CN101163668A - 双[(2s)-3-[3-(2s)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基]苯基]-2-异丙氧基丙酸]钙及其中间体 - Google Patents
双[(2s)-3-[3-(2s)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基]苯基]-2-异丙氧基丙酸]钙及其中间体 Download PDFInfo
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Abstract
式(I)的双[(2S)－3－[3－[(2S)－3－(4－氯－2－氰基苯氧基)－2－氟丙氧基]苯基]－2－异丙氧基丙酸]钙。
Description
[技术领域]
本发明涉及可用作药物的式(I)表示的双[(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基]苯基]-2-异丙氧基丙酸]钙：
[式1]
其水合物、式(I)化合物的晶体和式(I)化合物的水合物的晶体并涉及生产它们的方法和由此的中间体及其生产方法。
[背景技术]
式(I)化合物、其水合物、式(I)化合物的晶体和式(I)化合物的水合物的晶体为新的化合物，并且生产这些化合物的方法由此为新的生产方法。式(V)表示的化合物或其盐：
[式2]
(其中R3表示
[式3]
和L2表示氢原子或羟基保护基)和式(VI)表示的化合物：
[式4]
(其中R2表示氢原子或羧基保护基和R4表示氢原子或羟基保护基)、或其盐，它们为上述化合物的重要中间体，是新的化合物并且生产它们的方法由此为新的生产方法。
作为式(I)化合物的前体的式(II)化合物为公知的化合物并且已知它们可用作胰岛素增敏剂、糖尿病的预防或治疗剂、X综合征的预防或治疗剂、糖尿病并发症的预防或治疗剂、高脂血症的预防或治疗剂、降血脂剂、肥胖症的预防或治疗剂、骨质疏松症治疗剂、抗炎剂或消化系统疾病的预防或治疗剂(例如，参见专利参考文献1)。
[专利参考文献1]WO02/100812
式(II)化合物相当于WO02/100812的实施例329中所述的化合物，但该专利文献未直接公开包含两分子式(II)化合物和钙元素的式(I)化合物，其水合物、式(I)化合物的晶体和式(I)化合物的水合物的晶体。
[本发明披露的内容]
[本发明解决的技术问题]
式(II)化合物具有作为胰岛素增敏剂、糖尿病的预防或治疗剂、X综合征的预防或治疗剂、糖尿病并发症的预防或治疗剂、高脂血症的预防或治疗剂、降血脂剂、肥胖症的预防或治疗剂、代谢综合征的预防或治疗剂、骨质疏松症治疗剂、抗炎剂或消化系统疾病的预防或治疗剂的良好效果，但在其生产方法中存在问题，包括：(1)反应溶剂残留在其纯化过程中；(2)作为制剂化的药物物质形式使得其规格均一是困难的；和(3)该药物物质的加工性因其物质本身的特性而不是有利的，因为该化合物为具有极高粘度的油性物质。
因此，需要以药物物质形式被纯化以最大限度地减少残留溶剂并且具有均一规格和有利加工性的式(II)化合物及其生产方法。
[解决问题的方式]
作为深入研究的结果，本发明者已经发现通过使用式(I)化合物解决了上述问题，该化合物为式(II)化合物的钙盐、其水合物、式(I)化合物的晶体和式(I)化合物的水合物的晶体，并且还发现了用于生产它们的方法和式(V)化合物、式(VI)化合物及其生产方法，由此完成了本发明。
本发明涉及：
1)式(I)表示的双[(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基]苯基]-2-异丙氧基丙酸]钙：
[式5]
2)水合物形式的1)中所述的化合物；
3)晶体形式的1)中所述的化合物；
4)式(I-a)表示的2)或3)中所述的化合物：
[式6]
5)4)中所述的晶体，其粉末X-射线衍射图案具有在例如6.6、8.2、21.1和23.0衍射角(2θ±0.2°)处的峰；
6)4)中所述的晶体，其红外吸收光谱具有在例如1573和2237波数(±2cm-1)处的峰；
7)4)中所述的晶体，其固态核磁共振谱(下文称作NMR)具有在例如185.1、180.5和158.713C化学位移(±1ppm)处的峰；
8)生产式(I)表示的化合物的方法：
[式9]
其特征在于使式(II)表示的化合物：
[式7]
与式(IV)表示的化合物任选地在碱存在下反应：
[式8]
CaX2 (IV)
(其中X2表示卤原子或OR1(其中R1表示氢原子或C1-3烷基))；
9)生产式(I)表示的化合物的方法：
[式15]
其特征在于使式(V-III)表示的化合物：
[式10]
(其中L1表示氢原子或离去基)与式(VI-I)表示的化合物在碱存在下反应：
[式11]
(其中R20表示羧基保护基)
以制备式(III)表示的化合物：
[式12]
(其中R20表示与上述相同的含义)，和然后除去式(III)表示的化合物的羧基保护基以制备式(II)表示的化合物：
[式13]
，和进一步使式(II)化合物与式(IV)表示的化合物任选地在碱存在下反应：
[式14]
CaX2 (IV)
(其中X2表示卤原子或OR1(其中R1表示氢原子或C1-3烷基))；
10)式(V)表示的化合物：
[式16]
(其中R3表示：
[式17]
和L表示氢原子或羟基保护基或离去基)；
11)生产式(V)表示的化合物的方法：
[式21]
(其中R3表示：
[式22]
L表示氢原子或羟基保护基或离去基)，其特征在于使5-氯-2-羟基苄腈与式(VII)表示的化合物反应：
[式18]
(其中L2表示氢原子或羟基保护基)以制备式(V-I)表示的化合物：
[式19]
(其中L2表示与上述相同的含义)，然后任选地使式(V-I)化合物与氟化试剂反应以制备式(V-II)表示的化合物：
[式20]
(其中L2表示与上述相同的含义)，进一步任选地除去式(V-I)表示的化合物或式(V-II)化合物的羟基保护基，和进一步任选地将式(V-II)表示的化合物的羟基转化成离去基。
12)生产式(V-III)表示的化合物的方法：
[式25]
(其中L1表示氢原子或离去基)，其特征在于使式(V-I)表示的化合物：
[式23]
(其中L2表示氢原子或羟基保护基)与氟化试剂反应以制备式(V-II)表示的化合物：
[式24]
(其中L2表示与上述相同的含义)和然后将式(V-II)化合物的羟基保护基转化成离去基。
13)式(VI)表示的化合物或其盐：
[式26]
(其中R2表示氢原子或羧基保护基和R4表示氢原子或羟基保护基)；
14)生产式(VI)表示的化合物或其盐的方法：
[式29]
(其中R2和R4表示与上述相同的含义)，其特征在于使式(VIII)表示的化合物：
[式27]
(其中R2表示氢原子或羧基保护基和R4表示氢原子或羟基保护基)与式(IX)表示的化合物反应：
[式28]
和任选地除去所述保护基；
15)药物组合物，其特征在于包含1)中所述的化合物；和
16)15)中所述的药物组合物，其为胰岛素增敏剂、糖尿病的预防或治疗剂、X综合征的预防或治疗剂、糖尿病并发症的预防或治疗剂、高脂血症的预防或治疗剂、降血脂剂、肥胖症的预防或治疗剂、代谢综合征的预防或治疗剂、骨质疏松症治疗剂、抗炎剂或消化系统疾病的预防或治疗剂。
以下说明本文所述的各种术语、符号等。
式(I)表示的″双[(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基]苯基]-2-异丙氧基丙酸]钙：
[式30]
意旨其中钙离子和来自式(II)化合物的羧基的阴离子彼此结合并且可以是结晶或无定形的化合物。
″式(I)化合物的水合物″意旨其中式(I)化合物的无水分子与水分子水合的化合物。对水合水分子的数量没有特别的限制，但优选其中一无水分子的所述化合物与3分子的水水合的三水合物，即式(I-a)：
[式31]
式(I)化合物的水合物可以是结晶或无定形的，但从生产药物的观点来看，就化合物的稳定性和纯化而言优选其结晶形式。在式(I)化合物的实例中，一种优选的化合物为代表式(I-a)化合物的三水合物晶体，其具有下列物理化学特性：
(1)在其粉末X-射线衍射图案中，例如在6.6、8.2、21.1和23.0衍射角(2θ±0.2°)处存在峰；
(2)在其红外吸收光谱中，例如在1573和2237波数(±2cm-1)处存在峰；和
(3)在其固态NMR中，例如，在185.1、180.5和158.713C化学位移(±1ppm)处存在峰。
随后解释本文使用的术语、符号等的定义。
术语″卤原子″意旨氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；其中优选氯原子、溴原子或碘原子，特别是氯原子。
术语″C1-3烷基″意旨具有1～3个碳原子数的烷基并且其实例包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。其中优选甲基或乙基，特别是乙基。
碱的实例包括常用的有机碱和无机碱。术语″有机碱″意旨芳族碱，诸如，例如咪唑、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、吡啶、2，6-二甲基吡啶或三甲基吡啶；叔胺，诸如，例如N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、环己基二甲基胺、N-甲基吗啉或1，8-双(二甲氨基)萘；仲胺，诸如，例如二异丁基胺、二环己基胺、二乙醇胺或葡甲胺；碱性氨基酸，诸如，例如精氨酸或组氨酸；烷基锂，诸如，例如甲基锂或丁基锂；或金属醇盐，诸如，例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钙或乙醇钙。术语″无机碱″意旨碱金属氢化物，诸如，例如氢化钠或氢化钾；碱土金属氢化物，诸如，例如氢化钙；碱金属氢氧化物，诸如，例如氢氧化钠或氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，诸如，例如氢氧化钙；碱金属碳酸盐，诸如，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；或碱金属碳酸氢盐，诸如，例如碳酸氢钠。
酸的实例包括常见的有机酸和无机酸。术语″有机酸″意旨一元羧酸，诸如，例如乙酸、丙酸或苯甲酸；二元羧酸诸如，例如草酸；或有机磺酸，诸如，例如甲磺酸、对-甲苯磺酸或三氟甲磺酸。术语″无机酸″意旨，例如磷酸、盐酸、硫酸或硝酸。
离去基的实例包括三氟乙酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、3-硝基苯磺酰基和二苯氧基磷酰基；其中优选甲磺酰基。
