DE10020275A1 - Enantiomere Bausteine der 2-Deoxy-L-Ribose und 2-Deoxy-D-Ribose, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Verwendung zur Synthese von natürlichen und nicht natürliche L- und D-Nucleinsäuren, L- und D- konfigurierten Oligonucleotiden, L- und D-konfigurierter DNA und davon abgeleiteten pharmazeutischen Wirkstoffen - Google Patents

Enantiomere Bausteine der 2-Deoxy-L-Ribose und 2-Deoxy-D-Ribose, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Verwendung zur Synthese von natürlichen und nicht natürliche L- und D-Nucleinsäuren, L- und D- konfigurierten Oligonucleotiden, L- und D-konfigurierter DNA und davon abgeleiteten pharmazeutischen Wirkstoffen

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Abstract

Enantiomere Dihydrofuran-2-one der allgemeinen Formel I und ent-I DOLLAR F1 wobei die Substituenten R, R¶1¶, R¶2¶, R¶3¶ die in den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben; DOLLAR A enantiomere 4-Hydroxydihydrofuran-2-one der allgemeinen Formel II DOLLAR F2 wobei R die in den Ansprüchen angegebene Bedeutung hat; DOLLAR A enantiomere Verbindungen der allgemeinen Formel III DOLLAR F3 wobei R die in den Ansprüchen angegebene Bedeutung hat; DOLLAR A Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von natürlichen und nicht-natürlichen L-Nucleinsäuren, L-konfigurierten Oligonucleotiden, enantiomerer DNA sowie davon abgeleiteten pharmazeutischen Wirkstoffen für medizinische Anwendungen wie der Behandlung viraler Erkrankungen.

Description

L-Nucleinsäuren, also Nucleinsäuren die sich von der nicht natürlichen 2-Deoxy-L-Ribose ableiten, sind höchst aktive pharmazeutische Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung viraler Infektionen (AIDS). Sie sind auch Ausgangsmaterialien für L-Oligonucleotide, die medizinische Anwendung in der sog. "Antisense-" und "Antigen"-Therapie gefunden haben. Wichtigste Voraussetzung für einfache und flexible Synthesen derartiger Verbindungen ist die Verfügbarkeit geeigneter, enantiomerer Synthesebausteine mit dem Grundgerüst der 2- Deoxy-L-Ribose.
Die vorliegende Erfindung beschreibt überrraschend einfache Methoden zur Synthese derartiger Bausteine, aus denen obige therapeutische Wirkstoffe einfach hergestellt werden können.
Die hier beschriebene Erfindung betrifft damit enantiomere Dihydrofuran-2-one der allgemeinen Formeln I und ent-I
wobei R = H, Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, Benzyl gegebenenfalls substituiertes Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl, Alkylsilyl, Alkylarylsilyl, p-Tosyl-, Trifluormethylsulfonyl-, acetalische Gruppen wie Methoxy­ ethoxymethyl (MEM), Methoxymethyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen von C1-C18, Ester der Benzoesäure gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer aromatischer Carbonsäuren, oder jede andere Funktion, die geeignet ist eine primäre Hydroxyfunktion unter den unten beschriebenen Reaktionsbedingungen zu schützen; R1, R2, R3 Alkyl von C1 bis C17, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, t-Butyl, Cycloalkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Aryl bedeutet;
enantiomere 4-Hydroxydihydrofuran-2 one der allgemeinen Formeln II und ent-II
wobei R = H, Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, Benzyl gegebenenfalls substituiertes Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl, Alkylsilyl, Alkylarylsilyl, p-Tosyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Methoxyethoxymethyl (MEM), Methoxy­ methyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen von C1-C18, Ester von Fettsäuren der Kettenlängen von C1-C18, Ester der Benzoesäure gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer aromatischer Carbonsäuren, oder jede andere Funktion, die geeignet ist eine primäre Hydroxyfunktion unter den unten beschriebenen Reaktionsbedingungen zu schützen, bedeutet;
enantiomere Verbindungen der allgemeinen Formeln III und ent-III
wobei R = H, Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, substituiertes Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl, Alkylsilyl, Alkylarylsilyl, p-Tosyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Methoxyethoxymethyl (MEM), Methoxymethyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen von C1-C18, Ester der Benzoesäure gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer aromatischer Carbonsäuren, oder jede andere Funktion, die geeignet ist eine primäre Hydroxyfunktion unter den unten beschriebenen Reaktionsbedingungen zu schützen, bedeutet;
Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von natürlichen und nichtnatürlichen L-Nucleinsäuren, L- Oligonucleotiden, nicht natürlicher L-DNA sowie davon abgeleiteten pharmazeutischen Wirkstoffen für medizinische Anwendungen wie z. B. der Behandlung viraler Erkrankungen.
Bei diesem erfindungsmäßigen Verfahren (Schema 1) wird R-(+)-5-Hydroxymethyl-5H­ furan-2-on (1) durch selektive, chemische Transformationen in enantiomere Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III überführt. Entsprechend wird S-(-)-5-Hydroxymethyl- 5H-furan-2-on (ent-1) durch selektive, chemische Transformationen in enantiomere Verbindungen der allgemeinen Formeln ent-I und den daraus resultierenden Enantiomeren mit den allgemeinen Formeln ent-II und ent-III überführt. Die in Schema 1 aufgeführten Transformationen sind für beide enantiomere Reihen identisch.
Enantiomere Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III stellen attraktive Bausteine für die Synthese von L-konfigurierten Nucleinsäuren mit natürlichen und nichtnatürlichen "Basen", den entsprechenden, L-Oligonucleotiden, (nicht natürlicher) L-DNA sowie davon abgeleiteten pharmazeutischen Wirkstoffen dar, z. B. von Pharmazeutika mit antiviraler Aktivität für medizinische Anwendungen.
Enantiomere Verbindungen der allgemeinen Formel ent-I und daraus resultierender Verbindungen stellen attraktive Bausteine für die Synthese von D-konfigurierten Nucleinsäuren mit natürlichen und nichtnatürlichen "Basen", den entsprechenden, D- Oligonucleotiden und DNA sowie davon abgeleiteten pharmazeutischen Wirkstoffen dar, z. B. von Pharmazeutika mit antiviraler Aktivität für medizinische Anwendungen.
