＩ）の化合物は、製造法Ｅにより、製造することができる。
製造法Ｅ
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）

［式中、Ｒ^２は、水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ^４は、水素原子又は水酸基の保護基を示す］で表される化合物と式（ＩＸ）

で表される化合物とを酸の存在下で反応させ、要すれば、得られた化合物の水酸基及び／又はカルボキシル基の水素原子、カルボキシル基の保護基及び／又は水酸基の保護基を、通常のカルボキシル基の保護・脱保護方法及び／又は水酸基の保護・脱保護方法により、水素原子、カルボキシル基の保護基及び水酸基の保護基からなる群から選択される所望の置換基に変換することにより、製造することができる。

式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物との反応で用いられる溶媒は、特に限定されないが、原料物質と容易に反応しない不活性溶媒が望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル等のニトリル類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホリルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、それらの混合溶媒等が挙げられ、中でもエーテル、炭化水素類が好ましく、特に例えば１，２−ジメトキシエタン、へプタン、ヘキサン又はこれらの混合溶媒が好適である。
本工程で用いる酸は、上記のものが挙げられるが、例えば硫酸、リン酸等の無機酸、例えばトリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機スルホン酸、例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸等のカルボン酸等が挙げられる。中でも、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機スルホン酸が好適である。

本反応で使用する、式（ＩＸ）の化合物及び酸は、式（ＶＩＩＩ）の化合物に対して、それぞれ等量ないし過剰に、あるいは触媒量として使用することができるが、反応を円滑に進め、精製処理等を考慮すると、それぞれ１．５〜４．０当量及び０．１〜１．０当量が好ましく、中でもそれぞれ２．５〜３．５当量及び０．３〜０．７当量が好適である。

反応時間は６〜４８時間であり、好ましくは１５〜２４時間である。反応温度は−２０から７０℃の温度で、好ましくは０〜２５℃である。
なお、式（ＶＩＩＩ）の化合物はジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第２１巻、第１１４９頁、１９５６年（Kenneth N, Fら）に記載の方法に準じて、式（ＩＸ）の化合物は、市販のトリクロロアセトニトリルとイソプロパノールから、テトラヘドロン レターズ、第29巻、第2483頁、1988年(Alan Armstrongら)の方法を応用して、製造することができる。

次に、式（Ｉ）の化合物の有用性を示すため、式（Ｉ−ａ）の化合物の内、式（Ｉ）の化合物の三水和物の結晶を代表化合物として選択し、式（ＩＩ）の化合物を対照として、以下の性状及びＨＰＬＣによる不純物量の測定試験を行った。

《性状》
（１）試験方法
第十四改正日本薬局方、通則に従って目視した。その結果を表１に示す。
（２）結果

《ＨＰＬＣ不純物（立体異性体を除く）》
（１）測定方法
式（Ｉ−ａ）の化合物及び式（ＩＩ）の化合物を、それぞれ約１．５ｍｇずつ秤取し、アセトニトリル／水／７０％過塩素酸（ｖ／ｖ／ｖ＝４６８：５３２：１）を加えて溶解して、約１．５ｍｇ／ｍＬの濃度に調製し、下記ＨＰＬＣ条件にて、相対面積法により、不純物濃度（％）を測定した。
（２）測定条件
下記の表２に示すカラム及び移動相を使用して、測定を行った。具体的には、Ａ液とＢ液を４６：５４（ｖ／ｖ）の割合で２０分間送液した後、その後の２０分間でＡ液とＢ液の割合が０：１００（ｖ／ｖ）になるように、Ａ液とＢ液の割合を変化させながら送液した。

（３）結果

以上の結果より、式（Ｉ−ａ）の化合物を代表化合物とする式（Ｉ）の化合物は、白色固体であり、式（ＩＩ）の化合物と比較して、不純物が少ない良好な性状を有する化合物であることは、明らかである。

次に、式（Ｉ）の化合物の代表例として、実施例１により製造された式（Ｉ−ａ）の化合物について、粉末Ｘ線回折、赤外吸収スペクトル及び固体核磁気共鳴スペクトルを測定した。以下にその結果を示す。

（粉末Ｘ線回折）
（１）測定方法
試料をメノウ乳鉢で粉砕し、粉末Ｘ線回折装置を用いて、以下の条件で測定した。
（２）測定条件
ターゲット、管電流、管電圧： Ｃｕ、２００ｍＡ、４０ｋＶ
フィルター： モノクロメータ
走査速度： ２°／ｍｉｎ
測定範囲： ５〜４０°（２θ）
発散スリット： ０．５°
受光スリット： ０．３ｍｍ
散乱スリット： ０．５°
（３）粉末Ｘ線回折パターンは、図１に示す。
（４）代表的な回折角（２θ±0.2°）： 例えば６．６、８．２、２１．１及び２３．０である。

（赤外吸収スペクトル法）
（１）測定方法及び条件
第十四改正日本薬局方、一般試験法、赤外吸収スペクトル測定法、臭化カリウム錠剤法に従って測定した。
（２）赤外吸収スペクトルは、図２に示す。
（３）代表的な波数（±2cm^-1）：例えば１５７３及び２２３７である。

（固体ＮＭＲスペクトル法）
（１）測定方法
固体ＮＭＲ装置を用いて、以下の条件で、^１３Ｃ固体ＮＭＲ測定を行った。
（２）測定条件
温度： 室温（〜２２ °Ｃ）
基準物質： ヘキサメチルベンゼン（外部基準：１７．３５ ｐｐｍ）
測定核： ^１３Ｃ（７５．４９７７９１ ＭＨｚ）
パルスくり返し時間： ４ｓｅｃ
パルスモード： ＴＯＳＳ測定
（３）ＮＭＲスペクトルは、図３に示す。
（４）代表的なケミカルシフト（±1ｐｐｍ）：例えば１８５．１、１８０．５及び１５８．７である。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＰＰＡＲのアゴニスト作用により、インスリン抵抗性を改善するものであるが、インスリン抵抗性改善剤に限られず、ＰＰＡＲ（α、β、γ）のアゴニスト作用［例えばＰＰＡＲα及びγのデュアルアゴニスト作用に基づいてもよく、ＰＰＡＲα、β及びγのトリプルアゴニスト作用に基づいてもよい］を示していることから、インスリン抵抗性改善剤、糖尿病の予防・治療剤、Ｘ症候群の予防・治療剤、糖尿病合併症の予防・治療剤、高脂血症の予防・治療剤、脂質低下剤、肥満症の予防・治療剤、メタボリックシンドロームの予防・治療剤、骨粗鬆症治療剤、抗炎症作用剤、消化器疾患の予防・治療剤として有用である。