羧基保护基的实例包括低级烷基，诸如，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；卤素-取代的低级烷基，诸如，例如2，2，2-三氯乙基或2，2，2-三氟乙基；低级烷酰氧基烷基，诸如，例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基或1-丙酰氧基乙基；低级烷氧羰基氧基烷基，诸如，例如1-(甲氧羰基氧基)乙基、1-(乙氧羰基氧基)乙基或1-(异丙氧羰基氧基)乙基；低级链烯基，诸如，例如2-丙烯基、2-氯-2-丙烯基、3-甲氧羰基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基或肉桂基；芳烷基，诸如，例如苄基、对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、二苯甲基或双(对-甲氧基苯基)甲基；(5-取代的-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，诸如，例如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基；低级烷基甲硅烷基，诸如，例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；和茚满基、2-苯并[C]呋喃酮基、甲氧基甲基等。特别优选甲基和乙基。
羟基保护基的实例包括低级烷基甲硅烷基，诸如，例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；低级烷氧基甲基，诸如，例如甲氧基甲基或2-甲氧基乙氧基甲基；四氢吡喃基；芳烷基，诸如，例如苄基、对-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基或三苯甲基；酰基，诸如，例如甲酰基、乙酰基或新戊酰基；低级烷氧基羰基，诸如，例如叔丁氧基羰基、2-碘乙氧基羰基或2，2，2-三氯乙氧基羰基；链烯氧基羰基，诸如，例如2-丙烯氧基羰基、2-氯-2-丙烯氧基羰基、3-甲氧羰基-2-丙烯氧基羰基、2-甲基-2-丙烯氧基羰基、2-丁烯氧基羰基或肉桂氧基羰基；和芳烷氧基羰基，诸如，例如苄氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、邻-硝基苄氧基羰基或对-硝基苄氧基羰基。特别优选三苯甲基、新戊酰基和苄基。
氟化试剂的实例包括：例如PBSF(全氟丁基磺酰氟)、全氟辛基磺酰氟、DAST(三氟化二乙基氨基硫)；碱金属氟化物，诸如氟化钾和四氟化硫。其中优选PBSF。
随后详细描述本发明生产式(I)化合物的方法。
通过下列生产方法A或B生产式(I)化合物。
生产方法A
可以通过以下方式生产式(I)化合物：使式(II)表示的化合物：
[式32]
与式(IV)表示的化合物任选地在碱存在下反应：
[式33]
CaX2 (IV)
(其中X2表示卤原子或OR1(其中R1表示氢原子或C1-3烷基))。
对在式(II)化合物与式(IV)化合物的反应中使用的溶剂没有特别的限制，但优选不易与所述原料物质反应的惰性溶剂，包括：醇类，诸如，例如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇；醚类，诸如，例如四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、二噁烷和二甲氧基乙烷；卤代烃类，诸如，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷；烃类，诸如，例如己烷、苯和甲苯；酮类，诸如，例如丙酮和甲基乙基酮；腈类，诸如，例如乙腈；酰胺类，诸如，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酰胺；亚砜类，诸如，例如二甲亚砜；水；及其混合溶剂。优选醇、酮或水；例如，其中特别优选甲醇、乙醇、丙酮、水或其混合溶剂。
任选地使用的碱的实例包括如上所述的常见有机碱和无机碱；例如优选金属醇盐和碱金属氢氧化物。其具体实例包括碱金属氢化物，诸如氢化钠或氢化钾；和碱金属氢氧化物，诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。然而，当式(IV)化合物例如为氢氧化钙或C1-3醇钙时，该反应可以在不另外添加碱的情况下进行，因为式(IV)化合物起到碱的作用。
如所述反应中使用的，式(IV)化合物和所述碱可以以与式(II)化合物的量相等的量或相对于其过量的量使用，但就反应的平稳进行、纯化处理等而言，优选该用量分别为0.4～1.0当量和0.5～2.0当量，和特别是该用量分别为0.45～0.55当量和0.9～1.1当量。
反应时间为1～48小时，优选3～18小时。反应温度为0～90℃，优选5～40℃。
生产方法B
可以通过以下方式生产式(I)化合物：使式(V-III)表示的化合物：
[式33]
(其中L1表示氢原子或离去基)与式(VI-I)表示的化合物在碱存在下反应：
[式34]
(其中R20表示羧基保护基)
以制备式(III)表示的化合物：
[式35]
(其中R20表示与上述相同的含义)，和然后除去式(III)表示的化合物的羧基保护基以制备式(II)表示的化合物：
[式36]
和进一步使式(II)表示的化合物与式(IV)表示的化合物任选地在碱存在下反应：
[式37]
CaX2 (IV)
(其中X2表示卤原子或-OR1(其中R1表示氢原子或C1-3烷基))。
该生产方法的第一步骤是使式(V-III)化合物与式(VI-I)化合物反应而产生式(III)化合物。对该步骤中使用的溶剂没有特别的限制，但优选是不易与所述原料物质反应的惰性溶剂，包括：醇类，诸如，例如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇；醚类，诸如，例如四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、二噁烷和二甲氧基乙烷；卤代烃类，诸如，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷；烃类，诸如，例如己烷、苯和甲苯；酮类，诸如，例如丙酮和甲基乙基酮；腈类，诸如，例如乙腈；酰胺类，诸如，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酰胺；亚砜类，诸如，例如二甲亚砜；水；及其混合溶剂。其中优选酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；或亚砜，诸如二甲亚砜。
该步骤中使用的碱的实例包括如上所述的常见有机碱和无机碱。其具体实例包括碳酸盐，诸如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；醇盐，诸如甲醇钠或叔丁醇钾；和金属磷酸盐，诸如磷酸钾。其中优选碳酸盐，诸如碳酸钾。
如所述步骤中使用的，式(VI-I)化合物和所述碱可以以与式(V-III)化合物的量相等的量或相对于其过量的量使用，但就反应的平稳进行、纯化处理等而言，优选该用量分别为1.0～3.0当量和1.0～3.0当量，和特别是该用量分别为1.0～1.5当量和1.0～1.5当量。
反应时间为10～48小时，优选15～30小时。反应温度为50～150℃，优选70～100℃。
该生产方法的第二步骤是除去式(III)化合物的羧基保护基以产生式(II)化合物的步骤。除去羧基保护基的方法根据其类型和化合物稳定性而改变，但可以按照文献中所述的方法(参见Protective Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene，John Wiley&Sons Ltd.(1981))或基于其的方法，通过使用例如采用酸或碱的溶剂分解、例如采用氢化金属络合物的化学还原或例如采用钯-碳催化剂或阮内镍催化剂的催化还原进行。所述碱优选为碱金属氢氧化物，诸如，例如氢氧化钠或氢氧化钾。对该步骤中使用的溶剂没有特别的限制，但优选是不易与所述原料物质反应的惰性溶剂，包括：例如水；醇类，诸如，例如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇；醚类，诸如，例如四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、二噁烷和二甲氧基乙烷；卤代烃类，诸如，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷；烃类，诸如，例如己烷、苯和甲苯；酮类，诸如，例如丙酮和甲基乙基酮；腈类，诸如，例如乙腈；酰胺类，诸如，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酰基酰胺；亚砜类，诸如，例如二甲亚砜；及其混合物。其中优选醚，诸如四氢呋喃或二甲氧基乙烷。反应温度为0～100℃，优选10～30℃。该反应可以进行1.0～20小时，优选3～10小时。
该生产方法的第三步骤是使式(II)化合物与式(IV)化合物反应而产生式(I)化合物的步骤。该步骤可以按照与生产方法A相同的方式进行。
随后描述可用作式(I)化合物的中间体原料的式(V)化合物。
式(V)表示的化合物：
[式38]
(其中R3表示：
[式39]
和L表示氢原子、羟基保护基或离去基)是尚未在所述文献中描述的新化合物并包括式(V-I)表示的化合物：
[式40]
(其中L2表示氢原子或羟基保护基)、式(V-II)表示的化合物：
[式41]
(其中L2表示与上述相同的含义)、或式(V-III)化合物：
[式42]
(其中L1表示氢原子或离去基)。
在L、L1和L2中，可以适当选择羟基保护基或离去基，并且具体地，其实例包括上文所述的羟基保护基或离去基。其中优选的羟基保护基为：例如芳烷基，诸如三苯甲基和苄基、四氢吡喃基、三甲基甲硅烷基和叔丁基甲基甲硅烷基，和优选的离去基为：例如甲磺酰基、甲苯磺酰基和三氟甲磺酰基。特别优选所述羟基保护基为：例如三苯甲基或苄基，和所述离去基为：例如甲磺酰基。