Im Vergleich zu "natürlichen" Nucleinsäuren, also den Bausteinen natürlicher DNA (deutscher Name DNS), die sich von 2-Deoxy-D-Ribose ableiten, sind L-konfigurierte Nucleinsäuren von 2-Deoxy-L-Ribose abgeleitet. Sie haben also die entgegengesetzte absolute Konfiguration [zur Erläuterung dieses Begriffes siehe: Eliel, E. L.; Wilen S. H. Stereochemistry of Organic Compounds, J. Wiley & Sons, New York 1994].
Derartige L-Nucleinsäuren haben sich als höchst wirksame antivirale Wirkstoffe erwiesen. Beispiele dafür sind L-Thymidin (L-T) [Spadari, S.; Maga, G.; Focher, F.; Ciarrocchi, G.; Manservigi, R.; Ariamone, F.; Capobianco, M.; Carcuro, A.; Colonna, F.; Iotti, S.; Garbesi, A. J. Med. Chem. 1992, 35, 4214], L-3'-Thiacytidin (L-3-TC "Lamivudin") [Chang, C. N.; Skalski, V.; Zhou, J. H.; Cheng, Y. C. J. Biol. Chem. 1992, 267, 22414], L-5-Fluoro-3'- thiacytidin (L-FTC) [Hoong, L. K.; Strange, L. E.; Liotta, D. C.; Koszalka, G. W.; Burns, C. L.; Schinazi, R. F. J. Org. Chem. 1992, 57, 5563], L-2', 3'-Dideoxycytidin (L-ddC) [Lin, T. S.; Luo, M. Z.; Liu, M. C.; Pai, B.; Dutschman, G. E.; Cheng, Y. C. J. Med. Chem. 1994, 37, 798], L-5-Fluoro-2',3'-dideoxycytidin (L-5-FddC) [Gosselin, G.; Schinazi, R. F.; Sommadossi, J.-P.; Mathé, C.; Bergogne, M.-C.; Aubertin, A.-M.; Kirn, A.; Imbach, J.-L. Antimicrob Agents Chemother. 1994, 38, 1292]. Neben hervorragenden antiviralen Aktivitäten zeigen derartige Verbindungen im Vergleich zu den entsprechenden D- Nucleinsäuren deutlich niedrigere Toxizität gegenüber Säugetieren und beim Menschen.
L-Nucleinsäuren und davon abgeleitete Derivate und zwar sowohl solche mit L-Ribose- und 2-Deoxy-L-Ribose-Grundgerüst sind auch attraktive Bausteine für die Herstellung der entsprechenden L-Oligonucleotide, die für die sogenannte "Antisense" Therapie und "Antigene" Therapie von Bedeutung sind. Neben ihren Eigenschaften als Wirkstoffe ist von größter therapeutischer Bedeutung, daß derartige, enantiomere L-DNA Oligomere im Gegensatz zu D-Oligodeoxynucleotiden (D-DNA) eine deutlich erhöhte Resistenz gegenüber der Aktion (Wirkung) von Nucleasen zeigen, die bevorzugt die Phosphatbrücken der D- konfigurierten ("natürlichen") Oligonucleotide sowie von DNA spalten.
Eine wesentliche Voraussetzung für die Synthese derartiger Pharmaka ist die Verfügbarkeit geeigneter Synthesebausteine, also insbesondere selektiv geschützter Derivate und Vorstufen von 2-Deoxy-L-Ribose wie sie die Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III darstellen.
2-Deoxy-L-Ribose selbst ist auf mehreren publizierten wegen synthetisch zugänglich, wobei die wichtigsten Ausgangsmaterialien aus dem sogenannten "chiral pool" stammen, z. B. L- Arabinose oder L-Ascorbinsäure [(a) Kita, Y.; Tamura, O.; Itoh, F.; Yasuda, H.; Kishino, H.; Ke, Y. Y.; Tamura, Y. J. Org. Chem. 1988, 53, 554. (b) Vargeese, C.; Abushanab, E. J. Org. Chem. 1990, 55, 4400. (c) Kozikowski, A. P.; Ghosh, A. K. J. Org. Chem. 1984, 49, 2762. (d) Jung, M. E.; Xu, Y. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4199]. Auch gelang es achirale Verbindungen (d. h. Materialien ohne chirale Eigenschaften) durch Asymmetrierung (z. B. mittels Sharpless Epoxidierung) in 2-Deoxy-L-ribose zu überführen [Jung, M. E.; Nichols, C. J.; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4615].
Alle diese Verfahren erlauben keine flexible Synthesestrategie zu geeignet funktionalisierten Bausteinen, aus denen die gewünschten Nucleinsäuren leicht hergestellt werden können.
Im Hinblick auf die Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe wie z. B. antiviral wirkenden Medikamenten ist die Einführung variabler Substituenten in die wichtige 3'-Position von Nucleinsäuren eine wesentliche Voraussetzung.
Die vorliegenden Erfindung beschreibt insbesondere Verfahren zur selektiven Synthese von Bausteinen mit dem Grundgerüst von 2-Deoxy-L-Ribose. Als Ausgangsmaterial dient kommerziell verfügbares R-(+)-5-Hydroxymethyl-5H-furan-2-on (1), welches auch auf einfache Weise aus L-Ascorbinsäure synthetisiert werden kann [Hubschwerlen, C. Synthesis, 1986, 962]. Bei einem sogenannten "Michael-System" können normalerweise durch nucleophile 1,4-Additionen unterschiedlichste Substituenten in die (spätere) 3'-Position von Nucleinsäuren eingeführt werden und zwar mit hoher Diastereoselektivität.
