DE60102000T2

DE60102000T2 - Verfahren zur herstellung von flavonoiden

Info

Publication number: DE60102000T2
Application number: DE60102000T
Authority: DE
Inventors: Keisuke Suzuki; Ken Ohmori
Original assignee: Daiichi Suntory Pharma Co Ltd
Current assignee: Asubio Pharma Co Ltd
Priority date: 2000-03-03
Filing date: 2001-03-05
Publication date: 2004-07-29
Anticipated expiration: 2021-03-06
Also published as: US20030162728A1; EP1260517A4; HUP0300114A3; US6706865B2; EP1260517A1; EP1260517B1; JP2001247594A; DE60102000D1; ATE259373T1; ES2214396T3; HUP0300114A2; CA2401713A1; WO2001064701A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Flavonoid-Verbindung, die nützlich zur Behandlung von vielen Arten von Krankheiten aufgrund ihrer die Aldosereductase-inhibierenden Wirkung, ihrer aktiven Sauerstoffauslöschenden Wirkung, ihrer die Karcinogenesepromotioninhibierenden Wirkung, ihrer anti-inflammatorischen Wirkung usw., ist. Insbesondere trifft die vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Astilbin, Neoastilbin, Isoastilbin, Neoisoastilbin, Cuersetin, Smitilbin, Engeletin und Analogen davon.
Stand der Technik
Astilbin der folgenden Formel (I-c)
ist ein Dihydroflavonolglycosid, das aus Wurzeln von Astilbe thunbergii Miq., ein Staudengewächs der Gattung Saxifraga sowie aus der Pflanzenmaterie von Asmilaxglabra, Engelhardtia, Lyoniavalifolia, Engelhardtiachrysolepsis, Chloranthus glarber, Astilbe, microphylla usw. isoliert wird. Es ist berichtet worden, dass Astilbin einige wichtige Bioaktivitäten zeigt, wie eine Aldosereduktase-inhibierende Wirkung, eine aktiven Sauerstoff unterdrückende bzw. auslöschende Wirkung, eine inhibierende Wirkung auf die Carcinogenesepromotion, ei ne anti-inflammatorische Wirkung usw. (japanische Patentveröffentlichungen Nr. 97/30984, 94/65074, 94/247851 und 94/256194) und deshalb ist Astilbin eine sehr nützliche Verbindung als Antiallergikum oder als Arzneimittel zur Behandlung von Krebs.
Astilbin der Formel (I-c) ist eine spezifische Verbindung, die zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in den Positionen 2 und 3 des Flavan-Skeletts aufweist und die Rhamnose-Gruppe ist in 3-Stellung über eine O-Glycosyl-Bindung substituiert. Ein Stereoisomer von Astilbin d. h. Neoastilbin, Isoastilbin und Neoisoastilbin weist die gleichen biologischen Wirkungen wie Astilbin auf und überdies besitzt Smitilbin oder Engeletin, analoge Astilbinverbindungen, eine verbessernde Wirkung in Bezug auf immun-hepatitische Toxizität (Planta Med., 1999 Feb., 65 (1): 56–59).
Es ist bekannt, dass Astilbin oder Analoge davon, einschließlich einer stereoisomeren Verbindung, aus pflanzlichem Material (z. B. Astilbe thunbergii Miq) durch Isolations- und Reinigungsverfahren erhalten wurden. Des Weiteren ist nur das Verfahren zur Isomerisierung von Astilbin und seinem Stereoisomeren unter Verwendung einer basischen wässrigen Lösung beschrieben worden (Yakugaku Zasshi, 1959, 80: 1202) und daher ist eine chemische Totalsynthese von Astilbin bisher nicht etabliert.
So variiert der Gehalt der Zielverbindung in dem Pflanzenmaterial in Abhängigkeit von der Erntezeit, der Herkunft usw. und ist gering, wobei das Isolationsverfahren aus dem Pflanzenmaterial für industrielle Verfahren zur Herstellung der Verbindung nicht verfügbar ist. Des Weiteren weist die Verwendung der Verbindung, die aus Pflanzenmaterial isoliert ist, als Medizin einige Probleme auf, die von Schwierigkeiten herrühren, sie von analogen Verbindungen zu trennen und zu reinigen.
Demgemäß ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Flavonoid-Verbindung bereitzustellen, die Aldosereductase-inhibierende Wirkung, aktive Sauerstoff-auslöschenden Wirkung, die Karcinogenesepromotioninhibierende Wirkung, anti-inflammatorische Wirkung usw. aufweist. Insbesondere ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein industrielles Verfahren zur Herstellung von Astilbin und seinen Analogen aus einer einfach erhältlichen Ausgangsverbindung mit einem kurzen Verfahren und einfachen Mitteln in hoher Ausbeute und hoher Reinheit der Verbindung bereitzustellen.
Offenbarung der Erfindung
Um diese Aufgaben zu lösen, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung gefunden, dass man von leicht erhältlichen Katechinen ausgeht und Katechine mit Sacchariden umsetzt, um O-Glycosid-Verbindungen zu erhalten, anschließend die C(4)-Position des Flavonoid-Skeletts der erhaltenen Verbindungen oxidiert, um Astilbin und seine Analogen in hoher Ausbeute durch ein selektives Verfahren herzustellen.
Demgemäß ist ein Aspekt der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel (I)
worin R² eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist; R⁷ für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der folgenden Formel (II):
worin R¹ eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist, R² und n dieselben Bedeutungen wie oben erwähnt haben,
mit einer Zuckerverbindung der folgenden Formel (III):
worin R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe bedeuten; R⁶ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe ist und X ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe ist, umgesetzt wird,
um eine Verbindung der folgenden Formel (IV) herzustellen:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und n dieselben Bedeutungen wie oben erwähnt haben,
anschließend die 4-Position des Flavonoid-Skeletts der oben erhaltenen Verbindung der Formel (IV) oxidiert wird, um eine Verbindung der folgenden Formel (V) herzustellen:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und n dieselben Bedeutungen wie oben erwähnt haben,
und anschließend (a) oder (b) durchgeführt wird;