式(V)、式(V-I)、式(V-II)或式(V-III)化合物的具体实例包括5-氯-2-[[(2R)-2-氟-3-(三苯甲基氧基)丙基]氧基]苄腈、5-氯-2-[[(2S)-2-氟-3-(苄氧基)丙基]氧基]苄腈、5-氯-2-[[(2R)-2-氟-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]氧基]苄腈、5-氯-2-[[(2R)-2-氟-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基]氧基]苄腈、5-氯-2-[[(2S)-2-羟基-3-(三苯甲基氧基)丙基]氧基]苄腈、5-氯-2-[[(2R)-2-羟基-3-(苄氧基)丙基]氧基]苄腈、5-氯-2-[[(2S)-2-羟基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]氧基]苄腈、5-氯-2-[[(2S)-2-羟基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基]氧基]苄腈、(2R)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙基甲磺酸酯、(2R)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙基甲苯磺酸酯和(2S)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-羟基丙基三氟甲磺酸酯。其中优选：例如5-氯-2-[[(2R)-2-氟-3-(三苯甲基氧基)丙基]氧基]苄腈、5-氯-2-[[(2S)-2-羟基-3-(三苯甲基氧基)丙基]氧基]苄腈和(2R)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙基甲磺酸酯。
随后详细描述生产本发明式(V)化合物的方法。
可以通过下列生产方法C制备式(V)化合物和通过下列生产方法D制备式(V-III)化合物。
生产方法C
可以通过以下方式生产式(V)化合物：使5-氯-2-羟基苄腈与式(VII)化合物反应：
[式43]
(其中L2表示氢原子或羟基保护基)
以制备式(V-I)表示的化合物：
[式44]
(其中L2表示与上述相同的含义)，然后任选地使式(V-I)化合物与氟化试剂反应以制备式(V-II)表示的化合物：
[式45]
(其中L2表示与上述相同的含义)，和进一步任选地除去式(V-I)化合物或式(V-II)化合物的羟基保护基。
该生产方法的第一步骤是使5-氯-2-羟基苄腈与式(VII)化合物在碱存在下反应而产生式(V-I)化合物。对该步骤中使用的溶剂没有特别的限制，但优选是不易与所述原料物质反应的惰性溶剂，包括：醇类，诸如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇；醚类，诸如四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷和二甘醇二甲醚；卤代烃类，诸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷；烃类，诸如己烷、苯和甲苯；酮类，诸如丙酮或甲基乙基酮；腈类，诸如乙腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酰胺；和亚砜类，诸如二甲亚砜。其中优选醚类；特别优选例如二甘醇二甲醚、二乙氧基乙烷、二甲氧基乙烷或其混合溶剂。
该步骤中使用的碱的实例包括如上所述的常见有机碱和无机碱。其具体实例包括碱金属醇盐，诸如甲醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；和碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠或氢氧化钾。其中优选碱金属醇盐，诸如叔丁醇钾。
如该步骤中使用的，5-氯-2-羟基苄腈可以以与式(VII)化合物的量相等的量或相对于其过量的量使用，但从反应的平稳进行、纯化处理等的观点来看，优选该用量为1.0～3.0当量和特别是1.0～1.5当量。另一方面，所述碱可以以相对于式(VII)化合物的催化量至(ないし)过量的量使用，但从反应的平稳进行、纯化处理等的观点来看，优选该用量为0.01～2.0当量和特别是0.1～0.5当量。
反应时间为10～64小时，优选15～30小时。反应温度为40～200℃，优选90～140℃。
尽管5-氯-2-羟基苄腈和式(VII)化合物为公知的化合物，但是也可以使用Mariel E.Zwaagstra等在Journal of Medicinal Chemistry，40：1075-1089，1997中所述的方法获得它们。
该生产方法的第二步骤是使式(V-I)化合物与氟化试剂反应以制备式(V-II)化合物的步骤。对该步骤中使用的溶剂没有特别的限制，但优选是不易与所述原料物质反应的惰性溶剂，包括：例如，醚类，诸如四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、二噁烷和二甲氧基乙烷；卤代烃类，诸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷；烃类，诸如己烷、苯和甲苯；乙酸酯类，诸如乙酸乙酯、乙酸甲酯和乙酸异丙酯；酮类，诸如丙酮和甲基乙基酮；腈类，诸如乙腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酰胺；亚砜类，诸如二甲亚砜；及其混合溶剂。其中优选烃溶剂；例如，特别优选甲苯。
该步骤中使用的氟化试剂和碱的实例包括如上文所述的那些；优选磺酰氟，诸如，例如全氟丁基磺酰氟或全氟辛基磺酰氟，或环脒，诸如，例如1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯。所述氟化试剂和碱可以以与式(V-I)化合物的量相等的量或相对于其过量的量使用，但从反应的平稳进行、纯化处理等的观点来看，优选该用量分别为1.0～4.0当量和1.0～4.0当量，特别是分别为1.3～2.0当量和1.5～2.5当量。
反应时间为1～24小时，优选1～4小时。反应温度为-20～100℃，优选0～50℃。
该生产方法的第三步骤是适当地除去式(V-II)化合物的羟基保护基和任选地将式(V-II)化合物的羟基转化成离去基以产生式(V)化合物。可以按照上文对羧基所述的文献中描述的方法除去所述羟基保护基。例如，其可以使用采用酸或碱的溶剂分解、例如采用氢化金属络合物的化学还原或例如采用钯-碳催化剂或阮内镍催化剂的催化还原进行。特别地，优选使用无机酸、有机磺酸或有机羧酸进行该步骤，所述无机酸诸如硫酸、盐酸或磷酸；所述有机磺酸诸如甲磺酸或甲苯磺酸，所述有机羧酸诸如三氟乙酸或甲酸。其中最优选硫酸。所述酸可以以相对于式(V-II)化合物的催化量至(ないし)过量的量、优选相对于其催化量的量使用，但从反应的平稳进行、纯化处理等的观点来看，优选该用量为0.01～1.0当量和特别是0.02～0.10当量。反应时间为1～48小时，优选3～24小时。反应温度为-20～100℃，优选10～30℃。在该方面中，羟基保护基可以通过上面文献中所述的常规方法被取代。
生产方法D
可以通过以下方式生产式(V-III)化合物：使式(V-I)表示的化合物：
[式46]
(其中L2表示氢原子或羟基保护基)与氟化试剂反应以制备式(V-II)表示的化合物：
[式47]
(其中L2表示与上述相同的含义)和然后将式(V-II)化合物的羟基保护基转化成离去基。
该生产方法的第一步骤是适当地使式(V-I)化合物与氟化试剂反应以制备式(V-II)化合物的步骤，并且其可以以与生产方法C的第二步骤相同的方式进行。
该生产方法的第二步骤是适当地将式(V-II)化合物的羟基或被保护的羟基转化成离去基而产生式(V-III)化合物的步骤。
可以按照常规方法将羟基或被保护的羟基转化成离去基。特别地，优选通过下列方法进行。在适当地除去保护基后，使式(V-II)化合物与酸酐或酰基卤在碱存在下反应。该步骤中使用的酸酐或酰基卤的实例包括甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、对-甲苯磺酸酐、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯和对-甲苯磺酰氯。碱的实例包括：有机碱，诸如三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶；和无机碱，诸如碱金属碳酸盐(例如碳酸钠)、碳酸氢盐(例如碳酸氢钾)和磷酸盐(例如磷酸钾或磷酸钠)。优选使用叔胺，诸如三乙胺。
对该步骤中使用的溶剂没有特别的限制，但优选是不易与所述原料物质反应的惰性溶剂，包括：例如，醚类，诸如四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、二噁烷和二甲氧基乙烷；卤代烃类，诸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷；烃类，诸如己烷、苯和甲苯；乙酸酯类，诸如乙酸乙酯、乙酸甲酯和乙酸异丙酯；酮类，诸如丙酮和甲基乙基酮；腈类，诸如乙腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酰胺；亚砜类，诸如二甲亚砜；及其混合溶剂。其中优选醚溶剂；例如，特别优选二甲氧基乙烷。
如该步骤中使用的，所述酸酐或酰基卤和所述碱可以以与式(VII)化合物的量相等的量或过量的量使用，但从反应的平稳进行、纯化处理等的观点来看，优选该用量分别为1.0～3.0当量和1.0～3.0当量，特别是分别为1.0～1.5当量和1.0～1.6当量。
反应时间为30分钟～24小时，优选1～3小时。反应温度为-20～70℃，优选-10～20℃。
随后描述可用作式(I)化合物的中间体原料的式(VI)化合物。
式(VI)表示的化合物或其盐：
[式48]
(其中R2表示氢原子或羧基保护基和R4表示氢原子或羟基保护基)为文献中尚未描述的新化合物。在式(VI)中，可以适当选择R2的羧基保护基和R4的羟基保护基，其实例可以包括上文所述的羧基保护基和羟基保护基。其中优选的羧基保护基为：例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基和三甲基苄基和优选的羟基保护基例如为乙酰氧基、丙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、苄基和乙氧羰基。特别优选所述羧基保护基为：例如甲基或乙基，和所述羟基保护基为：例如乙酰氧基或新戊酰基。
式(VI)化合物的具体实例包括(2S)-3-(3-新戊酰氧基苯基)-2-异丙氧基丙酸甲酯、(2S)-3-(3-乙酰氧基苯基)-2-异丙氧基丙酸甲酯和(2S)-3-(3-新戊酰氧基苯基)-2-异丙氧基丙酸乙酯；例如特别优选(2S)-3-(3-新戊酰氧基苯基)-2-异丙氧基丙酸甲酯。
在式(VI)化合物的盐中有在其羟基中的盐和在其羧基中的盐，其特别地包括：例如其与碱金属，诸如钠和钾形成的盐；其与碱土金属，诸如钙和镁形成的盐；和其与有机碱，诸如叔丁胺和环己胺形成的盐。其中优选其与叔丁胺形成的盐。
随后详细描述生产式(VI)化合物的方法。
可以通过生产方法E制备式(VI)化合物。
生产方法E
可以通过以下方式生产式(VI)化合物：使式(VIII)化合物：