本発明化合物を上記の薬剤として使用する際の投与形態としては各種の形態を選択でき、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤等の経口剤、例えば溶液、懸濁液等の殺菌した液状の非経口剤等が挙げられる。
固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできるが、適当な添加物を使用して製造することもできる。該添加物としては、例えば乳糖、ブドウ糖等の糖類、例えばトウモロコシ、小麦、米等の澱粉類、例えばステアリン酸等の脂肪酸、例えばメタケイ酸ナトリウム、アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム等の無機塩、例えばポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコール等の合成高分子、例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩、例えばステアリルアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール類、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体、その他、水、ゼラチン、タルク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物等が挙げられる。

これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末等の固形製剤は、一般的には０．１〜１００重量％、好ましくは０．1〜２０重量％の有効成分を含むことができる。液状製剤は、水、アルコール類又は例えば大豆油、ピーナツ油、ゴマ油等の植物由来の油等液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁液、シロップ剤、注射剤等の形態として製造することができる。
特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射で投与する場合の適当な溶剤としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈内注射用液体（例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム等の水溶液）、電解質溶液（例えば点滴静注、静脈内注射用）等又はこれらの混合溶液が挙げられる。
又、これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまま又は適当な添加物を加えたものを用時溶解する形態もとることができる。これらの注射液は、通常０．００１〜１０重量％、好ましくは０．００５〜５重量％の有効成分を含むことができる。
又、経口投与の懸濁剤又はシロップ剤等の液剤は、０．００５〜５重量％の有効成分を含むことができる。

本発明の化合物の実際に好ましい投与量は、使用される化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すべき特定部位及び患者の病状によって適宜増減することができる。例えば、一日当りの成人一人当りの投与量は、１００μｇないし１０ｇである。なお、投与回数は、投与方法及び症状により異なるが、単回又は２ないし数回に分けて投与することができる。
（発明の効果）

本発明によれば、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＰＰＡＲ（α、β、γ）のアゴニスト作用［例えばＰＰＡＲα及びγのデュアルアゴニスト作用に基づいてもよく、ＰＰＡＲα、β及びγのトリプルアゴニスト作用に基づいてもよい］を示していることから、インスリン抵抗性改善剤、糖尿病の予防・治療剤、Ｘ症候群の予防・治療剤、糖尿病合併症の予防・治療剤、高脂血症の予防・治療剤、脂質低下剤、肥満症の予防・治療剤、メタボリックシンドロームの予防・治療剤、骨粗鬆症治療剤、抗炎症作用剤、消化器疾患の予防・治療剤等として有用である。

以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、もとより本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。

ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブル ダブレット
ｄｄｄ：ダブル ダブル ダブレット
ｔ：トリプレット
ｄｔ：ダブル トリプレット
ｄｔｔ：ダブル トリプル トリプレット
ｑ：クァルテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード

Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム
ＣＤ_３ＯＤ：重メタノール
Ｄ_２Ｏ：重水
ＤＭＳＯ−ｄ_６：重ジメチルスルホキシド

反応式等における略号の意味を以下に示す。
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｍｓ：メタンスルホニル基
Ｐｉｖ：ピヴァロイル基
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル基
Ｔｒ：トリチル基
ＫＴＢ：ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム
ＰＢＳＦ：ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン

実施例１
ビス［（２Ｓ）−３−［３−［（２Ｓ）−３−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−フルオロプロポキシ］フェニル］−２−イソプロポキシプロピオン酸］カルシウム３水和物

実施例１−（１）
（２Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸（Ｓ）−フェネチルアミン塩

室温下、３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸（２５ｇ，０．１３７ｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−フェネチルアミン（１６．６ｇ、０．１３７ｍｏｌ）のエタノール（１２５ｍＬ）溶液を加え、反応液を１７時間同温度で攪拌した。析出した結晶を濾過し、エタノールで洗浄後、４０℃で３０時間通風乾燥して、標記化合物を１７．９ｇ得た（収率４３％、光学純度９５％ｅｅ）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．５９（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ２．６８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１３．９， ８．６Ｈｚ）， ３．０３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１３．９， ３．４Ｈｚ）， ４．０８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．３， ３．４Ｈｚ）， ４．４０（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ６．５７（１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝７．１， １．５， １．５Ｈｚ）， ６．７３（１Ｈ， ｓ）， ６．７４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．０５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， ７．１Ｈｚ）， ７．３５〜７．４５（５Ｈ， ｍ）．

実施例１−（２）
（２Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル

（２Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸（Ｓ）−フェネチルアミン塩（１７ｋｇ，５６ｍｏｌ）を冷却下、硫酸（３．８８Ｌ，７２ｍｏｌ）とメタノール（３２Ｌ）からなる溶液に投入した。反応液を６０℃で１時間加熱した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１６３Ｌ）と食塩水（５５Ｌ）を反応液に加え、攪拌し、分液した。水層にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５１Ｌ）加え、分液を行い、有機層を合わせた。該有機層を１Ｎ塩酸水溶液（２８Ｌ）及び７％炭酸水素ナトリウム水溶液（２８Ｌ）で順次洗浄した。分離した有機層を、減圧濃縮し、標記化合物を黄色油状物として８．９３ｋｇ得た（収率８１％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．８２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１３．７， ７．８Ｈｚ）， ２．９６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１３．７， ４．９Ｈｚ）， ３．６８（３Ｈ， ｓ）， ４．３３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， ４．９Ｈｚ）， ６．１１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．１， ２．４Ｈｚ）， ６．６７（１Ｈ， ｓ）， ６．６７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．０７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．１， ８．１Ｈｚ）．