(a) Oxidation der 4-Position des Flavonoid-Skeletts der Verbindung der Formel (IV), die oben erhalten wurde, um eine Verbindung der folgenden Formel (V) herzustellen:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und n dieselben Bedeutungen wie oben erwähnt haben, oder
(b) Oxidation der 4-Position des Flavonoid-Skeletts der Verbindung der Formel (IV), um eine Verbindung der folgenden Formel (VI) herzustellen:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und n dieselben Bedeutungen wie oben erwähnt haben,

¹

²

³

⁴

⁵

⁶

Gemäß einer speziellen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel (I-a) bereitgestellt:
worin R² eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist,
R⁷ für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht.
Gemäß einer spezielleren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel (I-b) bereitgestellt:
worin die Positionen der Hydroxylgruppen an dem Flavonoid-Skelett und das Zuckerderivat in 3-Stellung wie in der oben erwähnten Formel spezifiziert sind.
Gemäß einer noch spezielleren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel (I-c) bereitgestellt:
d. h. für Astilbin selbst.
Für das Syntheseverfahren für die Verbindung der Formel (I) oder die Verbindung der Formel (V) wird als ein Verfahren die direkte Umsetzung der Flavonoid-Verbindung mit Hydroxylgruppe in 3-Stellung und Oxogruppe in der 4-Stellung mit dem entsprechenden Zuckerderivat als ein Verfahren angesehen. Die Zielverbindung kann durch dieses Verfahren infolge der Wechselwirkung der Hydroxylgruppe in der 3-Stellung und der Oxogruppe in der 4-Stellung des Flavonoid-Skeletts nicht erhalten werden.
Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung, kann die Verbindung der Formel (I) oder die Verbindung der Formel (V) aus einer leicht erhältlichen Verbindung und durch ein kurzes großtechnisches Verfahren mit hoher Ausbeute hergestellt werden und deshalb ist die vorliegende Erfindung eine Überlegene.
Beste Ausführungsform für die Erfindung
In der vorliegenden Beschreibung kann der Substituent für die substituierte Phenylgruppe, die durch „R²" in der Verbindung der Formel (II) dargestellt ist, eine Hydroxylgruppe; eine durch die später beschriebenen Schutzgruppen R³, R⁴, R⁵ oder R⁶ geschützte Hydroxylgruppe; vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl; vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy; eine Aminogruppe; eine durch die später beschriebenen Schutzgruppen R³, R⁴, R⁵ oder R⁶ geschützte Aminogruppe; eine Amid-Gruppe; eine substituierte Amid-Gruppe, eine Niedrig-Acylgruppe wie Acetyl, Propionyl, tert-Butyroyl, Benzoyl sein. Zusätzlich sind die Anzahl der Substituenten und die Position der Substituenten nicht beschränkt.
In der Formel (III) steht das durch „X" dargestellt Halogenatom für Chlor, Brom, Jod und Fluor; die Acyloxygruppe kann eine Niedrig-Acyloxygruppe wie Acetyloxy, Propionyloxy, tert-Butyroyloxy und eine aromatische Acyloxygruppe, z. B. Benzoyloxy, Toluyloxy, sein.
Die vorliegende Erfindung des Verfahrens zur Herstellung von Astilbin und seinen Analogen wird im Folgenden detaillierter durch Erläuterung jeder einzelnen Stufen beschrieben.
Das Folgende sind chemische Reaktionsschemata des Verfahrens zur Herstellung von Astilbin und seinen Analogen gemäß der vorliegenden Erfindung.
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und n dieselben Bedeutungen wie oben erwähnt haben und die Zahl innerhalb von
die Verfahrensnummer bezeichnet.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst das Verfahren 1, das das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (IV) durch Umsetzung von Katechinen mit geschützter Hydroxylgruppe der Formel (II) mit Zuckerderivaten der Formel (III) ist; das Verfahren 2, welches das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (V) durch Oxidation der Verbindung, die in dem Verfahren 1 erhalten wird, ist; und das Verfahren 3, welches das Verfahren zur Herstellung der Zielverbindung der vorliegenden Erfindung der Formel (I) durch Entfernen der Hydroxyl-Schutzgruppe der Verbindung (V), die in dem Verfahren 2 erhalten wird, ist.
In dem Verfahren 2, welches das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (V) durch Oxidation der 4-Stellung des Flavonoid-Skeletts der Verbindung (IV) ist, kann die Reaktion durch die folgenden zwei Verfahren (a) oder (b) durchgeführt werden.