Zur Durchführung von nucleophilen 1,4-Additionen mit hoher Diastereoselektivität ist die Einführung einer Schutzgruppe in die 5-Hydroxymethyl-Gruppe von 1 nicht unbedingt erforderlich. Die Einführung einer geeigneten Schutzgruppe erwies sich aber als nützlich a) zur Erzielung höherer Ausbeuten und b) zur Herstellung synthetisch nützlicher Bausteine für die Synthese von L-Nucleinsäuren. Als Schutzgruppen eignen sich hier grundsätzlich alle Funktionen die in der Lage sind diese Hydroxyfunktion so zu schützen, dass sie im weiteren Reaktionsverlauf unter den dabei auftretenden Reaktionsbedingungen stabil ist. Beispiele dafür sind Ether [mit Alkylresten von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, Benzyl gegebenenfalls substituiertes Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl")] Silylether [mit Alkylsilyl, Alkylarylsilyl], Acetale wie Methoxyethoxymethyl (MEM), Methoxymethyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen von C1-C18 sowie Ester der Benzoesäure gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer aromatischer Carbonsäuren. Als besonders geeignet erwies sich die Benzylgruppe da sie a) unter den Reaktionsbedingungen stabil ist; b) den Angriff des Nucleophils diastereoselektiv steuert und c) durch katalytische Hydrierung leicht abspaltbar ist. Überraschender Weise gelang die Einführung einer derartigen Benzylschutzgruppe auf klassischem Wege (NaH, BnBr; Ag2O, BnBr) nicht. Dies gelang jedoch problemlos und mit hohen Ausbeuten unter Verwendung von 2,2,2-Trichloracetimidsäure-benzylester in Gegenwart von Trifluoressigsäure. Das so erhaltene R-(+)-5-Benzyloxymethyl-5H-furan-2-on (2) erwies sich als überrraschend inert gegenüber der Reaktion mit unterschiedlichsten Sauerstoffnucleophilen wie Acetat, Benzoat etc. Im Gegensatz zu sog. "weichen" Nucleophilen, basierend auf den Elementen Schwefel, Stickstoff und Phosphor gelang es zunächst nicht, die sogenannten "harten" Nucleophile auf der Basis von Sauerstoff einzuführen.
Es wurde aber überrraschend gefunden, daß eine in der Literatur für offenkettige Systeme beschrieben Methode - die 1,4-Addition von Silylcupraten an Michael-Systeme - sich auf den Baustein 2 übertragen liess. So lieferte die Addition von (PhMe2Si)2Cu(CN)Li2 [(a) Ager, D. J; Fleming, L; Patel, S. K. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1981, 2520. (b) Gilman, H.; Lichtenwalter, G. D. J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 608. (c) Sharma, 5.; Oehlschlager, A. C. Tetrahedron 1989, 45, 557] an 2 das entsprechende Silylderivat (4R,5S)-(-)-5- Benzyloxymethyl-4-(dimethylphenyl-silanyl)-dihydrofuran-2-on (3) mit vorzüglicher Ausbeute. Dabei wurde laut 13C-NMR nur ein Diastereomeres gebildet. Zur Herstellung der gewünschten Bausteine für L-Nucleinsäuren konnte die Silylverbindung 3 unter vollständiger Retention der Konfiguration [(a) Fleming, L; Henning, R.; Plaut, H. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 29. (b) Fleming, L; Sanderson, E. J. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 4229. (c) Kolb, H. C.; Ley, S. V.; Slawin, A. M. Z.; Williams, D. J. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1992, 2735] durch Oxidation mit Peressigsäure in Gegenwart von Br2 (1M in Essigsäure) in (4R,5S)-(-)-5-Benzyloxymethyl-4-hydroxy-dihydrofuran-2-on (4) überführt werden. Diese Oxidation gelingt auch mittels anderer Oxidationsmittel wie Hg(OAc)2, AcO2H, AcOH; 0.2 Hg(OAc)2, 0.1 Pd(OAc)2, AcO2H, AcOH; Hg(O2CCF3)2, AcO2H, AcOH; KBr, AcO2H, NaOAc, AcOH; HBF4-Et2O, MCPBA, Et3N; HCl, MCPBA, NH3; BF3-2AcOH, MCPBA, KF, DMF jedoch mit niedrigerer Ausbeute.
Auf völlig analoge Weise entstehen gemäß Schema 1 aus S-(-)-5-Hydroxymethyl-5H-furan-2- on (ent-1) die entsprechenden Enantiomere mit der "natürlichen" Konfiguration der 2-Deoxy- D-Ribose, also ent-2, ent-3, ent-4, ent-5 und ent-6+7.
Reduktion des Lactons 4 mit Disiamylboran liefert in quantitativer Ausbeute das Anomerengemisch von (4R,5S)-(-)-Benzyloxymethyl-tetrahydrofuran-2,4-diol (5) im Verhältnis von α : β = 70 : 30. Auch jedes andere Reduktionsmittel zur Reduktion von Lactonen zu Lactolen kann hier verwendet werden. Beispiele dafür sind: Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL), LiAlH(Ot-Bu)3.
Auf völlig analoge Weise entstehen gemäß Schema 1 aus ent-4 die analogen Produkte ent-5 und ent-6+7, die auf zu oben analoge Weise als Ausgangsmaterialien für D-Nucleinsäuren Verwendung finden können.
Das Anomerengemisch 5 (und analog dazu ent-5) konnte auch durch einfache Transferhydrierung (HCOOH, Pd/C 10%, MeOH) in die Stammverbindung 2-Deoxy-L- Ribose 6+7 (als Anomerengemisch der furanoiden und pyranoiden Formen) überführt werden. Analog dazu entsteht aus ent-5 das Gemisch der natürlichen 2-Deoxy-D-Ribose (ent- 6+7). Sowohl 5 als auch 6+7 eignen sich hervorragend als Synthesebausteine für L- Nucleinsäuren. Das Anomerengemisch 5 (und entsprechend ent-5) eignet sich direkt zur Herstellung von L-Nucleinsäuren (aus ent-5 entsprechend D-Nucleinsäuren) durch a) Acylierung der freien Hydroxygruppen an C1 und C3, gefolgt von Umsetzung mit den entsprechenden, silylierten Basen [(a) Vorbrüggen, H.; Bennua, B. Chem. Ber. 1981, 114, 1279. (b) Vorbrüggen, H.; Höfle, G. Chem. Ber. 1981, 114, 1256. (c) Vorbrüggen, H.; Krolikiewicz, K.; Bennua, B. Chem. Ber. 1981, 114, 1234]. Erhalten werden dabei die gewünschten L- (oder D-) Nucleinsäuren als Anomerengemische, wobei aufgrund des vorliegenden Anomerenverhältnisses bevorzugt die gewünschten, biologisch aktiven β- Anomeren gebildet werden.
Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß es durch das erfindungsgemäße Verfahren möglich ist, unter Verwendung leicht verfügbarer Ausgangsmaterialien in wenigen Schritten enantiomere Synthesebausteine für L-Nucleinsäuren und davon abgeleiteten Wirkstoffen herzustellen.
Wesentlicher Inhalt des erfindungsmäßigen Verfahrens ist die überraschend einfach durchführbare 1,4-Addition von Silylcupraten an den geschützten Synthesebaustein 2 (sowie ent-2) und Ersatz der Silylgruppe durch eine Hydroxygruppe unter Erhalt der absoluten Konfiguration.
Die so erhaltenen, enantiomeren Synthesebausteine können nach literaturbekannten Methoden in therapeutisch wirksame L-Nucleinsäuren überführt werden. So kann, wie oben beschrieben, der Baustein 5 nach Überführung in die entsprechenden Ester (z. B. Acetate) unter Verwendung unterschiedlichster "Basen" mittels einer sog. "Vorbrüggen - Kupplung" in die entsprechenden L-Nucleinsäuren überführt werden [(a) Vorbrüggen, H.; Bennua, B.
Chem. Ber. 1981, 114, 1279. (b) Vorbrüggen, H.; Höfle, G. Chem. Ber. 1981, 114, 1256. (c) Vorbrüggen, H.; Krolikiewicz, K.; Bennua, B. Chem. Ber. 1981, 114, 1234]. Auch die nach dem hier beschriebenen Verfahren hergestellte, sog. "freie" 2-Deoxy-L-Ribose (6+7) kann nach Überführung in die furanoiden Ester (z. B. auf enzymatischem Wege) [A. K. Prasad, M. D. Sorensen, V. S. Parmar, J. Wengel, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6163-6166] in L- Nucleinsäuren überführt werden. Diese können wiederum als Ausgangsmaterialien für die entsprechenden L-Deoxyoligonucleotide und nicht natürliche L-DNA dienen.
Beispiel 1 Herstellung von R-(+)-5-Benzyloxymethyl-5H-furan-2-on (2)
Unter Argon als Schutzgas und unter Eiskühlung wird in einem 250 ml Rundkolben R-(+)-5- Hydroxymethyl-5H-furan-2-on 1 (Mol.Gew. 114.10, 4.0 g, 35.05 mmol.) in 300 ml einer Mischung aus Dichlormethan/Cyclohexan (2/1) gelöst. Dazu werden Benzyl-2,2,2- trichloroacetemidat (Mol.Gew. 252.53, 7.2 ml, 38.55 mmol, 1.1 eq.) und Trifluormethansulfonsäure (Mol.Gew. 150.08, 305.6 µL, 3.50 mmol, 0.1 eq.) gegeben und die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 2 × 20 ml 1N HCl versetzt. Die Phasen werden im Scheidetrichter getrennt, die organische Phase mit Wasser und wässriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen (extrahiert), und danach über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird in Et2O/n-Hexan (2/1) aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen. Ausbeute: 6.0 g (84%), Öl, R : 0.28 Et2O/n-Hexan (2/1) [α] 20|D = +137 (c 1.31, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ 7.50 (dd, J = 5.67 Hz, J = 1.39 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 5H), 6.17 (dd, J = 5.67 Hz, J = 1.96 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.74 (dd, J = 10.35 Hz, J = 5.19 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.50 Hz, J = 5.05 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 172.63, 153.80, 137.27, 128.46, 127.93, 127.67, 122.55, 82.13, 13.74, 69.47; IR (film, cm-1) 3070, 3045, 3015, 2890, 2845, 1750, 1590, 1485, 1440, 1355, 1320; MS m/z 204, 161, 151, 126, 108, 98, 91, 82, 77, 62, 49, 44 (100%), 36. Elementaranalyse C12H12O3: C, 69.95 (ber. 70.51); H, 5.76 (ber. 5.87).
Beispiel 1a Herstellung von S-(-)-5-Benzyloxymethyl-5H-furan-2-on (ent-2)
Unter Argon als Schutzgas und unter Eiskühlung wird in einem 250 ml Rundkolben S-(-)-5- Hydroxymethyl-2(5H)-furanon ent-1 (Mol.Gew. 114.10, 2.0 g, 17.52 mmol.) in 150 ml einer Mischung aus Dichlormethan/Cyclohexan (2/1) gelöst. Dazu werden Benzyl-2,2,2- trichloroacetemidat (Mol.Gew. 252.53, 3.6 ml, 19.28 mmol, 1.1 eq.) und Trifluormethansulfonsäure (Mol.Gew. 150.08, 152.8 µL, 1.74 mmol, 0.1 eq.) gegeben und die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 2 × 10 ml 1 N HCl versetzt. Die Phasen werden im Scheidetrichter getrennt, die organische Phase mit Wasser und wässriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen (extrahiert), und danach über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird in Et2O/n-Hexan (2/1) aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen. Ausbeute: 3.0 g (85%), Öl, R : 0.28 Et2O/n-Hexan (2/1).
Beispiel 2 Herstellung von (4R,5S)-(-)-5-Benzyloxymethyl-4-(dimethyl-phenyl-silanyl)-dihydro-furan- 2-one (3) Herstellung von PhMe2SiLi
Unter Argon als Schutzgas wird in einem 100 ml Rundkolben Lithium Pulver (Aldrich) (Atomgewicht 6.94, 897 mg, 129.27 mmol, 3 eq.) vorgelegt. Dazu wird eine Lösung von Phenyldimethylchlorosilan (Mol. Gew. 170.72, 7.1 ml, 43.09 mmol), gelöst in ca. 40 ml absolutem THF gegeben. Nach 15 min. im Ultraschallbad wird die Mischung auf -5° gekühlt und über Nacht gerührt. Zur Gehaltsbestimmung wird die Lösung mit 0.1 N HCl titriert, als Indikator dient Phenolphthalein.