[式49]
(其中R2表示氢原子或羧基保护基和R4表示氢原子或羟基保护基)与式(IX)表示的化合物在酸存在下反应：
[式50]
和任选地通过常用的保护或脱保护羧基的方法和/或保护或脱保护羟基的方法将所得化合物的羟基和/或羧基的氢原子，羧基保护基和/或羟基保护基转化成选自氢原子、羧基保护基和羟基保护基的所需取代基。
对式(VIII)化合物与式(IX)化合物的反应中使用的溶剂没有特别的限制，但优选是不易与所述原料物质反应的惰性溶剂，包括：例如，醚类，诸如四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、二噁烷和二甲氧基乙烷；卤代烃类，诸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷；烃类，诸如己烷、庚烷、苯和甲苯；酮类，诸如丙酮和甲基乙基酮；腈类，诸如乙腈；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酰胺；亚砜类，诸如二甲亚砜；及其混合溶剂。其中优选醚或烃；例如，特别优选1，2-二甲氧基乙烷、庚烷、己烷或其混合溶剂。
该步骤中使用的酸的实例包括上文所述的那些；无机酸，诸如硫酸或磷酸；有机磺酸，诸如三氟甲磺酸、甲磺酸或苯磺酸；或羧酸，诸如三氟乙酸或甲酸。其中优选有机磺酸，诸如三氟甲磺酸。
如该反应中使用的，式(IX)化合物和所述酸可以以与式(VII)化合物的量相等的量或相对于其过量的量或者催化量使用，但从反应的平稳进行、纯化处理等的观点来看，优选该用量分别为1.5～4.0当量和0.1～1.0当量，特别是分别为2.5～3.5当量和0.3～0.7当量。
反应时间为6～48小时，优选15～24小时。反应温度为-20～70℃，优选0～25℃。
可以按照Kenneth N.F.等在Journal of Organic Chemistry，21：1149，1956中所述的方法生产式(VIII)化合物和可以通过应用Alan Armstrong等在Tetrahedron Letters，29：2483，1988中所述的方法由商购三氯乙腈和异丙醇生产式(IX)化合物。
为了证实式(I)化合物的有用性，随后从式(I-a)化合物中选择式(I)化合物的三水合物的晶体作为典型化合物以进行通过HPLC确定下列特性和杂质量的测试，其中使用式(II)化合物作为对照。
《描述》
(1)测试方法
按照Japanese Pharmacopoeia第14版中的一般规程进行目视观察。结果如表1中所示。
(2)结果
[表1]
| 待测试的化合物 | 描述 |
| 式(I-a)化合物 | 白色粉末 |
| 式(II)化合物 | 具有高粘度的无色澄清液体 |
《HPLC杂质(除立体异构体外)》
(1)测试方法
称重各约1.5mg式(I-a)化合物和式(II)化合物。加入乙腈/水/70％高氯酸(v/v/v＝468∶532∶1)用于溶解和将浓度调节至约为1.5mg/mL。在下列HPLC条件下从获得的峰面积计算杂质含量(％)。
(2)测试条件
使用下表2中所示的柱和流动相进行测定。特别地，以46∶54(v/v)的比例将流动相A和流动相B供入20分钟，随后在改变流动相A与流动相B的比例的同时供入它们，从而在随后的20分钟内达到0∶100(v/v)。
[表2]
| 柱 | L-柱ODS(4.6mm I.D.×150mm) |
| 流动相 | 乙腈/水/70％高氯酸(流动相A：v/v/v＝100∶900∶1)(流动相B：v/v/v＝900∶100∶1) |
| 检测 | UV279 nm |
| 流速 | 1.0mL/分钟 |
| 注射体积 | 10μL |
| 柱温 | 45℃ |
(3)结果
[表3]
| 待测试的化合物 | 杂质量(％) |
| 式(I-a)化合物 | 0.34 |
| 式(II)化合物 | 2.44 |
这些结果表明以式(I-a)化合物为典型代表的式(I)化合物作为白色固体和具有有利特性的包含相对于式(II)化合物杂质较少的化合物出现。
作为式(I)化合物的典型实例，对实施例1中制得的式(I-a)化合物进行X-射线粉末衍射、红外吸收光谱和固态核磁共振谱测定。结果如下。
(X-射线粉末衍射)
(1)测试方法
使用玛瑙研钵粉碎所述样品并在下列条件下使用X-射线粉末衍射计进行测试。
(2)测试条件
靶、管电流和管电压：Cu，200mA和40kV
过滤器：单色器
扫描速率：2°/min
测量范围：5～40°(2θ)
发散狭缝：0.5°
接收狭缝：0.3mm
散射狭缝：0.5°
(3)X-射线粉末衍射图案如附图1中所示。
(4)典型衍射角(2θ±0.2°)：例如6.6、8.2、21.1和23.0。
(红外光谱)
(1)测试方法和条件
以Japanese Pharmacopoeia第14版中的一般测试规程的红外吸收光谱测试按照溴化钾片法进行测定。
(2)红外吸收光谱如附图2中所示。
(3)典型波数(±2cm-1)：例如1573和2237。
(固态NMR谱)
(1)测定方法
使用固态NMR光谱仪在下列条件下进行13C固态NMR测定。
(2)测定条件
温度：室温(约22℃)
参比物：六甲基苯(外标：17.35ppm)
测试核：13C (75.497791 MHz)
脉冲延迟时间：4秒
脉冲模式：TOSS测试
(3)NMR谱如附图3中所示。
(4)典型化学位移(±1ppm)：例如185.1、180.5和158.7。
本发明式(I)化合物通过对PPAR的激动剂作用改善了胰岛素抵抗性，但其应用并不限于胰岛素增敏剂，因为它对PPAR(α、β和γ)具有激动剂作用(例如，可以基于对PPARα和γ的双重-激动剂作用或对PPARsα，β和γ的三重-激动剂作用)。因此，该化合物可用作胰岛素增敏剂、糖尿病的预防或治疗剂、X综合征的预防或治疗剂、糖尿病并发症的预防或治疗剂、高脂血症的预防或治疗剂、降血脂剂、肥胖症的预防或治疗剂、代谢综合征的预防或治疗剂、骨质疏松症治疗剂、抗炎剂或消化系统疾病的预防或治疗剂。
当用作上述试剂中任一种时本发明化合物的剂型可以选自多种剂型，包括：例如口服制剂，诸如片剂、胶囊、粉末、颗粒和溶液和无菌液体非肠道用制剂，诸如溶液和悬浮液。
固体制剂可以由其直接生产，以片剂、胶囊、颗粒或粉末的形式，或也可以使用合适的添加剂制备。这类添加剂包括：例如糖类，诸如乳糖和葡萄糖；淀粉，诸如玉米、小麦和稻米；脂肪酸类，诸如硬脂酸；无机盐，诸如偏硅酸钠、铝酸镁和无水磷酸钙；合成聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮和聚亚烷基二醇；脂肪酸盐，诸如硬脂酸钙和硬脂酸镁；醇类，诸如十八烷醇和苄醇；合成纤维素衍生物，诸如甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素和其它常用的添加剂，诸如水、明胶、滑石粉、植物油和阿拉伯胶。
这些固体制剂诸如片剂、胶囊、颗粒和粉末一般可以包含0.1～100％重量、优选0.1～20％重量的活性成分。可以使用常用于液体制剂的合适的添加剂生产以悬浮液、糖浆剂或注射剂形式的液体制剂，所述合适的添加剂包括水、醇类或植物衍生油，诸如大豆油、花生油和芝麻油。
特别用于通过肌内注射、静脉内注射或皮下注射的非肠道给药的合适溶剂包括：例如注射用蒸馏水、盐酸利多卡因水溶液(用于肌内注射)、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙醇、静脉内注射用液体(例如水溶液，诸如柠檬酸或柠檬酸钠)、电解质溶液(例如用于静脉滴注或静脉注射)或其混合物。
除了预先被溶解的之外，这些可注射用制剂也可以采取原有的粉末形式或者采取具有添加于其中的在使用前被溶解的合适添加剂的粉末形式。这些注射溶液一般可以包含0.001～10％重量、优选0.005～5％重量的活性成分。
口服给药用的诸如悬浮液或糖浆剂的流体可以包含0.005～5％重量的活性成分。
本发明化合物的实际优选的剂量可以根据所用化合物的类型、被混合的组合物的类型、给药频率、所治疗的具体部位和患者的疾病状态的不同而改变。例如，每个成年人的每日剂量为100μg～10g。在这方面，给药频率根据给药方法和症状而改变，但可以每天以单剂量或以2份至数份被分配的剂量给药。
[本发明的优点]
按照本发明，本发明式(I)化合物具有对PPARα、β和γ的激动剂作用(例如其可以基于对PPARα和γ的双重-激动剂作用或对PPARα、β和γ的三重激动剂作用)，并由此可用作胰岛素增敏剂、糖尿病的预防或治疗剂、X综合征的预防或治疗剂、糖尿病并发症的预防或治疗剂、高脂血症的预防或治疗剂、降血脂剂、肥胖症的预防或治疗剂、代谢综合征的预防或治疗剂、骨质疏松症治疗剂、抗炎剂或消化系统疾病的预防或治疗剂。
[本发明的最佳实施方式]
[实施例]
下文参照实施例进一步具体描述本发明。不过，可以理解本发明并不仅限于这些实施例。
就NMR测试目的而言，缩写的含义如下。
s：单峰
d：双峰
dd：双双峰
ddd：双双双峰
t：三重峰
dt：双三重峰
dtt：双三三重峰
q：四重峰
m：多重峰
br：宽峰
J：偶合常数
Hz：赫兹
CDCl3：氘化氯仿
CD3OD：氘化甲醇
D2O：氧化氘，
DMSO-d6：氘化二甲亚砜
为了反应式等，缩写含义如下：
t-Bu：叔丁基
Et：乙基
Me：甲基
Ms：甲磺酰基
Piv：新戊酰基
Tf：三氟甲磺酰基
Tr：三苯甲基
KTB：叔丁醇钾
PBSF：全氟丁基磺酰氟
DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
实施例1
双[(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基]苯基]-2-异丙氧基丙酸]钙三水合物
实施例1-(1)
(2S)-3-(3-羟基苯基)-2-羟基丙酸(S)-苯乙胺盐
[式51]
在室温下将(S)-苯乙胺(16.6g，0.137mol)的乙醇(125mL)溶液加入到3-(3-羟基苯基)-2-羟基丙酸(25g，0.137moD的乙醇(250mL)溶液中，随后在相同温度下将该反应混合物搅拌17小时。过滤沉淀的晶体和用乙醇洗涤，随后在40℃下风干30小时而得到17.9g标题化合物(产率：43％，光学纯度：95％ee)。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.59(3H，d，J＝6.8Hz)，2.68(1H，dd，J＝13.9，8.6Hz)，3.03(1H，dd，J＝13.9，3.4Hz)，4.08(1H，dd，J＝8.3，3.4Hz)，4.40(1H，q，J＝6.8Hz)，6.57(1H，ddd，J＝7.1，1.5，1.5Hz)，6.73(1H，s)，6.74(1H，d，J＝7.8Hz)，7.05(1H，dd，J＝7.8，7.1Hz)，7.35～7.45(5H，m)。