(a) Verfahren zur Herstellung der Verbindung (V) durch direkte Oxidation der Verbindung (IV) (Verfahren ➁-1) oder
(b) Verfahren zur Herstellung der Verbindung (V) durch Umsetzung der Verbindung (IV) zur Zwischenverbindung der Formel (VI) durch Einführen einer Hydroxylgruppe in 4-Stellung des Flavonoid-Skeletts der Verbindung (IV) (Verfahren ➁-2a), anschließend Oxidation der Hydroxylgruppe in 4-Stellung der Verbindung (VI) (Verfahren ➁-2b).

Jedes Verfahren wird im Folgenden im Detail beschrieben.
Das Verfahren 1 ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (IV) durch Umsetzung von Katechinen mit geschützter Hydroxylgruppe der Formel (II) mit Zuckerderivaten der Formel (III).
In Katechinen der Formel (II) steht der durch „R²" dargestellte Substituent für eine substituierte Phenylgruppe. Wenn der Substituent der Phenylgruppe eine Hydroxyl- oder Aminogruppe ist, werden diese Gruppen vorzugsweise durch Schutzgruppen geschützt, die nicht limitiert sind und die leicht durch katalytische Reduktion, Hydrolyse und Enzymreaktion und dergleichen (z. B. „Protective Groups In Organic Synthesis" 2. Auflage, T. W. Green und P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York 1991) entfernt werden können. Beispiele der Schutzgruppe können Hydroxyl-Schutzgruppen oder Amino-Schutzgruppen wie Benzyl, Acetyl und dergleichen, die üblicherweise auf dem Gebiet der organischen Chemie verwendet werden, einschließen, und die Benzylgruppe wird vorzugsweise verwendet. Die Verbindung der Formel (II) ist im Handel erhältlich oder kann aus einer im Handel erhältlichen Verbindung durch das auf diesem technischen Gebiet einschlägige Verfahren hergestellt werden.
Des Weiteren kann in Katechinen der Formel (II) der durch „R¹" dargestellte Substituent vorzugsweise die Hydroxyl-Schutzgruppe sein, und die Hydroxyl-Schutzgruppe des durch die Formel (III) dargestellten Zuckerderivats kann vorzugsweise durch R³, R⁴ und R⁵ geschützt sein. Die durch R¹, R³, R⁴ und R⁵ dargestellte Hydroxyl-Schutzgruppe ist nicht beschränkend und kann in einfacher Weise durch katalytische Reduktion, Hydrolyse oder Enzymreaktion (z. B. „Protective Groups In Organic Synthesis" 2. Auflage, T. W. Green und P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York 1991) entfernt werden. Beispiele der Schutzgruppe schließen Hydroxyl-Schutzgruppen wie Benzyl, Acetyl und dergleichen, die üblicherweise auf dem Gebiet der organischen Chemie verwendet werden ein, und die Benzylgruppe wird vorzugsweise verwendet. Die Gruppe R⁶ des Zuckerderivats der Formel (III) kann ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder Hydroxylgruppe, die durch die oben erwähnten R¹, R³, R⁴ und R⁵ geschützt ist, sein. Die Verbindung der Formel (III) ist im Handel erhältlich oder kann aus einer im Handel erhältlichen Verbindung durch das auf diesem technischem Gebiet einschlägige Verfahren hergestellt werden.
Das Verfahren kann in dem geeigneten Lösungsmittel durch Umsetzung von 1,0 Äquivalenten der Verbindung der Formel (II) mit 0,5 bis 2,0, vorzugsweise 1,0 Äquivalenten der Verbindung der Formel (III) in Gegenwart von Cp₂HfCl₂ oder Cp₂ZrCl₂ zusammen mit AgX (worin Cp eine Cyclopentadienylgruppe ist; X für ClO₄ oder CF₃SO₃ steht) oder in Gegenwart einer Lewis-Säure durchgeführt werden.
Die Menge von Cp₂HfCl₂ oder Cp₂ZrCl₂ als Reaktionsreagenz kann im Bereich von 0,5 bis 2,0, vorzugsweise 1,0 bis 1,5 Äquivalente, bezogen auf 1,0 Äquivalente der Verbindung der Formel (III), sein. Des Weiteren können 2,0 Äquivalente AgX (worin X für ClO₄ oder CF₃SO₃ steht), bezogen auf die Menge des Reaktionsreagenz, vorzugsweise verwendet werden. Beispiele für AgX können AgClO₄ oder CF₃SO₃Ag einschließen.
In dieser Reaktion kann die Lewissäure als Reaktionsreagenz verwendet werden und Beispiele für die Lewissäure können Trimethysilyltriflat [TMS(OTf)], di-t-Butylsilylditriflat [t-Bu₂Si(OTf)₂], Bortrifluoridetherat [BF₃OEt₂], t-Butyldimethylsilylditriflat [t-BuMe₂Si(OTf)₂], Zinnchlorid einschließen. Die Menge der Lewissäure kann 0,5 bis 3,0, vorzugsweise 0,5 bis 2,0 Äquivalente, bezogen auf die Menge der Verbindung (II), betragen.
Das in der Reaktion verwendete Lösungsmittel kann ein nicht-einschränkendes inertes Lösungsmittel, beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Ethylenchlorid; Ether wie Diethylether, Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Benzol sein. Im Licht der Reaktionsselektivität, der Reaktionsausbeute, der Handhabung usw. werden halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder aromatische Wasserstoffe wie Toluol oder Benzol vorzugsweise verwendet.
Die Reaktionszeit und Reaktionstemperatur sind keinen besonderen Beschränkungen unterworfen. Jedoch kann die Reaktionstemperatur von –78°C bis 100°C, vorzugsweise von –78°C bis Raumtemperatur reichen. Die Reaktionszeit kann durch den Produktivitätsindex der angestrebten Verbindung ermittelt werden und die Verbindung der Formel (III) kann isoliert und gereinigt werden, indem das Reaktionsgemisch auf dem Gebiet der organischen Chemie üblichen Prozeduren, wie Kondensation, Extraktion, Lösungsmittelumwandlung, Chromatographie unterworfen wird.
In diesem Verfahren 1 kann die stereoisomere Verbindung (das optische Isomer) infolge des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in den 2- und 3-Stellungen des Flavonoid-Skeletts als Katechine der Formel (II) verwendet werden und in diesem Fall kann die Verbindung (IV) mit derselben Konfiguration wie die Verbindung (II) durch Reaktion mit der Verbindung der Formel (III) erhalten werden.
Anschließend kann die Verbindung der Formel (IV), die durch das Verfahren 1 erhalten wird, zu der Verbindung der Formel (V) durch Oxidationsreaktion unter Verwendung eines Oxidationsreagenz in einem geeigneten Lösungsmittel durch das Verfahren 2 umgewandelt werden.
Die Oxidationsreaktion kann durch die folgenden zwei Methoden (a) oder (b) durchgeführt werden.