Unter Argon als Schutzgas wird in einem 250 ml Rundkolben wasserfreies CuCN (Mol.Gew. 89.56, 1.9 g, 21.54 mmol, 1.1 eq.) in 100 ml absolutem THF suspendiert und die Suspension auf -45°C gekühlt. Dann wird die oben hergestellte Lösung von PhMe2SiLi (40 ml, 43.09 mmol, 2.2 eq.) zugegeben, die Mischung für 30 min. gerührt und danach (R)-(+)-5- Benzyloxymethyl-5H-furan-2-on 2 (Mol.Gew. 204.22, 4.0 g, 19.58 mmol), gelöst in 15 ml absolutem THF langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wird für 1 h bei -45° gerührt, mit wässriger gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt und filtriert. Es wird mit Essigester aufgenommen und die Phasen im Scheidetrichter getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen (extrahiert) und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird in einer Mischung aus n-Hexan/AcOEt (3/1) aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wurde am Rotaionsverdampfer abgezogen. Ausbeute: 6.0 g (90%), Öl, R : 0.44 n-Hexan/AcOEt (3/1). [α] 20|D = -22 (c 1.08, CHCl3). 1H NMR (CDCl3) δ 7.48-7.27 (m, 10H), 4.51 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.57 (dd, J = 11.18 Hz, J = 2.49 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 11.19 Hz, J = 4.68 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 17.70 Hz, J = 9.96 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 17.74 Hz, J = 11.06 Hz, 1H), 1.96 (q, J = 9.66 Hz, 1H), 0.37 (s, 3H), 0.35 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 176.87, 137.68, 135.26, 133.70, 129.88, 128.21, 127.75, 127.67, 82.05, 73.45, 71.38, 31.33, 24.07, -4.53, -5.15; IR (film, cm-1) 3045, 3010, 2930, 2890, 2840, 1950, 1875, 1760, 1580, 1485, 1440, 1415, 1350; MS m/z 340, 325, 280, 271, 262, 241, 219, 191, 165, 156, 136, 117, 105, 91 (100%), 84, 75, 65, 57, 43. Elementaranalyse C20H24O3Si: C, 69.78 (ber. 70.48); H, 6.97 (ber. 7.04).
Beispiel 2a Herstellung von (4R,5S)-5-Hydroxymethyl-4-(dimethyl-phenyl-silanyl)-dihydro-furan-2-on (I, R = H)
Unter Argon als Schutzgas wird in einem 250 ml Rundkolben wasserfreies CuCN (Mol.Gew. 89.56, 49.2 mg, 0.55 mmol, 1 eq.) in 2 ml absolutem THF suspendiert und die Suspension auf -50°C gekühlt. Dazu wird die oben hergestellte Lösung von PhMe2SiLi (1.5 ml, 1.65 mmol, 3 eq.) gegeben, die Mischung für 30 min. gerührt und danach R-(+)-5-Hydroxymethyl-5H­ furan-2-on 1 (Mol.Gew. 114.1, 62.7 mg, 0.55 mmol), gelöst in 2 ml absolutem THF langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wird für 1 h bei -45° gerührt, mit wässriger gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt und filtriert. Es wird mit Essigester aufgenommen und die Phasen im Scheidetrichter getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen (extrahiert) und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird in einer Mischung aus n-Hexan/Et2O (2/1) aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen. Ausbeute: 58 mg (42%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.50-7.36 (m, 5K), 4.45 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 12.68 Hz, J = 2.41 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 12.67 Hz, J = 4.85 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 17.75 Hz, J = 9.83 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 17.74 Hz, J = 12.46 Hz, 1H), 1.95 (m,1H),0.39(s,3H), 0.38 (s,3H); 13C NMR (CDCl3) δ 177.12, 135.08, 133.66, 129.92, 128.25, 83.64, 64.09, 31.56, 23.37, -4.54, -5.06.
Beispiel 2b Herstellung von (4S,5R)-(+)-5-Benzyloxymethyl-4-(dimethyl-phenyl-silanyl)-dihydro-furan- 2-on (ent-3)
Unter Argon als Schutzgas wird in einem 250 ml Rundkolben wasserfreies CuCN (Mol.Gew. 89.56, 482.4 mg, 5.38 mmol, 1.1 eq.) in 30 ml absolutem THF suspendiert und die Suspension auf -45°C gekühlt. Dann wird die oben hergestellte Lösung von PhMe2SiLi (8.5 ml, 10.27 mmol, 2.2 eq.) zugegeben, die Mischung für 30 min. gerührt und danach (S)-(-)-5- Benzyloxymethyl-5H-furan-2-on ent-2 (Mol.Gew. 204.22, 1.0 g, 4.89 mmol), gelöst in 5 ml absolutem THF langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wird für 1 h bei -45° gerührt, mit wässriger gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt und filtriert. Es wird mit Essigester aufgenommen und die Phasen im Scheidetrichter getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen (extrahiert) und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird in einer Mischung aus n-Hexan/AcOEt (3/1) aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wurde am Rotaionsverdampfer abgezogen. Ausbeute: 1.4 g (85%), Öl, R : 0.44 n-Hexan/AcOEt (3/1).
Beispiel 3 Herstellung von (4R,5S)-(-)-5-Benzyloxymethyl-4-hydroxy-dihydro-furan-2-on (4)
In einem 100 ml Rundkolben wird (4R,5S)-(-)-5-Benzyloxymethyl-4-phenyldimethylsilyl­ dihydro-furan-2-on 3 (Molekulargewicht 340.49, 5.0 g, 14.68 mmol) in 100 ml Peressigsäure (39% in AcOH) gelöst. Dann bei 0°C wird Br2(1 M in AcOH, 7.3 ml, 0.5 eq.) langsam zugegeben und die Reaktionsmischung für 5 Stunden auf Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Diethylether (Et2O) verdünnt, bei 0°C mit einer wässrigen Lösung von Na2S2O3 vorsichtig versetzt. Die Organische Phase wird getrennt, versetzt mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO3 und der pH Wert mit NaHCO3 Pulver auf pH 7 gebracht. Die organische Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung (extrahiert) und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird in einer Mischung aus n-Hexan/AcOEt (1/1) aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer abgezogen. Ausbeute: 2.1 g (65%). R : 0.26 n-Hexan/AcOEt (1/1). [α] 20|D = -5 (c 1.38, CHCl3). 1H NMR (CDCl3) δ 7.38-7.27 (m, 5H), 4.60-4.47 (complex, 4H), 3.70 (dd, J = 10.70 Hz, J = 3.21 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 10.73 Hz, J = 3.59 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 18.05 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 17.96 Hz, J = 2.65 Hz, 1H), 2.09 (br, 1 OH). 13C NMR (CDCl3) δ 175.89, 137.28, 128.53, 127.98, 127.65, 86.26, 73.75, 69.71, 69.41, 38.37; IR (film, cm1) 3440, 3060, 3030, 2920, 2860, 1770, 1490, 1475, 1450, 1430, 1360. MS m/z 222, 176, 159, 133, 116, 105, 98, 91 (100%), 83, 77, 70, 65, 57, 51, 43. Elementaranalyse C12H14O4: C, 64.21 (ber. 64.79); H, 6.12 (ber. 6.30).