実施例１−（３）
（２Ｓ）−３−（３−ピヴァロイルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル

（２Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル（８．９３ｋｇ，４５．１ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１３３Ｌ）に溶解し、反応液にトリエチルアミン（１２．７Ｌ，９１ｍｏｌ）を室温にて加え、冷却した。内温２℃で反応液にピヴァロイルクロリド（５．８９Ｌ，４８ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応液を１０℃で１７時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液４３Ｌを加えて攪拌し、静置後、分液した。有機層を０．２５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４５Ｌ）及び水（４５Ｌ）でそれぞれ２回洗浄を行い、さらに５％食塩水４２Ｌで洗浄し、５０℃で有機層を減圧濃縮後、残渣に１，２−ジメトキシエタン（４５Ｌ）を加えて、再度減圧濃縮し、標題化合物を１１．０ｋｇ得た（収率８６％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５（９Ｈ， ｓ）， ２．８１〜２．８６（１Ｈ， ｍ）， ２．９６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．５， ８．２Ｈｚ）， ３．１３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．５， ４．２Ｈｚ）， ３．７８（３Ｈ， ｓ）， ４．４３〜４．４８（１Ｈ， ｍ）， ６．９２〜６．９６（２Ｈ， ｍ）， ７．０７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．３０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， ７．６Ｈｚ）．

実施例１−（４）
（２Ｓ）−３−（３−ピヴァロイルオキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸メチル

（２Ｓ）−３−（３−ピヴァロイルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル（１１ｋｇ）、２，２，２−トリクロロ−１−イソプロポキシエタンイミン（２０ｋｇ，９８ｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（１０Ｌ）及びヘプタン（４４Ｌ）を混合・攪拌し、得られた溶液を７℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（２．３６ｋｇ，１５．７ｍｏｌ）を反応液に３６分かけて滴下した後、反応液を２５℃で１９時間攪拌した。反応液を７℃に冷却し、ヘプタン（６６Ｌ）を加え、反応液を４５分攪拌した後、トリクロロアセトアミドの白色結晶を濾別した。濾液に水（５５Ｌ）を加え、分液した。次に有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５２Ｌ）で２回、水（５５Ｌ）で洗浄後、減圧濃縮し、標題化合物を１２．１ｋｇ得た（収率９６％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９５（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， １．１４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， １．３５（９Ｈ， ｓ）， ２．９３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．５， ８．２Ｈｚ）， ３．０１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．５， ４．２Ｈｚ）， ３．４４〜３．５４（１Ｈ， ｍ）， ３．７２（３Ｈ， ｓ）， ４．０６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．２， ４．２Ｈｚ）， ６．９２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ６．９５（１Ｈ， ｓ）， ７．１０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．２８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， ７．６Ｈｚ）．

実施例１−（５）
（２Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸メチル

（２Ｓ）−３−（３−ピヴァロイルオキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸メチル（１２．１ｋｇ、３７．５ｍｏｌ）をメタノール（４９Ｌ）に溶かし、冷却後、内温８．８℃で反応液に濃硫酸（３Ｌ）を滴下した。反応液を６０℃で１９時間攪拌後、反応液にトルエン（１２１Ｌ）及び水（６１Ｌ）を加え分液した。水層を再度、トルエン（１２１Ｌ）で抽出し、有機層を合わせた。該有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５７Ｌ）及び水（６１Ｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、油状の標記化合物を８．８１ｋｇ得た（収率９９％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９７（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， １．１４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ２．８９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．５， ８．２Ｈｚ）， ２．９７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．５， ４．２Ｈｚ）， ３．４６〜３．５６（１Ｈ， ｍ）， ３．７３（３Ｈ， ｓ）， ４．１０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．２， ４． ２Ｈｚ）， ５．７５（１Ｈ， ｂｒｓ）， ６．７２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ６．７７（１Ｈ， ｓ）， ６．８０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．１４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， ７．６Ｈｚ）．

実施例１−（６）
（２Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸

（２Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸メチル（８．５ｋｇ，３６ｍｏｌ）をメタノール（２４Ｌ）に溶解し、反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４１Ｌ）を１０分かけて滴下し、反応液を２６℃で３時間半攪拌した。反応液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（８５Ｌ）を加え，水層を分離した。得られた水層にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（８５Ｌ）を加え、濃塩酸（９Ｌ）を加え酸性にした後、分液した。有機層を減圧濃縮し、標記化合物を油状物として７．６１ｋｇ得た（収率９５％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０３（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， １．１７（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ２．９０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．５， ８．２Ｈｚ）， ３．０６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．５， ４．２Ｈｚ）， ３．５２〜３．６２（１Ｈ， ｍ）， ４．１４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．２， ４．２Ｈｚ）， ６．７３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ６．７５（１Ｈ， ｓ）， ６．８０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．１５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， ７．６Ｈｚ）．

実施例１−（７）
（２Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩

（２Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸（７．６ｋｇ，３４ｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１３１Ｌ）に溶解し、反応液にｔｅｒｔ−ブチルアミン（３．９Ｌ，３７ｍｏｌ）を２０℃にて１５分かけて滴下した。反応液を７５℃で２時間攪拌し、冷却後、生じた結晶を濾取した。該結晶を４０℃で２３時間真空乾燥し、標記化合物を９．０４ｋｇ得た（収率９０％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：０．８６（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ０．９７（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， １．２２（９Ｈ， ｓ）， ２．６４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．５， ８．２Ｈｚ）， ２．７９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．５， ４．２Ｈｚ）， ３．３６〜３．４６（１Ｈ， ｍ）， ３．９２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．２， ４．２Ｈｚ）， ６．６２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ６．６７（１Ｈ， ｓ）， ６．７４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．０９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， ７．６Ｈｚ）．