(a) Eine Methode zum Erhalt der Verbindung (V) durch direkte Oxidation der Verbindung (IV) oder
(b) eine Methode zum Erhalt der Verbindung (V) durch Umwandlung der Verbindung (IV) zu der Zwischenverbindung der Formel (VI) durch Einführen einer Hydroxylgruppe in 4-Stellung des Flavonoid-Skeletts und anschließende Oxidation der Hydroxylgruppe in der 4-Stellung der Verbindung (VI).

Das für die direkte Oxidation der Verbindung der Formel (IV) zur Herstellung der Verbindung der Formel (V) verwendete Oxidationsreagenz kann jedes beliebige Oxidationsreagenz sein, das verwendet wird um die 4-Position des Flavonoid-Skeletts unter Umwandlung zu einer Oxogruppe zu oxidieren und Bleitetraacetat, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon (im Weiteren als DDQ bezeichnet) oder Pyridiniumdichromat (im Weiteren als PDC bezeichnet) werden vorzugsweise eingesetzt.
Das in der Oxidationsreaktion verwendete Lösungsmittel unterliegt keinen besonderen Beschränkungen und kann ein inertes Lösungsmittel sein, zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Ethylenchlorid; Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol; Wasser oder Mischlösungsmittel daraus. Die Reaktionstemperatur kann von –78°C bis 100°C reichen, bevorzugt ist Raumtemperatur. Die Reaktionszeit kann durch den Produktivitätsindex der angestrebten Verbindung bestimmt und die angestrebte Verbindung der Formel (V) in guter Ausbeute erhalten werden.
Andererseits kann das Oxidationsreagenz, das für die Oxidation in der Verbindung der Formel (IV) verwendet wird, um die Zwischenverbindung der Formel (VI) durch Einführen einer Hydroxylgruppe in 4-Stellung des Flavonoid-Skeletts und anschließende Oxidation der Hydroxylgruppe in der 4-Stellung der Verbindung (VI) um die Verbindung der Formel (V) zu erhalten, z. B. Bleitetraacetat, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon und dergleichen sein. Indem DDQ als das Reaktionsreagenz verwendet wird, kann die Hydroxylgruppe in 4-Stellung des Flavonoid-Skeletts in guter Ausbeute eingeführt werden.
Die Oxidationsreaktion kann in dem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden und Beispiele des Lösungsmittels können halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Ethylen chlorid; Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen; Wasser oder Mischlösungsmittel daraus einschließen, wobei ein Mischlösungsmittel aus Methylenchlorid und Wasser vorzugsweise verwendet wird. Die Reaktionstemperatur kann von –78°C bis 100°C reichen und beträgt vorzugsweise Raumtemperatur. Die Reaktionszeit kann durch den Produktivitätsindex der angestrebten Verbindung festgelegt werden.
Anschließend wird die Verbindung der Formel (VI) mit einer Hydroxylgruppe in 4-Stellung des Flavonoid-Skeletts durch eine Oxidationsreaktion der Hydroxylgruppe zu einer Oxogruppe in die Verbindung der Formel (V) derivatisiert. Das Oxidationsreagenz, das für diese Reaktion verwendet wird, kann ein beliebiges Oxidationsreagenz sein, das für die Oxidation einer Hydroxylgruppe verwendet wird, und vorzugsweise setzt man Pyridiniumdichromat ein.
Die Oxidationsreaktion der Hydroxylgruppe kann in dem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden und Beispiele des Lösungsmittels können halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Ethylenchlorid; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol; Wasser oder ein Mischlösungsmittel davon einschließen. Indem Methylenchlorid als Reaktionslösungsmittel verwendet wird, kann die Oxidationsreaktion zu einem guten Ergebnis führen. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen besonderen Beschränkungen und kann von –78°C bis 100°C reichen und beträgt vorzugsweise Raumtemperatur. Die Reaktionszeit kann durch den Produktivitätsindex der angestrebten Verbindung festgelegt werden.
Anschließend wird durch das Verfahren 3 die in dem Verfahren 2 erhaltene Verbindung der Formel (V) zu Astilbin und seinen Analogen der Formel (I), welches die Zielverbindung der vorliegenden Erfindung ist, durch Abspalten der Hydroxyl- Schutzgruppe (entschützende Reaktion) der Verbindung (V) umgewandelt.