Beispiel 3a Herstellung von (4S,5R)-(+)-5-Benzyloxymethyl-4-hydroxy-dihydro-furan-2-on (ent-4)
In einem 100 ml Rundkolben wird (4S,5R)-(+)-5-Benzyloxymethyl-4-phenyldimethylsilyl­ dihydro-furan-2-on ent-3 (Molekulargewicht 340.49, 900 mg, 2.64 mmol) in 20 ml Peressigsäure (39% in AcOH) gelöst. Dann bei 0°C wird Br2 (1 M in AcOH, 1.3 ml, 0.5 eq.) langsam zugegeben und die Reaktionsmischung für 5 Stunden auf Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Diethylether (Et2O) verdünnt, bei 0°C mit einer wässrigen Lösung von Na2S2O3 vorsichtig versetzt. Die Organische Phase wird getrennt, versetzt mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO3 und der pH Wert mit NaHCO3 Pulver auf pH 7 gebracht. Die organische Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung (extrahiert) und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird in einer Mischung aus n-Hexan/AcOEt (1/1) aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer abgezogen. Ausbeute: 370 mg (63%). R : 0.26 n-Hexan/AcOEt (1/1).
Beispiel 4 Herstellung von α,β-(4R,5S)-(-)-5-Benzyloxymethyl-tetrahydro-furan-2,4-diol (5)
Unter Argon als Schutzgas wird in einem 100 ml Rundkolben 2-Methyl-2-buten (Molekulargewicht 70.14, 19 ml, 182.23 mmol, 22.5, eq.) in 20 ml abs. THF gelöst und die Lösung auf 0°C abgekühlt. Dazu wird eine 1 M Lösung von BH3-THF komplex (45.3 ml, 5.6 eq.) zugegeben, die Mischung für 20 min. gerührt und danach (4R,5S)-(-)-5- Benzyloxymethyl-4-hydroxy-dihydro-furan-2-on 4 (Molekulargewicht 222.24, 1.8 g, 8.09 mmol), gelöst in 10 ml absolutem THF langsam zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 20 ml Wasser zugegeben und die Mischung für 30 min. am Rückfluß unter Rühren erhitzt. Die Mischung wird auf 0°C abgekühlt und Wasserstoffperoxid H2O2 (30% in Wasser, 20 ml, pH = 8) zugegeben und weitere 10 min. bei Raumtemperatur gerührt. Essigester (20 ml) wird zugegeben und die Phasen werden im Scheidetrichter getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen (extrahiert), und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird in einer Mischung aus AcOEt/n-Hexan (2/1) aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer abgezogen. Ausbeute: 1.1 g (60%), Öl, R : 0.26 AcOEt/hexane (3/1). [α] 20|D = -32 (c 1.22, CHCl3, 2 h). α/β = 70/30. α anomer: 1H NMR (CDCl3) δ 7.37-7.27 (m, 5H), 5.54 (d, J = 4.78 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.35 (dt, J = 4.48 Hz, J = 1.50 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.98 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 10.18 Hz, J = 4.73 Hz, 1H), 3.45 (br, 2 OH), 3.41 (dd, J = 10.17 Hz, J = 5.09 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 13.40 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 13.73 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 137.78, 128.37, 127.71, 127.61, 99.24, 85.86, 73.44, 73.33, 70.49, 41.30. β anomer: 1H NMR (CDCl3) δ 7.37-7.27 (m, 5H), 5.54 (d, J = 4.78 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.05 (q, J = 4.06, 1H), 3.61 (d, J = 4.22, 2H), 3.45 (br, 2 OH), 2.13 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 5.08 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 137.21, 128.51, 127.98, 127.85, 99.03, 84.95, 73.66, 73.10, 71.26, 43.61. IR (film, cm-1) 3350, 3000, 2900, 2840, 1715, 1480, 1440. MS m/z 206, 115, 107, 91, 71, 59, 45 (100%). Elementaranalyse C12H16O4: C, 64.05 (ber. 64.21); H, 7.08 (ber. 7.13).
Beispiel 4a Herstellung von α,β-(4S,5R)-(+)-5-Benzyloxymethyl-tetrahydro-furan-2,4-diol (ent-5)
Unter Argon als Schutzgas wird in einem 100 ml Rundkolben 2-Methyl-2-buten (Molekulargewicht 70.14, 1.6 ml, 15.18 mmol, 22.5 eq.) in 10 ml abs. THF gelöst und die Lösung auf 0°C abgekühlt. Dazu wird eine 1 M Lösung von BH3-THF komplex (3.7 ml, 5.6 eq.) zugegeben, die Mischung für 20 min. gerührt und danach (4S,5R)-(+)-5- Benzyloxymethyl-4-hydroxy-dihydro-furan-2-on ent-4 (Molekulargewicht 222.24, 150 mg, 0.67 mmol), gelöst in 10 ml absolutem THF langsam zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 20 ml Wasser zugegeben und die Mischung für 30 min. am Rückfluß unter Rühren erhitzt. Die Mischung wird auf 0°C abgekühlt und Wasserstoffperoxid H2O2 (30% in Wasser, 10 ml, pH = 8) zugegeben und weitere 10 min. bei Raumtemperatur gerührt. Essigester (20 ml) wird zugegeben und die Phasen werden im Scheidetrichter getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen (extrahiert), und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird in einer Mischung aus AcOEt/n-Hexan (2/1) aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wurde am Rotaionsverdampfer abgezogen. Ausbeute: 90 mg (60%), Öl, R : 0.26 AcOEt/n-Hexan (3/1).