实施例1-(2)
(2S)-3-(3-羟基苯基)-2-羟基丙酸甲酯
[式52]
在冷却下向硫酸(3.88L，72mol)和甲醇(32L)的溶液中加入(2S)-3-(3-羟基苯基)-2-羟基丙酸(S)-苯乙胺盐(17kg，56mol)。在将该反应混合物在60℃下加热1小时后，向该反应混合物中加入叔丁基甲基醚(163L)和氯化钠溶液(55L)，随后搅拌和然后分离该混合物。向水层中加入叔丁基甲基醚(51L)用于分离。然后合并所述有机层。用1N盐酸水溶液(28L)和然后用7％碳酸氢钠水溶液(28L)洗涤所得有机层。对分离的有机层进行真空浓缩而得到8.93kg标题化合物，为黄色油状物形式(产率：81％)。
1H-NMR(CD3OD)δ：2.82(1H，dd，J＝13.7，7.8Hz)，2.96(1H，dd，J＝13.7，4.9Hz)，3.68(3H，s)，4.33(1H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，6.11(1H，dd，J＝8.1，2.4Hz)，6.67(1H，s)，6.67(1H，d，J＝8.1Hz)，7.07(1H，dd，J＝8.1，8.1Hz)。
实施例1-(3)
(2S)-3-(3-新戊酰氧基苯基)-2-羟基丙酸甲酯
[式53]
将(2S)-3-(3-羟基苯基)-2-羟基丙酸甲酯(8.93kg，45.1mol)溶于叔丁基甲基醚(133L)并且在室温下向该反应混合物中加入三乙胺(12.7L，91mol)，随后冷却。在2℃的内部温度下向该反应混合物中滴加新戊酰氯(5.89L，48mol)。在滴加结束后，将该反应混合物在10℃下搅拌17小时。在搅拌之前向该反应混合物中加入43L的1N盐酸水溶液，随后使其放置和然后分离该混合物。分别用0.25N氢氧化钠水溶液(45L)和水(45L)将有机层洗涤两次和进一步用42L的5％氯化钠溶液洗涤和然后在50℃下对有机层进行真空浓缩。此后将1，2-二甲氧基乙烷(45L)加入到残余物中和然后再次进行真空浓缩而得到11.0kg标题化合物(产率：86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(9H，s)，2.81～2.86(1H，m)，2.96(1H，dd，J＝14.5，8.2Hz)，3.13(1H，dd，J＝14.5，4.2Hz)，3.78(3H，s)，4.43～4.48(1H，m)，6.92～6.96(2H，m)，7.07(1H，d，J＝7.6Hz)，7.30(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)。
实施例1-(4)
(2S)-3-(3-新戊酰氧基苯基)-2-异丙氧基丙酸甲酯
[式54]
混合并搅拌(2S)-3-(3-新戊酰氧基苯基)-2-羟基丙酸甲酯(11kg)、2，2，2-三氯-1-异丙氧基乙亚胺(20kg，98mol)、1，2-二甲氧基乙烷(10L)和庚烷(44L)，并将所得溶液冷却至7℃。在36分钟内向该反应混合物中滴加三氟甲磺酸(2.36kg，15.7mol)，随后在25℃下将该反应混合物搅拌19小时。将该反应混合物冷却至7℃，然后向其中加入庚烷(66L)。然后将该反应混合物搅拌45分钟，随后过滤出三氯乙酰胺的白色晶体。向滤液中加入水(55L)用于分离。然后用5％碳酸氢钠水溶液(52L)将有机层洗涤两次并用水(55L)洗涤，随后进行真空浓缩而得到12.1kg标题化合物(产率：96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，d，J＝6.5Hz)，1.14(3H，d，J＝6.5Hz)，1.35(9H，s)，2.93(1H，dd，J＝14.5，8.2Hz)，3.01(1H，dd，J＝14.5，4.2Hz)，3.44～3.54(1H，m)，3.72(3H，s)，4.06(1H，dd，J＝8.2，4.2Hz)，6.92(1H，d，J＝7.6Hz)，6.95(1H，s)，7.10(1H，d，J＝7.6Hz)，7.28(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)。
实施例1-(5)
(2S)-3-(3-羟基苯基)-2-异丙氧基丙酸甲酯
[式55]
将(2S)-3-(3-新戊酰氧基苯基)-2-异丙氧基丙酸甲酯(12.1kg，37.5mol)溶于甲醇(49L)中和然后冷却，随后在8.8℃的内部温度下向该反应混合物中滴加浓硫酸(3L)。在60℃下将该反应混合物搅拌19小时后，向该混合物中加入甲苯(121L)和水(61L)用于分离。用甲苯(121L)再次萃取水层。然后合并所述有机层。用5％碳酸氢钠水溶液(57L)和水(61L)洗涤所得有机层和然后用无水硫酸镁干燥，随后进行真空浓缩而得到8.81kg标题化合物，为油状物形式(产率：99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝6.5Hz)，1.14(3H，d，J＝6.5Hz)，2.89(1H，dd，J＝14.5，8.2Hz)，2.97(1H，dd，J＝14.5，4.2Hz)，3.46～3.56(1H，m)，3.73(3H，s)，4.10(1H，dd，J＝8.2，4.2Hz)，5.75(1H，brs)，6.72(1H，d，J＝7.6Hz)，6.77(1H，s)，6.80(1H，d，J＝7.6Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)。
实施例1-(6)
(2S)-3-(3-羟基苯基)-2-异丙氧基丙酸
[式56]
将(2S)-3-(3-羟基苯基)-2-异丙氧基丙酸甲酯(8.5kg，36mol溶于甲醇(24L)中，并在10分钟内向该反应混合物中滴加2N氢氧化钠水溶液(41L)，随后在26℃下将该混合物搅拌3.5小时。向该反应混合物中加入叔丁基甲基醚(85L)以分离水层。向所得水层中加入叔丁基甲基醚(85L)并加入浓硫酸(9L)用于酸化，随后分离该溶液。对所述有机层进行真空浓缩而得到7.61kg标题化合物，为油状物形式(产率：95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(3H，d，J＝6.5Hz)，1.17(3H，d，J＝6.5Hz)，2.90(1H，dd，J＝14.5，8.2Hz)，3.06(1H，dd，J＝14.5，4.2Hz)，3.52～3.62(1H，m)，4.14(1H，dd，J＝8.2，4.2Hz)，6.73(1H，d，J＝7.6Hz)，6.75(1H，s)，6.80(1H，d，J＝7.6Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)。
实施例1-(7)
(2S)-3-(3-羟基苯基)-2-异丙氧基丙酸叔丁胺盐
[式57]
将(2S)-3-(3-羟基苯基)-2-异丙氧基丙酸(7.6kg，34mol)溶于1，2-二甲氧基乙烷(131L)，然后在20℃下和15分钟内向该反应混合物中滴加叔丁胺(3.9L，37mol)。将该反应混合物在75℃下搅拌2小时并且冷却，随后通过过滤分离产生的晶体。在40℃下对所述晶体进行真空干燥23小时而得到9.04kg标题化合物(产率：90％)。
1H-NMR(D2O)δ：0.86(3H，d，J＝6.5Hz)，0.97(3H，d，J＝6.5Hz)，1.22(9H，s)，2.64(1H，dd，J＝14.5，8.2Hz)，2.79(1H，dd，J＝14.5，4.2Hz)，3.36～3.46(1H，m)，3.92(1H，dd，J＝8.2，4.2Hz)，6.62(1H，d，J＝7.6Hz)，6.67(1H，s)，6.74(1H，d，J＝7.6Hz)，7.09(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)。
实施例1-(8)
(2S)-3-(3-羟基苯基)-2-异丙氧基丙酸甲酯
[式58]
将(2S)-3-(3-羟基苯基)-2-异丙氧基丙酸叔丁胺盐(8.2kg，28mol)溶于甲醇(41L)中，和然后将该反应混合物冷却至10℃。在10～20℃下和5分钟内向该反应混合物中加入浓硫酸(1.9L，36mol)。将该反应混合物在60℃下搅拌3小时，随后加入叔丁基甲基醚(164L)和10％氯化钠溶液(41L)以分离有机层。然后依次用10％氯化钠溶液(41L)、7％碳酸氢钠水溶液(16L)和水(41L)洗涤有机层，随后进行真空浓缩而得到6.62kg标题化合物(产率：100％)。其1H-NMR数据与实施例1-(5)的化合物一致。
实施例1-(9)
5-氯-2-[[(2S)-2-羟基-3-(三苯甲基氧基)丙基]氧基]苄腈
[式59]
在室温下向5-氯-2-羟基苄腈(参比例1的化合物；270g，1.8mol)和(2S)-2-[(三苯甲基氧基)甲基]环氧乙烷(465g，1.47mol)的二甘醇二甲醚(1.1L)溶液中加入叔丁醇钾(33g，0.29mol)，随后将该反应混合物在105℃下搅拌23小时。用冰冷却该反应混合物，然后向其中加入甲苯(2L)和1N氢氧化钠水溶液(1.35L)以分离有机层。分别依次用1N氢氧化钠水溶液(1.35L)和温水(3L)将有机层洗涤3次，随后进行真空浓缩。向该浓缩物中加入甲苯(3L)以溶解它，随后进行冷却并过滤沉淀的晶体而得到590g标题化合物(产率：85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.50(1H，d，J＝6.1Hz)，3.35～3.45(2H，m)，4.05～4.20(3H，m)，6.91(1H，d，J＝9.0Hz)，7.22～7.33(8H，m)，7.38～7.53(9H，m)。
实施例1-(10)
5-氯-2-[[(2R)-2-氟-3-(三苯甲基氧基)丙基]氧基]苄腈
[式60]
在相同温度下和氮气环境中将全氟丁基磺酰氟(594g，2.0mol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(282g，1.85mol)加入到5-氯-2-[[(2S)-2-羟基-3-(三苯甲基氧基)丙基]氧基]苄腈(580g，1.23mol)的冰冷却的甲苯(14.5L)溶液中，随后在35℃下搅拌该反应混合物。向该反应混合物中加入甲苯(2.0L)和1N氢氧化钠水溶液(1.7L)以分离有机层，然后分别依次用1N氢氧化钠水溶液(1.7L)和水(1.1L)洗涤有机层，随后进行真空浓缩。向所得粗制晶体中加入甲醇(3.3L)，随后将该反应混合物加热至44℃，此后冷却至室温。过滤沉淀的晶体和然后用甲醇(0.75L)洗涤，随后在50℃下干燥18小时而得到470g标题化合物(产率：81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.35～3.62(2H，m)，4.21～4.41(2H，m)，4.91(1H，br d，J＝47.4Hz)，6.92(1H，d，J＝9.1Hz)，7.20～7.55(17H，m)。