Die Bedingung für die Abspaltungsreaktion der Hydroxyl-Schutzgruppe in dem Verfahren 3 kann von der Art der Hydroxyl-Schutzgruppe abhängen. Wenn z. B. eine Benzylgruppe als Schutzgruppe verwendet wird, kann die Benzylgruppe vorzugsweise durch die Hydrierungsreaktion unter Verwendung des Katalysators entfernt werden. Beispiele des Katalysators können Raneynickel, Palladium-Kohlenstoff (5 bis 20%), Palladiumschwarz, Platin einschließen und die Reaktion kann unter Rühren bei Wasserstoff-Atmosphärendruck durchgeführt werden.
Die oben beschriebene Reaktion stellt Astilbin und seine Analogen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung bereit und die Verbindung der Formel (I) kann in reiner Form nach der Reaktion durch auf dem Gebiet der organischen Chemie übliche Methoden wie Kondensation, Extraktion, Lösungsmittelumwandlung, Chromatographie erhalten werden.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird detaillierter im Folgenden mittels Ausführungsbeispielen beschrieben. Es versteht sich jedoch, dass die vorliegende Erfindung nicht auf die Beispiele beschränkt ist.
Bei der Beschreibung der Beispiele bedeutet die Zahl in Klammern die Nummer der Verbindung und die unten aufgelisteten Symbole werden mit den speziellen Bedeutungen verwendet.
Ac: Acetylgruppe
Bn: Benzylgruppe
OTf: CF₃SO₃
Cp: Cyclopentadienylgruppe
Beispiel 1:
Zu einer Mischlösung aus 83,0 mg (0.218 mmol) von Cp₂HfCl₂ und 90,8 mg (0.439 mmol) AgClO₄ in Methylenchlorid in Gegenwart von 214 mg pulverisiertem, getrocknetem Trockenmittel (Molekularsieb 4A) wurden aufeinanderfolgend eine Lösung von 127 mg (0,195 mmol) der Verbindung (1) in Methylenchlorid (3,0 ml) und eine Lösung von 93,7 mg (0,197 mmol) der Verbindung (2) in Methylenchlorid (3,0 ml) bei –78°C gegeben. Anschließend wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches allmählich auf –35°C über 1 Stunde erhöht und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei derselben Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (2,0 ml) tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben und unlösliche Materialien wurden durch Celite^®-Filtration entfernt. Das erhaltene Filtrat wurde mit Wasser versetzt und das Gemisch (dreimal) mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und das resultierende Rohprodukt wurde durch präparative Kieselgel-Chromatographie (Benzol/Ethylacetat = 98/2) gereinigt, wodurch 70,1 mg (Ausbeute: 82%) der Verbindung (3) als weißer Feststoff erhalten wurden.
Die Daten der instrumentellen Analyse der Verbindung (3) waren wie folgt:
Schmelzpunkt: 36–38°C
[α]_D ²²: +26.2 (c = 1.05, CHCl₃)
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ
1,27 (d; 3H; J = 6,3 Hz); 2,66 (dd; 1H; J = 16,5; 9,0 Hz); 3,06 (dd; 1H, J = 16,5; 6,0 Hz); 3,36 (dd; 1H; J₁ = 3,0; J₂ = 1,5 Hz); 3,52 (dd; 1H; J₁ = 9,5; J₂ = 9,5 Hz); 3,75 (dd; 1H; J₁ = 9,5; J₂ = 3,0 Hz); 3,79 (dg; 1H; J₁ = 9,5; J₂ = 6,3 Hz); 3,96 (ddd; 1H; J₁ = 9,0; J₂ = 9,0; J₃ = 6,0 Hz); 4,20 (d; 1H; J = 12,5 Hz); 4,259 (d; 1H; J = 1,5 Hz); 4,263 (d; 1H; J = 12,5 Hz); 4,48 (d; 1H; J = 11,5 Hz); 4,54 (d; 1H; J = 11,5 Hz); 4,59 (d; 1H; J = 10,8 Hz), 4,60 (d; 1H; J = 9,0 Hz); 4,89 (d; 1H; J = 10,8 Hz); 4,98 (s; 2H); 5,03 (d; 1H; J = 12,0 Hz); 5,05 (d; 1H; J = 12,0 Hz); 5,09 (s; 2H); 5,12 (s; 2H); 6,18 (d; 1H; J = 2,5 Hz); 6,24 (d; 1H; J = 2,5 Hz); 6,90 (dd; 1H; J₁ = 8,0; J₂ = 1,5 Hz); 6,90 (dd; 1H; J = 8,0 Hz); 7,06 (d; 1H; J = 1,5 Hz); 7,19–7,21 (m; 5H); 7,25–7,43 (m; 30H).
¹³C-NMR (125 MHz; CDCl₃) δ
17,9; 27,9; 68,5; 70,0; 70,1; 71,3; 71,4; 71,9; 72,4; 74,2; 75,4; 75,5; 79,7; 80,1; 80,4; 93,9; 94,4; 98,1; 102,5; 114,0; 114,7; 120,8; 127,12; 127,14; 127,39; 127,41; 127,50; 127,54; 127,7; 127,80; 127,84; 127,9; 128,0; 128,1; 128,2; 128,3; 128,4; 128,475; 128,483; 128,5; 128,6; 131,9; 136,9; 136,96; 137,00; 137,1; 138,2; 138,5; 138,7; 149,1; 149,2; 155,3; 157,6; 158,8.
IR (KBr): cm^–1
3030; 2910; 2865; 1950; 1875; 1810; 1750; 1620; 1590; 1515; 1500; 1455; 1430; 1375; 1310; 1260; 1215; 1145; 1120; 1095; 910; 840; 810; 735; 695; 615.