実施例１−（８）
（２Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸メチル

（２Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩（８．２ｋｇ，２８ｍｏｌ）をメタノール（４１Ｌ）に溶解し、反応液を１０℃に冷却した。反応液に濃硫酸（１．９Ｌ，３６ｍｏｌ）を１０〜２０℃で５分かけて加えた。反応液を６０℃で３時間攪拌した後、反応液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１６４Ｌ）及び１０％食塩水（４１Ｌ）を加え、有機層を分離した。次に該有機層を１０％食塩水（４１Ｌ）、７％炭酸水素ナトリウム水溶液（１６Ｌ）及び水（４１Ｌ）で順次洗浄後、減圧濃縮し、標記化合物を６．６２ｋｇ得た（収率１００％）。^１Ｈ−ＮＭＲのデータは、実施例１−（５）の化合物のそれと一致した。

実施例１−（９）
５−クロロ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（トリチルオキシ）プロピル］オキシ］ベンゾニトリル

５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（参考例１の化合物；２７０ｇ，１．８ｍｏｌ）及び（２Ｓ）―２−［（トリチルオキシ）メチル］オキシラン（４６５ｇ，１．４７ｍｏｌ）のジグライム（１．１Ｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（３３ｇ，０．２９ｍｏｌ）を室温にて加え、反応液を１０５℃で２３時間攪拌した。反応液を氷冷後、トルエン（２Ｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３５Ｌ）をこれに加え、有機層を分取した。該有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３５Ｌ）及び温水（３Ｌ）で順次３回洗浄後、減圧下濃縮した。濃縮物にトルエン（３Ｌ）を加え溶解後、冷却し、析出した結晶を濾過し、標記化合物を５９０ｇ得た。（収率８５％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．１Ｈｚ）， ３．３５〜３．４５（２Ｈ， ｍ）， ４．０５〜４．２０（３Ｈ， ｍ）， ６．９１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ７．２２〜７．３３ （８Ｈ， ｍ）， ７．３８〜７．５３ （９Ｈ， ｍ）．

実施例１−（１０）
５−クロロ−２−［［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−（トリチルオキシ）プロピル］オキシ］ベンゾニトリル

窒素雰囲気下、氷冷した５−クロロ−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（トリチルオキシ）プロピル］オキシ］ベンゾニトリル（５８０ｇ，１．２３ｍｏｌ）を溶かしたトルエン（１４．５Ｌ）溶液に、ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（５９４ｇ，２．０ｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２８２ｇ，１．８５ｍｏｌ））を同温度で加え、反応液を３５℃で攪拌した。反応液にトルエン（２．０Ｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．７Ｌ）を加え、有機層を分取し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．７Ｌ）及び水（１．１Ｌ）で順次３回洗浄後、減圧下濃縮した。得られた粗結晶にメタノール（３．３Ｌ）を加え、反応液を４４℃に加熱後室温まで冷却した。析出した結晶を濾過後メタノール（０．７５Ｌ）で洗浄し、５０℃で１８時間乾燥して、標記化合物を４７０ｇ得た（収率８１％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．３５〜３．６２（２Ｈ， ｍ）， ４．２１〜４．４１（２Ｈ， ｍ）， ４．９１ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝４７．４Ｈｚ）， ６．９２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．１Ｈｚ）， ７．２０〜７．５５（１７Ｈ， ｍ）．

実施例１−（１１）
５−クロロ−２−［（（２Ｓ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）オキシ］ベンゾニトリル

室温下、５−クロロ−２−［［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−（トリチルオキシ）プロピル］オキシ］ベンゾニトリル（４６０ｇ，０．９７ｍｏｌ）をトルエン−メタノール混合液（４．８Ｌ／３．２２Ｌ）に懸濁し、反応液に濃硫酸（３．１ｍＬ，０．０６ｍｏｌ）を加え、同温度で反応液を１８．５時間攪拌した。反応液に室温下１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１４以上にした後、反応液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル（２．１Ｌ）及び水（１．２Ｌ）を加え、有機層を分液後、該有機層を水（１．２Ｌ）で２回洗浄し、減圧濃縮した。得られた粗結晶に酢酸エチル（０．７Ｌ）を加え６０℃に加温し、完溶後、反応液にヘプタン（３．８Ｌ）を加え、冷却後、析出した結晶を濾過し、標記化合物を１９６ｇ得た（収率８８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．９９（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．１Ｈｚ）， ３．９１〜４．０９（２Ｈ， ｍ）， ４．３５（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１９．３， ４．６Ｈｚ）， ４．９６（１Ｈ， ｄｔｔ， Ｊ＝４７．１， ４．６， ４．６Ｈｚ）， ６．９６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．５２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．６Ｈｚ）， ７．５４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．６Ｈｚ）．

実施例１−（１２）
（２Ｒ）−３−（４−クロロ−２―シアノフェノキシ）−２−フルオロプロピル＝メタンスルホネート

室温下、５−クロロ−２−［（（２Ｓ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）オキシ］ベンゾニトリル（１２４ｇ，０．５３８ｍｏｌ）のジメトキシエタン（４９４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（８７ｇ，０．８６ｍｏｌ）を加え、氷冷後、反応液にメタンスルホン酸クロリド（８６ｇ，０．７５ｍｏｌ）を加えた。反応液を同温度で１時間撹拌後、反応液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１Ｌ）及び水（１．５Ｌ）を加え，有機層を分液した。有機層を５％食塩水（０．７４Ｌ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、標記化合物を１６８ｇ得た（収率９５％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．１０（３Ｈ， ｓ）， ４．３０〜４．４３（２Ｈ， ｍ）， ４．５５〜４．６７（２Ｈ， ｍ）， ５．１４（１Ｈ， ｄｔｔ， Ｊ＝４６．１， ４．６， ４．６Ｈｚ）， ６．９６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．５３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．７Ｈｚ）， ７．５９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．７Ｈｚ）．