实施例1-(11)
5-氯-2-[((2S)-2-氟-3-羟基丙基)氧基]苄腈
[式62]
在室温下将5-氯-2-[[(2R)-2-氟-3-(三苯甲基氧基)丙基]氧基]苄腈(460g，0.97mol)悬浮于甲苯-甲醇混合物(4.8L/3.22L)和然后将浓硫酸(3.1mL，0.06mol)加入到该反应混合物中，随后在相同温度下将该反应混合物搅拌18.5小时。在室温下将1N氢氧化钠水溶液加入到该反应混合物中以将pH调节至14或14以上，随后对该反应混合物进行真空浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯(2.1L)和水(1.2L)以分离有机层，随后用水(1.2L)洗涤该有机层，此后进行真空浓缩。向所得粗制晶体中加入乙酸乙酯(0.7L)，然后加热至60℃用于完全溶解。然后向该反应混合物中加入庚烷(3.8L)，随后冷却和过滤沉淀的晶体而得到196g标题化合物(产率：88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.99(1H，t，J＝6.1Hz)，3.91～4.09(2H，m)，4.35(2H，dd，J＝19.3，4.6Hz)，4.96(1H，dtt，J＝47.1，4.6，4.6Hz)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.54(1H，d，J＝2.6Hz)。
实施例1-(12)
(2R)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙基甲磺酸酯
[式63]
在室温下将三乙胺(87g，0.86mol)加入到5-氯-2-[((2S)-2-氟-3-羟基丙基)氧基]苄腈(124g，0.538mol)的二甲氧基乙烷(494mL)溶液中和然后用冰冷却，随后向该反应混合物中添加甲磺酰氯(86g，0.75mol)。在相同温度下将该反应混合物搅拌1小时，然后向其中加入叔丁基甲基醚(1L)和水(1.5L)以分离有机层。用5％氯化钠溶液(0.74L)洗涤有机层和然后用无水硫酸镁干燥，随后进行真空浓缩而得到168g标题化合物(产率：95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.10(3H，s)，4.30～4.43(2H，m)，4.55～4.67(2H，m)，5.14(1H，dtt，J＝46.1，4.6，4.6Hz)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.59(1H，d，J＝2.7Hz)。
实施例1-(13)
(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基]苯基]-2-异丙氧基丙酸甲酯
[式64]
在室温下将(2R)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙基甲磺酸酯(156g，0.51mol)、(2S)-3-(3-羟基苯基)-2-异丙氧基丙酸甲酯(121g，0.51mol)和碳酸钾(73.7g，0.53mol)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(624mL)中，随后在80℃下将该反应混合物搅拌28小时。在用冰冷却该反应混合物后，加入叔丁基甲基醚(1.56L)和水(2.34L)以分离有机层。依次用1N氢氧化钠水溶液(1.56L)、氯化钠溶液(1.56L)、1N盐酸水溶液(1.56L)和水(1.56L)洗涤有机层，并进行真空浓缩而得到212g标题化合物(橙色油状物，产率：82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，d，J＝6.1Hz)，1.14(3H，d，J＝6.1Hz)，2.82～3.01(2H，m)，3.45～3.55(1H，m)，3.73(3H，s)，4.07(1H，dd，J＝8.8，4.9Hz)，4.27～4.50(4H，m)，5.20(1H，dtt，J＝46.7，4.7，4.7Hz)，6.82(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，6.84(1H，d，J＝1.8Hz)，6.87(1H，d，J＝8.1Hz)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.1，8.1Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.8，2.1Hz)，7.57(1H，d，J＝2.1Hz)。
实施例1-(14)
(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基]苯基]-2-异丙氧基丙酸
[式65]
将(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基]苯基]-2-异丙氧基丙酸甲酯(186g，0.41mol)悬浮于四氢呋喃(928mL)和水(928mL)中，随后在室温下向该反应混合物中滴加2N NaOH水溶液(309mL，0.62mmol)并将该混合物搅拌3.5小时。向该反应混合物中加入叔丁基甲基醚(1,856mL)和水(928mL)以分离水层。向所述水层中加入叔丁基甲基醚(1,856mL)，随后在室温下滴加2N盐酸水溶液(371mL，0.74mol)以分离有机层。用水(928mL)洗涤有机层和然后进行真空浓缩而得到185g标题化合物(产率：90％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(3H，d，J＝6.1Hz)，1.15(3H，d，J＝6.1Hz)，2.95(1H，dd，J＝14.0，7.6Hz)，3.11(1H，dd，J＝14.0，4.4Hz)，3.52～3.63(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝7.6，4.4Hz)，4.28～4.50(4H，m)，5.20(1H，dtt，J＝46.7，4.6，4.6Hz)，6.83(1H，d，J＝5.9Hz)，6.84(1H，s)，6.88(1H，d，J＝7.3Hz)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，dd，J＝7.3，5.9Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.54(1H，d，J＝2.4Hz)。
实施例1-(15)
双[(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基]苯基]-2-异丙氧基丙酸]钙三水合物
[式66]
在40℃下将氯化钙二水合物(23.8g，0.16mol)的甲醇溶液(500mL)加入到(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基]苯基]-2-异丙氧基丙酸(140g，0.32mol)的丙酮(1750mL)溶液中。在证实溶解后，向该反应混合物中加入甲醇(1,250mL)。将该反应混合物加热至40℃，然后在8分钟内向其中滴加5N氢氧化钠水溶液(64mL，0.32mol)和然后在29分钟内滴加水(134ml)。将该反应混合物冷却至15℃，随后过滤沉淀的晶体，此后在40℃下进行真空干燥而得到136.5g标题化合物(产率：93％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.81(3H，d，J＝6.0Hz)，1.02(3H，d，J＝6.0Hz)，2.62(1H，dd，J＝9.6，14.4Hz)，2.95(1H，d，J＝13.2Hz)，3.57(1H，Quint，J＝6.0Hz)，3.77(1H，brs)，4.27-4.61(4H，m)，5.25(1H，dt，J＝2.8，48.8Hz)，6.77(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)6.84-6.88(2H，m)，7.16(1H，t，J＝8.0Hz)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz)，7.75(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.95(1H，d，J＝3.2Hz)
实施例2
双[(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基]苯基]-2-异丙氧基丙酸]钙三水合物
实施例2-(1)
(4S)-4-苄基-3-(2-异丙氧基乙酰基)-1，3-噁唑烷-2-酮
[式67]
将140g 2-异丙氧基乙酸和540mL三乙胺的四氢呋喃(6L)溶液冷却至-20℃，向其中滴加145g 2，2-二甲基丙酰氯的四氢呋喃(100mL)溶液，随后在-10～-20℃下将该反应混合物搅拌3小时。将该反应混合物冷却至-30℃，向其中加入80g无水氯化锂和然后加入225g(4S)-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮，随后在室温下将该反应混合物搅拌过夜。过滤该反应混合物并且进行真空浓缩。将残余物溶于3L乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液(1.5L)洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在降低的压力下蒸馏出溶剂，并使用硅胶柱色谱法纯化残余物而从己烷-乙酸乙酯(5∶1→2∶1)-洗脱级分得到196g标题化合物，为无色油状物形式。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(6H，d，J＝6.0Hz)，2.81(1H，dd，J＝9.5，13.4Hz)，3.35(1H，dd，J＝3.2，13.4Hz)，3.74(1H，sept，J＝6.0Hz)，4.24(1H，dd，J＝3.5，9.3Hz)，4.29(1H，t，J＝9.3Hz)，4.65(1H，d，J＝19.5Hz)，4.69(1H，m)，4.70(1H，d，J＝19.5Hz)，7.22(2H，d，J＝7.2Hz)，7.30-7.45(3H，m)。