Elementaranalyse für C₇₀H₆₆O₁₀
Berechnet: C; 78,78; H; 6,23.
Gefunden: C; 77,82; H; 6,23.
Beispiel 2:
Eine Mischlösung aus 87,4 mg (0,134 mmol) der Verbindung (1) und 64, 3 mg (0, 135 mmol) der Verbindung (2) in Methylenchlorid (4,0 ml) in Gegenwart von 204 mg pulverisiertem und getrocknetem Trockenmittel (Molekularsieb 4A) wurde auf –78°C abgekühlt. Dieses Gemisch wurde mit einer Lösung von t-Bu₂Si(OTf)₂ in Methylenchlorid (0,48 ml: 0,15 mmol) versetzt und anschließend wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches allmählich über 3 Stunden auf –20°C erhöht und anschließend wurde das Reaktionsgemisch 50 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (2,0 ml) tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben und unlösliche Materialen wurden durch Celite^®-Filtration entfernt. Das erhaltene Filtrat wurde mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Ethylacetat (dreimal) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und das resultierende Rohprodukt wurde durch präparative Kieselgel-Chromatographie (Benzol/Ethylacetat = 97/3) gereinigt, wodurch 109 mg (Ausbeute: 76%) der Verbindung (3) als farbloser Feststoff und 12,5 mg (Ausbeute 9%) des Stereoisomeren der Verbindung (3) als farbloser Feststoff als Nebenprodukt erhalten wurden.
Die Daten der instrumentellen Analyse der Verbindung (3) wurden als mit denen in Beispiel 1 erhaltenen identifiziert.
Beispiel 3:
Die Verbindung (3) wurde durch Wiederholen derselben in Beispiel 2 beschriebenen Reaktion erhalten, indem das Reaktionslösungsmittel und das Reaktionsreagenz wie in der folgenden Tabelle angegeben ersetzt wurden.
Die Ausbeuten sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
Beispiel 4:
Eine Lösung von 28, 5 mg (0, 0267 mmol) der Verbindung (3) in Methylenchlorid (2,7 ml) wurde aufeinanderfolgend mit 12,6 mg (0,0555 mmol) von 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon (DDQ) und Wasser (0,14 ml; 7,8 mmol) versetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt, anschließend wurde das Gemisch mit Wasser und Ether versetzt. Das Gemisch wurde mit Ether (dreimal) extrahiert und die vereinigte organische Phase wurde mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (zweimal) und Kochsalzlösung (dreimal) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und das resultierende Rohprodukt durch präparative Kieselgel-Chromatographie (Benzol/Ethylacetat = 95/5) gereinigt, wodurch 19,1 mg (Ausbeute: 66%) der Verbindung (4) als farbloser Feststoff erhalten wurden.
Die Daten der instrumentellen Analyse der Verbindung (4) waren wie folgt:
Schmelzpunkt: 40–42°C
[α]_D ²³: +36,7 (C = 1,04; CHCl₃)
¹H-NMR (500 MHz; CDCl₃) δ
1,28 (d; 3H; J = 6,0 Hz); 2,46 (brs; 1H; OH); 3,36 (dd; 1H, J₁ = 3,0; J₂ = 1,5 Hz); 3,51 (dd; 1H; J₁ = J₂ = 9,5 Hz); 3,73 (dd; 1H; J₁ = 9,5; J₂ = 3,0 Hz); 3,83 (dq; 1H; J₁ = 9,5; J₂ = 6,0 Hz); 3,95 (dd; 1H; J₁ = 10,0; J₂ = 3,0 Hz); 4,09 (d; 1H; J = 12,5 Hz); 4,18 (d; 1H; J = 12,5 Hz); 4,20 (d; 1H; J = 1,5 Hz); 4,45 (d; 1H; J = 12,0 Hz); 4,53 (d; 1H; J = 12,0 Hz); 4,58 (d; 1H; J = 11,0 Hz); 4,88 (d; 1H; J = 11,0 Hz); 4,97 (d; 1H; J = 13,0 Hz); 4,99 (d; 1H; J = 13,0 Hz); 5,06–5,11 (m; 5H); 5,12–5,15 (m; 3H); 6,15 (d: 1H; J = 2,0 Hz); 6,25 (d; 1H; J = 2,0 Hz); 6,95 (d; 1H; J = 8,0 Hz); 7,01 (dd; 1H; J₁ = 8,0; J₂ = 2,0 Hz); 7,14 (d; 1H; J = 2,0 Hz); 7,16–7,42 (m, 35H).
¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃) δ
17,9; 61,9; 69,0; 70,1; 70,3; 71,2; 71,4; 72,0; 72,4; 74,7; 75,31; 75,34; 77,1; 79,5; 80,1; 94,3; 94,4; 98,5; 104,7; 114,5; 114,6; 121,1; 127,1; 127,37; 127,41; 127,45; 127,48; 127,5; 127,6; 127,7; 127,8; 127,88; 127,93; 128,0; 128,1; 128,2; 128,3; 128,4; 128,47; 128,49; 128,59; 128,61; 131,3; 136,6; 136,7; 136,9; 137,0; 138,0; 138,4; 138,5; 149,1; 149,4; 155,9; 158,6; 160,9.
IR (KBr): cm^–1
3435; 3030; 2915; 1615; 1595; 1515; 1495; 1455; 1430; 1375; 1265; 1210; 1150; 1120; 1050; 1030; 905; 810; 735; 695; 624.
Beispiel 5:
Eine Lösung von 35,7 mg (0,0330 mmol) der Verbindung (4) in Methylenchlorid (3,0 ml) wurde mit Pyridiniumdichromat (24,9 mg; 0,0662 mmol) bei 0°C versetzt und das Gemisch 21 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Pyridiniumdichromat (26, 9 mg; 0, 0715 mmol) zusätzlich zu dem Reaktionsgemisch bei 0°C gegeben und das Gemisch wurde 19 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt worden war, wurde die Reaktion durch Zugabe von Ether gestoppt. Das Gemisch wurde über Celite^® abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde durch präparative Kieselgel-Chromatographie (Benzol/Ethylacetat = 95/5) gereinigt, wodurch 30,2 mg (Ausbeute: 85%) der Verbindung (5) als farbloser Feststoff erhalten wurden.
Die Daten der instrumentellen Analyse der Verbindung (5) ware wie folgt:
Schmelzpunkt: 47–49°C
[α]_D ²⁴: +25, 7 (C = 1,03; CHCl₃)
¹H-NMR (500 MHz; CDCl₃) δ
1,22 (d; 3H; J = 6,0 Hz); 3,47 (dd; 1H; J₁ = 3,3; J₂ = 1,5 Hz); 3,52 (dd; 1H; J₁ = J₂ = 9,5 Hz); 3,91 (dd; 1H; J₁ = 9,5; J₂ = 3,3 Hz); 4,179 (d; 1H; J = 1,5 Hz); 4,180 (d; 1H; J = 12,5 Hz); 4,23 (d; 1H; J = 12,5 Hz); 4,33 (dq; 1H; J₁ = 9,5; J₂ = 6,0 Hz); 4,44 (d; 1H; J = 11,0 Hz); 4,49 (d; 1H; J = 11,5 Hz); 4,61 (d; 2H; J = 11,5 Hz); 4,90 (d; 1H; J = 11,5 Hz); 5,01 (s; 2H); 5,08 (s; 2H); 5,12 (d; 1H; J = 11,0 Hz); 5,13 (s; 2H); 5,19 (s; 2H); 6,16 (d; 1H; J = 2,2 Hz); 6,21 (d; 1H; J = 2,2 Hz); 6,94 (d; 1H, J = 8,0 Hz); 6,98 (dd; 1H; J₁ = 8,0; J₂ = 2,0 Hz); 7,12 (d; 1H; J = 2,0 Hz); 7,18–7,43 (m; 33H); 7,52 (d; 2H; J = 7,5 Hz).
¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃) δ
17,9; 68,8; 70,3; 70,5; 71,2; 71,4; 72,2; 72,4; 74,9; 76,0; 78,2; 79,7; 80,4; 82,3; 94,7; 95,6; 98,0; 105,5; 114,0; 114,5; 126,5; 127,1; 127,3; 127,29; 127,33; 127,38; 127,39; 127,50; 127,52; 127,6; 127,8; 127,86; 127,93; 128,1; 128,2; 128,4; 128,50; 128,52; 128,6; 128,7; 129,6; 135,7; 136,4; 136,8; 136,9; 138,3; 138,9; 139,0; 149,2; 149,8; 161,2; 163,9; 164,8; 186,7.
IR (KBr): cm^–1
3030; 2930; 1955; 1695; 1610; 1575; 1515; 1455; 1430; 1380; 1265; 1235; 1215; 1165; 1115; 1030; 820; 750; 695; 670.
Elementaranalyse für C₇₀H₆₄O₁₁
Berechnet: C; 77,76; H; 5,97.
Gefunden: C; 77,54; H; 6,27.
Beispiel 6:
Eine Lösung von 39,5 mg (0,0365 mmol) der Verbindung (5) in Methanol (5,0 ml) wurde mit Palladiumschwarz (3,0 mg) versetzt und das Gemisch wurde 20 Stunden lang unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde weiteres Palladiumschwarz (3,0 mg) dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Stunden lang unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch stehen gelassen worden war, wurde die überstehende Flüssigkeit gesammelt und der Rest mit Methanol gerührt. Nachdem das Gemisch stehen gelassen worden war, wurde die überstehende Flüssigkeit gesammelt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt. Sämtliche gesammelten Teile wurden miteinander vereinigt und unter reduziertem Druck eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mittels Sephadex^® LH-20 gereinigt, wodurch 14,9 mg (Ausbeute: 91%) der Verbindung (6) [Astilbin] als farbloser Feststoff erhalten wurden.
Die Daten der instrumentellen Analyse der Verbindung (6) waren wie folgt:
¹H-NMR (500 MHz; CDCl₃) δ
1,18 (d; 3H; J = 6,0 Hz); 3,30 (dd; 1H; J₁ = J₂ = 9,5 Hz, überlappend mit MeOH); 3,54 (dd; 1H; J₁ = 3,3; J₂ = 1,3 Hz); 3,65 (dd; 1H; J₁ = 9,5; J₂ = 3,3 Hz); 4,05 (d; 1H; J = 1,3 Hz); 4,23 (dq; 1H; J₁ = 9,5; J₂ = 6,0 Hz); 4,56 (d; 1H; J = 10,5 Hz); 5,06 (d; 1H; J = 10,5 Hz); 5,89 (d; 1H; J = 2,0 Hz); 5,91 (d; 1H; J = 2,0 Hz); 6,80 (d; 1H; J = 8,3 Hz); 6,83 (dd; 1H; J₁ = 8,3; J₂ = 1,8 Hz); 6,95 (d; 1H; J = 1,8 Hz).
¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃) δ
18,6; 71,3; 72,6; 73,0; 74,6; 79,4; 84,7; 97,1; 98,2.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Wie oben beschrieben, stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Flavonoid-Verbindung bereit, die eine Aldosereductase-inhibierenden Wirkung, eine aktive Sauerstoff-auslöschenden Wirkung, eine die Karcinogenesepromotion-inhibierenden Wirkung, eine anti-inflammatorischen Wirkung usw. besitzt, insbesondere stellt sie ein großtechnisches Verfahren zur Herstellung von Astilbin und seinen Analogen aus einer leicht erhältlichen Ausgangsverbindung mit kurzem Verfahren und einfachen Mitteln in hoher Ausbeute und hoher Reinheit der Verbindung bereit und daher bereichert die vorliegende Erfindung die medizinische und pharmazeutische Industrie sehr.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel (I)