実施例１−（１３）
（２Ｓ）−３−［３−［（２Ｓ）−３−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−フルオロプロポキシ］フェニル］−２−イソプロポキシプロピオン酸メチル

室温下、（２Ｒ）−３−（４−クロロ−２―シアノフェノキシ）−２−フルオロプロピル＝メタンスルホネート（１５６ｇ，０．５１ｍｏｌ）、（２Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸メチル（１２１ｇ，０．５１ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７３．７ｇ，０．５３ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６２４ｍＬ）に懸濁し、反応液を８０℃で２８時間攪拌した。反応液を氷冷後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．５６Ｌ）及び水（２．３４Ｌ）を加えて有機層を分液した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５６Ｌ）、食塩水（１．５６Ｌ）、１Ｎ塩酸水溶液（１．５６Ｌ）及び水（１．５６Ｌ）で順次洗浄後、減圧下濃縮して、標記化合物を２１２ｇ得た（オレンジ色オイル、収率８２％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９５（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．１Ｈｚ）， １．１４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．１Ｈｚ）， ２．８２〜３．０１（２Ｈ， ｍ）， ３．４５〜３．５５（１Ｈ， ｍ）， ３．７３（３Ｈ， ｓ）， ４．０７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ４．９Ｈｚ）， ４．２７〜４．５０（４Ｈ， ｍ）， ５．２０（１Ｈ， ｄｔｔ， Ｊ＝４６．７， ４．７， ４．７Ｈｚ）， ６．８２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．１， １．８Ｈｚ）， ６．８４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．８Ｈｚ）， ６．８７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ６．９８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．２１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．１， ８．１Ｈｚ）， ７．５１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．１Ｈｚ）， ７．５７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．１Ｈｚ）．

実施例１−（１４）
（２Ｓ）−３−［３−［（２Ｓ）−３−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−フルオロプロポキシ］フェニル］−２−イソプロポキシプロピオン酸

（２Ｓ）−３−［３−［（２Ｓ）−３−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−フルオロプロポキシ］フェニル］−２−イソプロポキシプロピオン酸メチル（１８６ｇ，０．４１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９２８ｍＬ）及び水（９２８ｍＬ）に懸濁し、反応液に２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（３０９ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を室温にて滴下し、反応液を３．５時間攪拌した。反応液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１８５６ｍＬ）及び水（９２８ｍＬ）を加えて水層を分液した。水層にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１８５６ｍＬ）を加えた後に、室温にて２Ｎ塩酸水溶液（３７１ｍＬ，０．７４ｍｏｌ）を滴下し、有機層を分液した。有機層を水（９２８ｍＬ）で洗浄後、減圧下濃縮して、標記化合物を１８５ｇ得た（収率９０％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０５（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．１Ｈｚ）， １．１５（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．１Ｈｚ）， ２．９５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．０ ， ７．６Ｈｚ）， ３．１１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．０， ４．４Ｈｚ）， ３．５２〜３．６３（１Ｈ， ｍ）， ４．１３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， ４．４Ｈｚ）， ４．２８〜４．５０（４Ｈ， ｍ）， ５．２０（１Ｈ， ｄｔｔ， Ｊ＝４６．７， ４．６， ４．６Ｈｚ）， ６．８３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．９Ｈｚ）， ６．８４（１Ｈ， ｓ）， ６．８８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ６．９９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．２３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．３， ５．９Ｈｚ）， ７．５１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ）， ７．５４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）．

実施例１−（１５）
ビス［（２Ｓ）−３−［３−［（２Ｓ）−３−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−フルオロプロポキシ］フェニル］−２−イソプロポキシプロピオン酸］カルシウム ３水和物

４０℃で（２Ｓ）−３−［３−［（２Ｓ）−３−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−フルオロプロポキシ］フェニル］−２−イソプロポキシプロピオン酸（１４０ｇ，０．３２ｍｏｌ）のアセトン（１７５０ｍＬ）溶液に、塩化カルシウム２水和物（２３．８ｇ，０．１６ｍｏｌ）を溶かしたメタノール溶液（５００ｍＬ）を加え、溶解確認後，メタノール（１２５０ｍＬ）を反応液に加えた。反応液を４０℃に加温し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６４ｍＬ，０．３２ｍｏｌ）を反応液に８分かけて滴下し、ついで水（１３４ｍＬ）を２９分かけて滴下した。反応液を１５℃に冷却後、析出した結晶を濾過し、４０℃で真空乾燥し、標記化合物を１３６．５ｇ得た（収率９３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．８１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， １．０２（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ２．６２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．６， １４．４Ｈｚ）， ２．９５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３．２Ｈｚ）， ３．５７（１Ｈ， Ｑｕｉｎｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ３．７７（１Ｈ， ｂｒｓ）， ４．２７−４．６１（４Ｈ， ｍ）， ５．２５（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝２．８， ４８．８Ｈｚ）， ６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０， ８．０Ｈｚ） ６．８４−６．８８（２Ｈ， ｍ）， ７．１６（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．３６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．８， ９．２Ｈｚ）， ７．９５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ）

実施例２
ビス［（２Ｓ）−３−［３−［（２Ｓ）−３−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−フルオロプロポキシ］フェニル］−２−イソプロポキシプロピオン酸］カルシウム ３水和物

実施例２−（１）
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−イソプロポキシアセチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン

２−イソプロポキシ酢酸１４０ｇ及びトリエチルアミン５４０ｍＬのテトラヒドロフラン（６L）溶液を−２０℃に冷却し、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド１４５ｇのテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下した後、反応液を−１０から−２０℃で３時間撹拌した。反応液を−３０℃に冷却し、反応液に無水塩化リチウム８０ｇ及び（４Ｓ）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン２２５ｇを順次加え、室温で反応液を一晩撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル３Ｌに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル５：１→２：１溶出画分より、標記化合物１９６ｇを無色油状物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ２．８１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．５， １３．４Ｈｚ）， ３．３５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．２，１３．４Ｈｚ）， ３．７４（１Ｈ， ｓｅｐｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ４．２４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．５，９．３Ｈｚ）， ４．２９（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝９．３Ｈｚ）， ４．６５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１９．５Ｈｚ）， ４．６９（１Ｈ， ｍ）， ４．７０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１９．５Ｈｚ）， ７．２２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．３０−７．４５ （３Ｈ， ｍ）．