实施例2-(2)
(4S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(3-苄氧基苯基)-3-羟基-2-异丙氧基丙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮
[式68]
将150g(4S)-4-苄基-3-(2-异丙氧基乙酰基)噁唑烷-2-酮和90mL三乙胺的甲苯(2.4L)溶液冷却至-70℃，在-70℃或-70℃以下的内部温度下向其中滴加550mL二丁基硼三氟甲磺酸酯(1M二氯甲烷溶液)。在滴加后，使内部温度升高至0℃并且在0℃下将该反应混合物搅拌30分钟，随后再次冷却至-70℃。使用套管将121g 3-苄氧基苯甲醛的二氯甲烷(300mL)溶液加入到该反应混合物中，随后在40分钟内将内部温度升高至0℃。将该反应混合物在0℃下搅拌1.5小时，向其中加入1L甲醇、1.5L的pH7缓冲液(磷酸二氢钠-柠檬酸)和250mL过氧化氢(30％水溶液)，随后在室温下将该溶液搅拌30分钟。随后用乙酸乙酯(3L)萃取该反应混合物。用饱和氯化钠溶液(1.5L)洗涤有机层，和然后用无水硫酸镁干燥，随后在降低的压力下蒸馏出溶剂。使用硅胶柱色谱法纯化残余物而从己烷-乙酸乙酯(2∶1→3∶2)-洗脱级分得到274.3g标题化合物，为无色油状物形式。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(3H，d，J＝6.0Hz)，1.19(3H，d，J＝6.0Hz)，2.75(1H，dd，J＝9.6，13.2Hz)，3.08(1H，d，J＝5.6Hz)，3.26(1H，dd，J＝3.2，13.2Hz)，3.60-3.69(2H，m)，3.99(1H，dd，J＝1.6，8.8Hz)，4.27-4.33(1H，m)，4.84(1H，t，J＝5.6Hz)，5.07(2H，s)，5.44(1H，d，J＝5.2Hz)，6.88-6.90(1H，m)，7.00(1H，d，J＝7.6Hz)，7.09(1H，t，J＝2.0Hz)，7.16-7.24(3H，m)，7.28-7.35(6H，m)，7.39-7.43(2H，m)。
实施例2-(3)
(4S)-4-苄基-3-[(2S)-3-(3-羟基苯基)-2-异丙氧基丙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮
[式69]
将274.3g(4S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(3-苄氧基苯基)-3-羟基-2-异丙氧基丙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮溶于700mL吡啶并在用冰冷却下滴加60.7mL甲磺酰氯。将该反应混合物在室温下搅拌2.5小时，随后在降低的压力下蒸馏出吡啶。向残余物中加入3L乙酸乙酯，然后依次用1N盐酸(1L)和饱和氯化钠溶液(1.5L)洗涤，随后用无水硫酸镁干燥所述有机层。在降低的压力下蒸馏出溶剂而得到(1R，2S)-3-((4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1-(3-苄氧基苯基)-2-异丙氧基-3-氧代丙基甲磺酸酯。将该化合物溶于3.6L乙醇和400mL四氢呋喃的混合物，向其中加入60g 10％钯-碳，随后在室温下和氢气环境中将该反应混合物搅拌过夜。过滤该反应混合物，并浓缩所述滤液。用乙酸乙酯(3L)稀释残余物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(1.5L)洗涤，随后用无水硫酸镁干燥有机层，此后在降低的压力下蒸馏出所述溶剂。使用硅胶柱色谱法纯化所得残余物而从己烷-乙酸乙酯(2∶1)-洗脱级分得到129.9g标题化合物，为无色油状物形式。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(3H，d，J＝6.0Hz)，1.16(3H，d，J＝6.0Hz)，2.78(1H，dd，J＝9.6，13.2Hz)，2.86-2.96(2H，m)，3.31(1H，dd，J＝2.4，13.6Hz)，3.53(1H，Sept，J＝6.0Hz)，4.01(1H，t，J＝8.0Hz)，4.13(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，4.50-4.55(1H，m)，5.22(1H，s)，5.39(1H，dd，J＝5.2，8.4Hz)，6.71(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，6.82(1H，t，J＝2.0Hz)，6.87(1H，d，J＝7.6Hz)，7.14(1H，t，J＝8.0Hz)，7.18-7.23(2H，m)，7.27-7.35(3H，m)
实施例2-(4)
(2S)-3-(3-羟基苯基)-2-异丙氧基丙酸乙酯
[式70]
将129.9g(4S)-4-苄基-3-[(2S)-3-(3-羟基苯基)-2-异丙氧基丙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮溶于2L四氢呋喃，向其中加入140mL 30％的过氧化氢溶液。在用冰冷却下，滴加700mL 1N氢氧化锂溶液，随后在0℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入1N盐酸(500mL)，然后缓慢加入亚硫酸钠水溶液(10％，500mL)。将该混合物倾入分液漏斗以分离四氢呋喃层，随后用1N盐酸在pH2下形成水层，此后用乙酸乙酯(1L)萃取3次。合并所述有机层并用饱和氯化钠溶液(1.5L)洗涤，此后用无水硫酸镁干燥所述有机层，随后在降低的压力下蒸馏出溶剂而得到130g(2S)-3-(3-羟基苯基)-2-异丙氧基丙酸。将该化合物溶于1L N，N-二甲基甲酰胺，在用冰冷却下向其中依次加入67.8g碳酸氢钾和100mL乙基碘，随后在室温下将该反应混合物搅拌3天。用乙酸乙酯稀释该反应混合物并依次用1N盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，随后在降低的压力下蒸馏出所述溶剂。使用硅胶柱色谱法纯化残余物而从己烷-乙酸乙酯(3∶1)-洗脱级分得到61.8g标题化合物，为无色油状物形式。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(3H，d，J＝6.4Hz)，1.16(3H，d，J＝6.4Hz)，1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，2.89(1H，dd，J＝8.8，14.0Hz)，2.97(1H，dd，J＝4.8，13.6Hz)，3.52(1H，Sept，J＝6.0Hz)，4.05(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，4.12-4.19(2H，m)，5.01(1H，br)，6.09-6.72(1H，m)，6.81-6.83(1H，m)，6.75(1H，t，J＝1.6Hz)，7.15(1H，t，J＝7.6Hz)。
实施例2-(5)
(2S)-2-异丙氧基-3-[3-[(2S)-2-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基]丙酸乙酯
[式71]
将60.8g(2S)-3-(3-羟基苯基)-2-异丙氧基丙酸乙酯溶于600mL N，N-二甲基甲酰胺，然后向其中加入46.6g碳酸钾、7.3g氟化铯和81.3g(S)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯，随后在室温下将该反应混合物搅拌过夜。向该反应混合物中再加入1.3g氟化铯，然后在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中分别加入500ml的水、饱和氯化铵水溶液和1N盐酸，随后用乙酸乙酯(2.5L)萃取。用饱和氯化钠溶液(1L)洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥，随后在降低的压力下蒸馏出所述溶剂。使用硅胶柱色谱法纯化残余物而从己烷-乙酸乙酯(4∶1)-洗脱级分得到69.2g标题化合物，为无色油状物形式。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，d，J＝6.0Hz)，1.15(3H，d，J＝6.0Hz)，1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，2.76(1H，dd，J＝2.8，4.8Hz)，2.87-2.98(3H，m)，3.33-3.37(1H，m)，3.50(1H，Sept，J＝6.0Hz)，3.95(1H，dd，J＝6.0，11.2Hz)，4.04(1H，dd，J＝4.8，9.2Hz)，4.14-4.22(3H，m)，6.78(1H，dd，J＝2.8，8.4Hz)，6.83(1H，d，J＝2.0Hz)，6.86(1H，d，J＝7.6Hz)，7.19(1H，t，J＝8.4Hz)。
实施例2-(6)
(2S)-3-{3-[(2R)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-羟基丙氧基]苯基}-2-异丙氧基丙酸乙酯
[式72]
将51g(2S)-2-异丙氧基-3-[3-[(2S)-2-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基]丙酸乙酯溶于400mL乙醇，然后向其中加入45.6g 4-氯-2-氰基苯酚和6.85g碳酸钾，随后在50℃下搅拌2天。将该反应混合物冷却至室温，然后向其中加入水(500mL)和1N盐酸(500mL)，随后用乙酸乙酯(2L)萃取。用饱和氯化钠溶液(700mL)洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥，随后在降低的压力下蒸馏出所述溶剂。使用硅胶柱色谱法纯化残余物而从己烷-乙酸乙酯(2∶1)-洗脱级分得到65.3g标题化合物，为无色油状物形式。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，d，J＝6.0Hz)，1.14(3H，d，J＝6.0Hz)，1.25(3H，t，J＝6.0Hz)，2.79(1H，d，J＝6.0Hz)，2.87-3.01(2H，m)，3.51(1H，Sept，J＝6.0Hz)，4.04(1H，dd，J＝4.8，9.2Hz)，4.16-4.30(6H，m)，4.43(1H，Sept，J＝5.2Hz)，6.80(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，6.84(1H，s)，6.88(1H，d，J＝8.0Hz)，6.98(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20(1H，t，J＝8.0Hz)，7.50(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.54(1H，d，J＝2.0Hz)。