Beispiel 5 Herstellung von 2-Deoxy-L-ribose (6+7)
Unter Argon als Schutzgas wird in einem 100 ml Rundkolben α,β-(4R,5S)-(-)-5- Benzyloxymethyl-tetrahydro-furan-2,4-diol 5 (Molekulargewicht 224.25, 200 mg, 0.89 mmol) in 10 ml Methanol/HCOOH (9/l) gelöst. Diese Lösung wird zu einer Suspension von 1 g Pd/C 10% in 20 ml Methanol/HCOOH (9/1) gegeben und die Suspension für 1h gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Methanol und Wasser gewaschen. Die Lösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Ausbeute: 95 mg (80%). Weiße Kristalle, Schmelzpunkt 89- 90°C (AcOEt/MeOH 4/1). R : 0.25 AcOEt/MeOH (9/1). [α] 20|D = +52 (c 1.0, H2O, 24h; Lit. +52 (c 0.5, H2O); Lit. für 2-Deoxy-D-ribose, -51 (c 1.3, H2O), Lit. -52 (c 1.05, H2O) 1H NMR und 13C NMR sind identisch mit kommerziell verfügbarer 2-Deoxy-D-Ribose.
Beispiel 5a Herstellung von 2-Deoxy-D-ribose (ent-6+7)
Unter Argon als Schutzgas wird in einem 100 ml Rundkolben α,β-(4S,5R)-(+)-5- Benzyloxymethyl-tetrahydro-furan-2,4-diol ent-5 (Molekulargewicht 224.25, 90 mg, 0.40 mmol) in 10 ml Methanol/HCOOH (9/1) gelöst. Diese Lösung wird zu einer Suspension von 500 mg Pd/C 10% in 10 ml Methanol/HCOOH (9/1) gegeben und die Suspension für 1h gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Methanol und Wasser gewaschen. Die Lösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Ausbeute: 43 mg (80%). 1H NMR und 13C NMR sind identisch mit kommerziell verfügbarer 2-Deoxy-D-Ribose.

Claims (23)

1. Enantiomere Dihydrofuran-2-one der allgemeinen Formel I und ent-I
wobei R = H, Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, Benzyl gegebenenfalls substituiertes Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl, Alkylsilyl, Alkylarylsilyl, p-Tosyl-, Trifluormethylsulfonyl-, acetalische Gruppen wie Methoxyethoxy­ methyl (MEM), Methoxymethyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen von C1-C18, Ester der Benzoesäure gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer aromatischer Carbonsäuren, oder jede andere Funktion, die geeignet ist eine primäre Hydroxyfunktion unter den unten beschriebenen Reaktionsbedingungen zu schützen; R1, R2, R3 Alkyl von C1 bis C17, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, t-Butyl, Cycloalkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Aryl bedeutet.
2. Enantiomere 4-Hydroxydihydrofuran-2 one der allgemeinen Formel II
wobei R = Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, Benzyl gegebenenfalls substituiertes Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl, Alkylsilyl, Alkylarylsilyl, p-Tosyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Methoxyethoxymethyl (MEM), Methoxymethyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen von C1-C13 und C15-C18, Ester der Benzoesäure gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer aromatischer Carbonsäuren, oder jede andere Funktion, die geeignet ist eine primäre Hydroxyfunktion unter den unten beschriebenen Reaktionsbedingungen zu schützen, bedeutet.
3. Enantiomere Verbindungen der allgemeinen Formel III
wobei R = Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, Benzyl gegebenenfalls substituiertes Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl, Alkylsilyl, Alkylarylsilyl, p-Tosyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Methoxyethoxymethyl (MEM), Methoxymethyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen von C1-C18, Ester der Benzoesäure gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer aromatischer Carbonsäuren, oder jede andere Funktion, die geeignet ist eine primäre Hydroxyfunktion unter den unten beschriebenen Reaktionsbedingungen zu schützen, bedeutet.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet dass man R-(+)-5-Hydroxymethyl-5H-furan-2-on (1)
  • a) zunächst durch Einführung geeigneter Schutzgruppen in selektiv an der 5- Hydroxymethyl-Gruppe geschützte Derivate überführt und diese sodann im Sinne von 1,4-Additionen mit geeignet funktionisierten Silylcupraten in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt, wobei R = Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, Benzyl gegebenenfalls substituiertes Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl, Alkylsilyl, Alkylarylsilyl, acetalische Gruppen wie Methoxyethoxymethyl (MEM), Methoxymethyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen von C1-C18, Ester der Benzoesäure gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer aromatischer Carbonsäuren, oder jede andere Funktion, die geeignet ist eine primäre Hydroxyfunktion unter den unten beschriebenen Reaktionsbedingungen zu schützen; R1, R2, R3 Alkyl von C1 bis C17, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, t-Butyl, Cycloalkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Aryl bedeutet; oder
  • b) durch 1,4-Additionen in Verbindung I überführt, wobei R = H ist.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel ent-I, dadurch gekennzeichnet dass man S-(-)-5-Hydroxymethyl-5H-furan-2-on (ent-1)
  • a) zunächst durch Einführung geeigneter Schutzgruppen in selektiv an der 5- Hydroxymethyl-Gruppe geschützte Derivate überführt und diese sodann im Sinne von 1,4-Additionen mit geeignet funktionisierten Silylcupraten in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt, wobei R = Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, Benzyl gegebenenfalls substituiertes Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl, Alkylsilyl, Alkylarylsilyl, acetalische Gruppen wie Methoxyethoxymethyl (MEM), Methoxymethyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen von C1-C18, Ester der Benzoesäure gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer aromatischer Carbonsäuren, oder jede andere Funktion, die geeignet ist eine primäre Hydroxyfunktion unter den unten beschriebenen Reaktionsbedingungen zu schützen; R1, R2, R3 Alkyl von C1 bis C17, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, t-Butyl, Cycloalkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Aryl bedeutet; oder
  • b) durch 1,4-Addition in Verbindung ent-I überführt, wobei R = H ist.
6. Verfahren nach Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Schutzgruppe der 5- Hydroxymethylgruppe eine Benzylschutzgruppe verwendet wird.