実施例２−（２）
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−イソプロポキシプロピオニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン

（４Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−イソプロポキシアセチル）オキザゾリジン−２−オン１５０ｇ及びトリエチルアミン９０ｍＬのトルエン（２．４Ｌ）溶液を−７０℃に冷却し、内温−７０℃以下でジブチルボロントリフレート（１Ｍジクロロメタン溶液）５５０ｍLを滴下した。滴下後、内温を０℃まで上昇させ、反応液を０℃で３０分撹拌し、再び−７０℃に冷却した。この反応液に３−ベンジルオキシベンズアルデヒド１２１ｇのジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液を、カニューレを用いて加え、４０分かけて内温を０℃まで上昇させた。０℃で反応液を１．５時間攪拌した後、反応液にメタノール１Ｌ、ｐＨ７バッファー（リン酸水素二ナトリウム−クエン酸）１．５Ｌ及び過酸化水素（３０％水溶液）２５０ｍＬを加え、反応液を室温で３０分攪拌した。その後反応液を酢酸エチル（３Ｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１．５Ｌ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル２：１→３：２溶出分画より標記化合物２７４．３ｇを無色油状物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１１（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， １．１９（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ２．７５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．６， １３．２Ｈｚ）， ３．０８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ３．２６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．２， １３．２Ｈｚ）， ３．６０−３．６９（２Ｈ， ｍ）， ３．９９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．６， ８．８Ｈｚ）， ４．２７−４．３３（１Ｈ， ｍ）， ４．８４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ５．０７（２Ｈ， ｓ）， ５．４４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ６．８８−６．９０（１Ｈ， ｍ）， ７．００（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．０９（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ７．１６−７．２４（３Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．３５（６Ｈ， ｍ）， ７．３９−７．４３（２Ｈ， ｍ）．

実施例２−（３）
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン

（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−イソプロポキシプロピオニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン２７４．３ｇをピリジン７００ｍＬに溶解し、氷冷下、反応液にメタンスルホニルクロリド６０．７ｍＬを滴下した。室温にて反応液を２．５時間攪拌した後、ピリジンを減圧溜去した。残渣に酢酸エチル３Ｌを加え、１Ｎ塩酸（１Ｌ）及び飽和食塩水（１．５Ｌ）にて順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧溜去し、（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−イソプロポキシ−３−オキソプロピル＝メタンスルホネートを得た。これをエタノール３．６Ｌ及びテトラヒドロフラン４００ｍＬの混合液に溶解し、反応液に１０％パラジウム炭素６０ｇを加え、水素雰囲気下、室温にて反応液を終夜攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣に酢酸エチル（３Ｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル２：１溶出分画より標記化合物１２９．９ｇを無色油状物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， １．１６（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ２．７８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．６， １３．２Ｈｚ）， ２．８６−２．９６（２Ｈ， ｍ）， ３．３１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．４， １３．６Ｈｚ）， ３．５３（１Ｈ， Ｓｅｐｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ４．０１（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ４．１３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．４， ９．２Ｈｚ）， ４．５０−４．５５（１Ｈ， ｍ）， ５．２２（１Ｈ， ｓ）， ５．３９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．２， ８．４Ｈｚ）， ６．７１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．０Ｈｚ）， ６．８２（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ６．８７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．１４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．１８−７．２３（２Ｈ， ｍ）， ７．２７−７．３５（３Ｈ， ｍ）

実施例２−（４）
（２Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチル

（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン１２９．９ｇをテトラヒドロフラン２Ｌに溶解し、反応液に３０％過酸化水素水１４０ｍＬを加えた。氷冷下、１Ｎ水酸化リチウム水溶液７００ｍＬを滴下し、０℃で１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（５００ｍＬ）を加え、亜硫酸ナトリウム水溶液（１０%，５００ｍＬ）を徐々に加えた。混合物を分液ロート中に注ぎ、テトラヒドロフラン層を分けた後、水層を１Ｎ塩酸でｐＨ２とし、酢酸エチル（１Ｌ）で３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１．５Ｌ）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧溜去し、（２Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸１３０ｇを得た。このものをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１Ｌに溶解し、氷冷下、反応液に炭酸水素カリウム６７．８ｇ及びヨウ化エチル１００ｍＬを順次加え、室温にて反応液を３日間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル３：１溶出分画より標記化合物６１．８ｇを無色油状物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９８（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， １．１６（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， １．２４（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．８９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， １４．０Ｈｚ）， ２．９７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．８， １３．６Ｈｚ）， ３．５２（１Ｈ， Ｓｅｐｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ４．０５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．８， ８．８Ｈｚ）， ４．１２−４．１９（２Ｈ， ｍ）， ５．０１（１Ｈ， ｂｒ）， ６．０９−６．７２（１Ｈ， ｍ）， ６．８１−６．８３（１Ｈ， ｍ）， ６．７５（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ７．１５（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）．

実施例２−（５）
（２Ｓ）−２−イソプロポキシ−３−[３−[（２Ｓ）−２−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル]プロピオン酸エチル