实施例2-(7)
(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基]苯基]-2-异丙氧基丙酸
[式73]
将65.3g(2S)-3-{3-[(2R)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-羟基丙氧基]苯基}-2-异丙氧基丙酸乙酯溶于1.3L二氯甲烷，然后将该体系冷却至-68℃。然后加入54mL三氟化二乙基氨基硫，随后在室温下搅拌4天。用冰冷却该反应混合物，然后向其中加入水(1L)和饱和氯化钠溶液(1L)，随后用乙酸乙酯(4L)萃取。用饱和氯化钠溶液(mL)洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥，随后在降低的压力下蒸馏出所述溶剂。使用硅胶柱色谱法纯化残余物而从己烷-乙酸乙酯(7∶1→5∶1)-洗脱级分得到33g(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基]苯基]-2-异丙氧基丙酸乙酯。将该化合物溶于400mL乙醇，然后向其中加入107mL 2N氢氧化钠水溶液，随后在室温下将该反应混合物搅拌2小时。用冰冷却该反应混合物，然后向其中加入水(500mL)和5N盐酸水溶液(50mL)，此后再加入水(1L)，随后用乙酸乙酯(2.5L)萃取。用饱和氯化钠溶液(1L)洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥，随后在降低的压力下蒸馏出溶剂。使用硅胶柱色谱法纯化残余物而从己烷-乙酸乙酯(3∶1→1∶1)-洗脱级分得到27.6g标题化合物，为无色油状物形式。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(3H，d，J＝6.4Hz)，1.17(3H，d，J＝6.0Hz)，2.94(1H，dd，J＝8.0，13.6Hz)，3.10(1H，dd，J＝3.6，13.2Hz)，3.57(1H，Sept，J＝4.0Hz)，4.15(1H，brs)，4.29-4.50(4H，m)，5.20(1H，dsept，J＝4.4，46.4Hz)，6.81-6.85(2H，m)，6.88(1H，d，J＝7.6Hz)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.22(1H，dt，J＝8.0，9.2Hz)，7.50-7.54(2H，m)
实施例2-(8)
双[(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基]苯基]-2-异丙氧基丙酸]钙三水合物
[式74]
将4.6g二乙醇钙溶于500mL甲醇，然后向其中加入30.8g(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基]苯基]-2-异丙氧基丙酸的甲醇(300mL)溶液，随后在室温下将该反应混合物搅拌过夜。过滤该反应混合物中的不溶性物质，并在降低的压力下蒸馏出所述溶剂。向残余物中加入250mL甲醇和60mL水，随后将该反应混合物加热至回流。然后冷却该反应混合物，随后过滤沉淀的固体而得到32g标题化合物作为粗产物。向该化合物中加入1.5L乙醇，并将该反应混合物加热至回流。将不溶性物质进行热过滤，并再次将该溶液加热至回流。向该反应混合物中加入20ml水以缓慢冷却该混合物，并在室温下将该反应混合物搅拌过夜。过滤沉淀的固体，用乙醇∶水＝9∶1洗涤，并在40℃下强制风干18小时。获得29g标题化合物，为白色晶体形式。其1H-NMR数据与实施例1-(15)的化合物的一致。
制剂实施例
混合实施例1-(15)的化合物、甘露糖醇、玉米淀粉和低取代的羟丙基纤维素和然后使用溶于适量纯化水的羟丙基纤维素进行湿造粒。干燥成粒的物质和然后将分级的和低取代的羟丙基纤维素和硬脂酸镁加入到所得的颗粒中用于混合，随后制片。每片中各原料的用量如下表中所示。
[表4]
| 所用的原料 | 预计的用途 | 0.1mg片 | 1mg片 | 5mg片 |
| 实施例1-(15)的化合物 | 活性成分 | 0.1 | 1.0 | 5.0 |
| 甘露糖醇 | 赋形剂 | 68.8 | 67.8 | 60.4 |
| 玉米淀粉 | 赋形剂 | 17.0 | 17.0 | 15.1 |
| 低-取代的羟丙基纤维素 | 崩解剂 | 5.0 | 5.0 | 10.0 |
| 羟丙基纤维素 | 粘合剂 | 3.0 | 3.0 | 3.0 |
| 低取代的羟丙基纤维素 | 崩解剂 | 5.0 | 5.0 | 5.0 |
| 硬脂酸镁 | 润滑剂 | 1.0 | 1.2 | 1.5 |
| 纯化水 | 溶剂 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 总计 | 100mg | 100mg | 100mg | |
参比例1
5-氯-2-羟基苄腈
[式75]
在室温下将5-氯-2-羟基苯甲醛(300g，1.92mol)和羟基胺-O-磺酸(260g，2.30mol)悬浮于水(4.5L)中，然后在60℃下搅拌7小时。向该反应混合物中加入水(3L)，然后用冰冷却，随后过滤晶体，此后再用水(1.5L)洗涤。将沉淀的晶体悬浮于水(1.5L)中，过滤，用水洗涤，并在50℃下进行托盘式干燥22小时而得到272g标题化合物(白色晶体，产率：93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.47(1H，d，J＝2.9Hz)
[工业实用性]
纯化本发明药物形式的式(I)化合物以最大限度地减少残留溶剂的含量和具有均一的规格和高度有利的加工性，并且由此可以在工业上生产包含式(I)化合物作为活性成分的药物。
[附图简述]
附图1为式(I-a)化合物的X射线粉末衍射图案。
附图2为式(I-a)化合物的红外吸收光谱。
附图3为式(I-a)化合物的13C固态NMR光谱。
Claims (16)
1.式(I)表示的双[(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基]苯基]-2-异丙氧基丙酸]钙：
[式1]
2.权利要求1所述的化合物，其中该化合物为水合物。
3.权利要求1所述的化合物，其中该化合物为晶体。
4.权利要求2或3所述的化合物，其中该化合物由式(I-a)表示：
[式2]
5.权利要求4所述的晶体，其中该晶体的粉末X-射线衍射图案具有在6.6、8.2、21.1和23.0衍射角(2θ±0.2°)处的峰。
6.权利要求4所述的晶体，其中该晶体的红外吸收光谱具有在1573和2237波数(±2cm-1)处的峰。
7.权利要求4所述的晶体，其中该晶体的固态核磁共振谱具有在185.1、180.5和158.713C化学位移(±1ppm)处的峰。
8.生产式(I)表示的化合物的方法：
[式5]
其特征在于使式(II)表示的化合物：
[式3]
与式(IV)表示的化合物任选地在碱存在下反应：
[式4]
CaX2 (IV)
(其中X表示表示卤原子或OR1(其中R1表示氢原子或C1-3烷基))。
9.生产式(I)表示的化合物的方法：
[式11]
其特征在于使式(V-III)表示的化合物：
[式6]
(其中L1表示氢原子或离去基)与式(VI-I)表示的化合物在碱存在下反应：
[式7]
(其中R20表示羧基保护基)
以制备式(III)表示的化合物：
[式8]
(其中R20表示与上述相同的含义)，然后除去式(III)化合物的羧基保护基以制备式(II)表示的化合物：
[式9]
，和进一步使式(II)化合物与式(IV)表示的化合物任选地在碱存在下反应：
[式10]
CaX2 (IV)
(其中X表示卤原子或-OR1(其中R1表示氢原子或C1-3烷基))。
10.式(V)表示的化合物：
[式12]
(其中R3表示：
[式13]
和L表示氢原子或羟基保护基或离去基)。
11.生产式(V)表示的化合物的方法：
[式17]
(其中R3表示：
[式18]
和L表示氢原子或羟基保护基或离去基)，其特征在于使5-氯-2-羟基苄腈与式(VII)表示的化合物反应：
[式14]
(其中L2表示氢原子或羟基保护基)以制备式(V-I)表示的化合物：
[式15]
(其中L2表示与上述相同的含义)，然后任选地使式(V-I)化合物与氟化试剂反应以制备式(V-II)表示的化合物：
[式16]
(其中L2表示与上述相同的含义)，进一步任选地除去式(V-I)表示的化合物或式(V-II)化合物的羟基保护基，和进一步任选地将式(V-II)表示的化合物的羟基转化成离去基。
12.生产式(V-III)表示的化合物的方法：
[式21]
(其中L1表示氢原子或离去基)，其特征在于使式(V-I)表示的化合物：
[式19]
(其中L2表示氢原子或羟基保护基)与氟化试剂反应以制备式(V-II)表示的化合物：
[式20]
(其中L2表示与上述相同的含义)和然后将式(V-II)化合物的羟基保护基转化成离去基。
13.式(VI)表示的化合物或其盐：
[式22]
(其中R2表示氢原子或羧基保护基和R4表示氢原子或羟基保护基)。
14.生产式(VI)表示的化合物或其盐的方法：
[式25]
(其中R2表示氢原子或羧基保护基和R4表示氢原子或羟基保护基)，其特征在于使式(VIII)表示的化合物：
[式23]
(其中R2和R4表示与上述相同的含义)与式(IX)表示的化合物反应：
[式24]
和任选地除去所述保护基。
15.药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的化合物。
16.权利要求15所述的药物组合物，其为胰岛素增敏剂、糖尿病的预防或治疗剂、X综合征的预防或治疗剂、糖尿病并发症的预防或治疗剂、高脂血症的预防或治疗剂、降血脂剂、肥胖症的预防或治疗剂、代谢综合征的预防或治疗剂、骨质疏松症治疗剂、抗炎剂或消化系统疾病的预防或治疗剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080416 |