7. Verfahren nach Ansprüchen 4, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Einführung der Benzylschutzgruppe durch Umsetzung von 1 und ent-1 mit Benzyl-2,2,2-trichloracetimidat erfolgt.
8. Verfahren nach Ansprüchen 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Silylcuprat (PhMe2Si)2Cu(CN)Li2 verwendet wird.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Oxidation mittels geeigneten Oxidationsmitteln in Verbindungen der allgemeinen Formel II überführt werden, wobei R = H, Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, Benzyl gegebenenfalls substituiertes Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl, Alkylsilyl, Alkylarylsilyl, p-Tosyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Methoxyethoxymethyl (MEM), Methoxymethyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen von C1-C18, Ester der Benzoesäure gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer aromatischer Carbonsäuren, oder jede andere Funktion, die geeignet ist eine primäre Hydroxyfunktion unter den unten beschriebenen Reaktionsbedingungen zu schützen, bedeutet.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel ent-II, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel ent-I durch Oxidation mittels geeigneten Oxidationsmitteln in Verbindungen der allgemeinen Formel ent-II überführt werden, wobei R = H, Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, Benzyl gegebenenfalls substituiertes Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl"),"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl, Alkylsilyl, Alkylarylsilyl, p-Tosyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Methoxyethoxymethyl (MEM), Methoxymethyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen von C1-C18, Ester der Benzoesäure gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer aromatischer Carbonsäuren, oder jede andere Funktion, die geeignet ist eine primäre Hydroxyfunktion unter den unten beschriebenen Reaktionsbedingungen zu schützen, bedeutet.
11. Verfahren nach Ansprüchen 9 und 10, dadurch gekennzeichnet dass folgende Oxidationsmittel verwendet werden: Hg(OAc)2, AcO2H, AcOH; 0.2 Hg(OAc)2, 0.1 Pd(OAc)2, AcO2H, AcOH; Hg(O2CCF3)2, AcO2H, AcOH; KBr, AcO2H, NaOAc, AcOH; Br2, AcO2H, NaOAc, AcOH; HBF4-Et2O, MCPBA, Et3N; HCl, MCPBA, NH3; BF3-2AcOH, MCPBA, KF, DMF.
12. Verfahren nach Ansprüchen 9, 10 und 11, dadurch gekennzeichnet dass als Oxidationsmittel Peressigsäure in Gegenwart von Brom in Essigsäure verwendet wird.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln in Verbindungen der allgemeinen Formel III überführt werden, wobei R = H, Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, Benzyl gegebenenfalls substituiertes Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl, Alkylsilyl, Alkylarylsilyl, p-Tosyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Methoxyethoxymethyl (MEM), Methoxymethyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen von C1-C18, Ester der Benzoesäure gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer aromatischer Carbonsäuren, oder jede andere Funktion, die geeignet ist eine primäre Hydroxyfunktion unter den unten beschriebenen Reaktionsbedingungen zu schützen, bedeutet.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel ent-III, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel ent-II durch Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln in Verbindungen der allgemeinen Formel ent-III überführt werden, wobei R = H, Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, Benzyl gegebenenfalls substituiertes Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl, Alkylsilyl, Alkylarylsilyl, p-Tosyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Methoxyethoxymethyl (MEM), Methoxymethyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen von C1-C18, Ester der Benzoesäure gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer aromatischer Carbonsäuren, oder jede andere Funktion, die geeignet ist eine primäre Hydroxyfunktion unter den unten beschriebenen Reaktionsbedingungen zu schützen, bedeutet.
15. Verfahren nach Ansprüchen 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass als Reduktionsmittel ein Hydrid verwendet wird.
16. Verfahren nach Ansprüchen 13, 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass aus der Gruppe Disiamylboran, DIBAL, LiAlH(Obut)3 das Disiamylboran als Reduktionsmittel verwendet wird.
17. Verfahren zur Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel III nach Anspruch 3 in 2-Deoxy-L-Ribose (als Anomerengemische der furanoiden und pyranoiden Formen) durch selektive Abspaltung der Schutzgruppe.
18. Verfahren zur Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel ent-III, wobei R = H, Alkyl von C1-C17, gegebenenfalls substituiertes oder halogeniertes Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substitutiertes oder halogeniertes Aryl, substituiertes Benzyl, Triphenylmethyl ("Trityl"), Silyl, gegebenenfalls substituiertes Silyl, Alkylsilyl, Alkylarylsilyl, Methoxyethoxymethyl (MEM), Methoxymethyl (MOM), Tetrahydropyranyl (THP), Ester von Fettsäuren der Kettenlängen von C1-C18, Ester der Benzoesäure gegebenenfalls substituierter Benzoesäure und anderer aromatischer Carbonsäuren, oder jede andere Funktion, die geeignet ist eine primäre Hydroxyfunktion unter den unten beschriebenen Reaktionsbedingungen zu schützen, bedeutet, in 2-Deoxy-D-Ribose (als Anomerengemische der furanoiden und pyranoiden Formen) durch selektive Abspaltung der Schutzgruppe.
19. Verfahren nach Ansprüchen 17 und 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung der Benzylschutzgruppe durch Transferhydrierung in Gegenwart von Ameisensäure und Palladium auf Kohle erfolgt.
20. Herstellung von natürlichen und nicht natürlichen L-Nucleinsäuren, L-konfigurierten Oligonucleotiden sowie nicht natürlicher L-DNA aus Verbindungen mit den allgemeinen Formeln I, I und III gemäß Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-3 als Ausgangsverbindung oder als Synthesezwischenprodukt verwendet wird.
21. Herstellung von natürlichen und nicht natürlichen D-Nucleinsäuren, D-konfigurierten Oligonucleotiden sowie von DNA aus Verbindungen mit den allgemeinen Formeln ent-I, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Ausgangsverbindung oder als Synthesezwischenprodukt verwendet wird.
22. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend natürliche und nicht natürliche L- Nucleinsäuren, L-Oligonucleotide, nicht natürliche L-DNA, die nach den Verfahren gemäß Ansprüchen 20 und 21 hergestellt werden.
23. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend natürliche und nicht natürliche D- Nucleinsäuren, D-Oligonucleotide, natürliche DNA, die nach den Verfahren gemäß Ansprüchen 20 und 21 hergestellt werden.
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