（２Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロピオン酸エチル
６０．８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６００ｍＬに溶解し、反応液に炭酸カリウム４６．６ｇ、セシウムフルオリド７．３ｇ及び（Ｓ）−グリシジル ノシレート８１．３ｇを加え、室温にて反応液を終夜攪拌した。反応液にセシウムフルオリド１．３ｇを追加し、室温で更に反応液を終夜攪拌した。反応液に水５００ｍＬ、飽和塩化アンモニウム水溶液５００ｍＬ及び１Ｎ塩酸５００ｍＬを加え、酢酸エチル（２．５Ｌ）にて抽出した。有機層を飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル４：１溶出分画より標記化合物６９．２ｇを無色油状物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９６（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， １．１５（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， １．２４（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．７６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．８， ４．８Ｈｚ）， ２．８７−２．９８（３Ｈ， ｍ）， ３．３３−３．３７（１Ｈ， ｍ）， ３．５０（１Ｈ， Ｓｅｐｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ３．９５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．０， １１．２Ｈｚ）， ４．０４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．８， ９．２Ｈｚ）， ４．１４−４．２２（３Ｈ， ｍ）， ６．７８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．８， ８．４Ｈｚ）， ６．８３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ６．８６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．１９（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）．

実施例２−（６）
（２Ｓ）−３−｛３−［（２Ｒ）−３−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ］フェニル｝−２−イソプロポキシプロピオン酸エチル

（２Ｓ）−２−イソプロポキシ−３−[３−[（２Ｓ）−２−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル]プロピオン酸エチル５１ｇをエタノール４００ｍＬに溶解し、反応液に４−クロロ−２−シアノフェノール４５．６ｇ及び炭酸カリウム６．８５ｇを加え、５０°Ｃにて２日間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水（５００ｍＬ）及び１Ｎ塩酸（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２Ｌ）にて抽出した。有機層を飽和食塩水（７００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル２：１溶出分画より標記化合物６５．３ｇを無色油状物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９６（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， １．１４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， １．２５（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ２．７９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ２．８７−３．０１（２Ｈ， ｍ）， ３．５１（１Ｈ， Ｓｅｐｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ４．０４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．８， ９．２Ｈｚ）， ４．１６−４．３０（６Ｈ， ｍ）， ４．４３（１Ｈ， Ｓｅｐｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ６．８０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．０Ｈｚ）， ６．８４（１Ｈ， ｓ）， ６．８８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ６．９８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．２０（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．５０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．０Ｈｚ）， ７．５４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）．

実施例２−（７）
（２Ｓ）−３−［３−［（２Ｓ）−３−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−フルオロプロポキシ］フェニル］−２−イソプロポキシプロピオン酸

（２Ｓ）−３−｛３−［（２Ｒ）−３−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ］フェニル｝−２−イソプロポキシプロピオン酸エチル６５．３ｇをジクロロメタン１．３Ｌに溶解し、反応液を−６８°Ｃに冷却した。ジエチルアミノサルファートリフルオリド５４ｍＬを加え、室温にて４日間攪拌した。反応液を氷冷し、水（１Ｌ）及び飽和食塩水（１Ｌ）を加えて、酢酸エチル（４Ｌ）にて抽出した。有機層を飽和食塩水（２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル７：１→５：１溶出分画より、（２Ｓ）−３−［３−［（２Ｓ）−３−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−フルオロプロポキシ］フェニル］−２−イソプロポキシプロピオン酸エチル３３ｇを得た。このものをエタノール４００ｍＬに溶解し、反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０７ｍＬを加え、室温にて反応液を２時間攪拌した。反応液を氷冷し、水（５００ｍＬ）及び５Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）を加え、更に水（１Ｌ）を加え、酢酸エチル（２．５Ｌ）にて抽出した。有機層を飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル３：１→１：１溶出分画より、標記化合物２７．６ｇを無色油状物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， １．１７（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ２．９４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０， １３．６Ｈｚ）， ３．１０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．６， １３．２Ｈｚ）， ３．５７（１Ｈ， Ｓｅｐｔ， Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ４．１５（１Ｈ， ｂｒｓ）， ４．２９−４．５０（４Ｈ， ｍ）， ５．２０（１Ｈ， ｄｓｅｐｔ， Ｊ＝４．４， ４６．４Ｈｚ）， ６．８１−６．８５（２Ｈ， ｍ）， ６．８８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ６．９８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．２２（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝８．０， ９．２Ｈｚ）， ７．５０−７．５４（２Ｈ， ｍ）

実施例２−（８）
ビス［（２Ｓ）−３−［３−［（２Ｓ）−３−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−フルオロプロポキシ］フェニル］−２−イソプロポキシプロピオン酸］カルシウム３水和物

カルシウムジエトキシド４．６ｇをメタノール５００ｍＬに溶解し、反応液に（２Ｓ）−３−［３−［（２Ｓ）−３−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−フルオロプロポキシ］フェニル］−２−イソプロポキシプロピオン酸３０．８ｇのメタノール（３００ｍL）溶液を加え、室温で反応液を終夜攪拌した。反応液中の不溶物を濾過し、溶媒を減圧溜去した。残渣にメタノール２５０ｍＬ及び水６０ｍＬを加え、反応液を加熱還流した。反応液を冷却し、析出した固体を濾過し、標記化合物の粗体３２ｇを得た。そのものにエタノール１．５Ｌを加え、反応液を加熱還流した。不溶物を熱時濾過し、溶液を再び加熱還流した。反応液に水２０ｍＬを加え、溶液を徐々に冷却し、反応液を室温で終夜攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノール：水＝９：１で洗浄し、４０℃で１８時間通風乾燥した。標記化合物２９ｇを白色結晶として得た。^１Ｈ−ＮＭＲのデータは、実施例１−（１５）の化合物のそれと一致した。

製剤化例
実施例１−（１５）の化合物、マンニトール、コーンスターチ、低置換ヒドロキシプロピルセルロースを混合後、ヒドロキシプロピルセルロースを適量の精製水に溶解したものを用いて湿式造粒した。この造粒物を乾燥後、整粒し、得られた顆粒に低置換ヒドロキシプロピルセルロースとステアリン酸マグネシウムを入れて混合後、打錠した。１錠あたりの各使用原料の量を下表に示す。

参考例１
５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル

５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（３００ｇ，１．９２ｍｏｌ）及びヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸（２６０ｇ，２．３０ｍｏｌ）を室温にて水（４．５Ｌ）に懸濁し、反応液を６０℃で７時間攪拌した。反応液に水（３Ｌ）を加え氷冷し、結晶を濾過して、さらに水（１．５Ｌ）で洗浄した。析出した結晶を水（１．５Ｌ）で懸濁し、結晶を濾過し、水洗し、５０℃で２２時間棚乾燥して、標記化合物を２７２ｇ得た（白色結晶、収率９３％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：６．９４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．９ Ｈｚ）， ７．４７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．９Ｈｚ）

本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、原薬として、残留溶媒を極力包含しないように精製され、均一化された規格を有し、かつ作業性が極めて良好であるため、式（Ｉ）の化合物を有効成分とする医薬を工業的に製造することができる。

式（Ｉ−ａ）の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 式（Ｉ−ａ）の化合物の赤外吸収スペクトルを示す。 式（Ｉ−ａ）の化合物の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを示す。

Claims (16)

1. 式（Ｉ）で表されるビス［（２Ｓ）−３−［３−［（２Ｓ）−３−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−２−フルオロプロポキシ］フェニル］−２−イソプロポキシプロピオン酸］カルシウム。
   
2. 水和物である請求項１記載の化合物。
3. 結晶である請求項１記載の化合物。
4. 式（Ｉ−ａ）で表される請求項２又は３記載の化合物。
   
5. 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ±0.2°）６．６、８．２、２１．１及び２３．０にピークを有する請求項４記載の結晶。
6. 赤外吸収スペクトルにおいて、波数（±2cm^-1）が１５７３及び２２３７にピークを有する請求項４記載の結晶。
7. 固体核磁気共鳴スペクトルにおいて、^１３Ｃのケミカルシフト（±1ｐｐｍ）が１８５．１、１８０．５及び１５８．７にピークを有する請求項４記載の結晶。
8. 式（ＩＩ）
   
   で表される化合物と式（ＩＶ）
   
   ［式中、Ｘは、ハロゲン原子又はＯＲ^１（ここにおいて、Ｒ^１は、水素原子又はＣ_１−３アルキル基を示す）を示す］で表される化合物とを、要すれば塩基の存在下、反応させることを特徴とする、式（Ｉ）
   
   で表される化合物の製造法。
9. 式（Ｖ−ＩＩＩ）
   
   ［式中、Ｌ_１は、水素原子又は脱離基を示す］で表される化合物と
   式（ＶＩ−Ｉ）
   
   ［式中、Ｒ^２０は、カルボキシル基の保護基を示す］で表される化合物とを、塩基の存在下、反応させて、式（ＩＩＩ）
   
   ［式中、Ｒ^２０は、前記の意味を有する］で表される化合物とし、次いで式（ＩＩＩ）で表される化合物のカルボキシル基の保護基を除去して、式（ＩＩ）
   
   で表される化合物とし、さらに式（ＩＩ）で表される化合物と式（IＶ）
   
   ［式中、Ｘは、ハロゲン原子又は−ＯＲ^１（ここにおいて、Ｒ^１は、水素原子又はＣ_１−３アルキル基を示す）を示す］で表される化合物とを、要すれば塩基の存在下、反応させることを特徴とする、式（Ｉ）
   
   で表される化合物の製造法。
10. 式（Ｖ）
    
    ［式中、Ｒ^３は、
    
    Ｌは、水素原子、水酸基の保護基又は脱離基を示す］で表される化合物。
11. ５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルと式（ＶＩＩ）
    
    ［式中、Ｌ_２は、水素原子又は水酸基の保護基を示す］で表される化合物とを反応させて、
    式（Ｖ−Ｉ）
    
    ［式中、Ｌ_２は、前記の意味を有する］で表される化合物とし、次いで、要すれば式（Ｖ−Ｉ）で表される化合物とフッ素化試薬とを反応させて、式（Ｖ−ＩＩ）
    
    ［式中、Ｌ_２は、前記の意味を有する］で表される化合物とし、さらに要すれば式（Ｖ−Ｉ）で表される化合物又は式（Ｖ−ＩＩ）で表される化合物の水酸基の保護基を除去し、さらに要すれば、式（Ｖ−ＩＩ）で表される化合物の水酸基を脱離基に変換することを特徴とする、式（Ｖ）
    
    ［式中、Ｒ^３は、
    
    Ｌは、水素原子、水酸基の保護基又は脱離基を示す］で表される化合物の製造法。
12. 式（Ｖ−Ｉ）
    
    ［式中、Ｌ_２は、水素原子又は水酸基の保護基を示す］で表される化合物とフッ素化試薬とを反応させて、式（Ｖ−ＩＩ）
    
    ［式中、Ｌ_２は、前記の意味を有する］とし、次いで式（Ｖ−ＩＩ）で表される化合物の水酸基の保護基を脱離基に変換することを特徴とする、式（Ｖ−ＩＩＩ）
    
    ［式中、Ｌ_１は、水素原子又は脱離基を示す］で表される化合物の製造法。
13. 式（ＶＩ）
    
    ［式中、Ｒ^２は、水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ^４は、水素原子又は水酸基の保護基を示す］で表される化合物又はその塩。
14. 式（ＶＩＩＩ）
    
    ［式中、Ｒ^２は、水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ^４は、水素原子又は水酸基の保護基を示す］で表される化合物と式（ＩＸ）
    
    で表される化合物とを反応させ、要すれば保護基を除去することを特徴とする、式（ＶＩ）
    
    ［式中、Ｒ^２及びＲ^４は、前記の意味を有する］で表される化合物又はその塩の製造法。
15. 請求項１記載の化合物を含有することを特徴とする医薬組成物。
16. インスリン抵抗性改善剤、糖尿病の予防・治療剤、Ｘ症候群の予防・治療剤、糖尿病合併症の予防・治療剤、高脂血症の予防・治療剤、脂質低下剤、肥満症の予防・治療剤、メタボリックシンドロームの予防・治療剤、骨粗鬆症治療剤、抗炎症作用剤、消化器疾患の予防・治療剤である請求項１５記載の医薬組成物。