worin R² eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist; R⁷ für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der folgenden Formel (II):
worin R¹ eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist, R² und n dieselben Bedeutungen wie oben erwähnt haben, mit einer Zuckerverbindung der folgenden Formel (III):
worin R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe bedeuten; R⁶ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe ist und X ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe ist, umgesetzt wird, um eine Verbindung der folgenden Formel (IV) herzustellen:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und n dieselben Bedeutungen wie oben erwähnt haben, anschließend die 4-Position des Flavonoid-Skeletts der oben erhaltenen Verbindung der Formel (IV) oxidiert wird, um eine Verbindung der folgenden Formel (V) herzustellen:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und n dieselben Bedeutungen wie oben erwähnt haben, und die Hydroxyl-Schutzgruppe der oben erhaltenen Verbindung der Formel (V) entfernt wird, um die Verbindung der Formel (I) herzustellen.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel (I):
worin R² eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist, R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden Formel (II):
worin R¹ eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist, R² und n dieselben Bedeutungen wie oben erwähnt haben, mit einer Zuckerverbindung der folgenden Formel (III):
worin R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe bedeuten, R⁶ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe steht und X ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe ist, umsetzt, um eine Verbindung der folgenden Formel (IV) herzustellen:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und n dieselben Bedeutungen wie oben erwähnt haben, anschließend die 4-Position des Flavonoid-Skeletts der oben erhaltenen Verbindung der Formel (IV) oxidiert, um eine Verbindung der folgenden Formel (VI) herzustellen:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und n dieselben Bedeutungen wie oben erwähnt haben, anschließend die 4-Position des Flavonoid-Skeletts der oben erhaltenen Verbindung (VI) oxidiert, um eine Verbindung der folgenden Formel (V) herzustellen:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und n dieselben Bedeutungen wie oben erwähnt haben, und die Hydroxyl-Schutzgruppe der oben erhaltenen Verbindung der Formel (V) entfernt, um die Verbindung der Formel (I) herzustellen.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel (I):
worin R² eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist, R⁷ für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4-Position des Flavonoid-Skeletts einer Verbindung der folgenden Formel (IV):
worin R¹ eine Hydroxyl-Schutzgruppe, R² eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe sind, R⁶ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe ist und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, oxidiert, um eine Verbindung der folgenden Formel (V) herzustellen:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und n dieselben Bedeutungen wie oben erwähnt haben, und die Hydroxyl-Schutzgruppe der oben erhaltenen Verbindung der Formel (V) entfernt, um die Verbindung der Formel (I) herzustellen.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel (I):
worin R² eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist, R⁷ für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4-Position des Flavonoid-Skeletts einer Verbindung der folgenden Formel (IV):
worin R¹ eine Hydroxyl-Schutzgruppe, R² eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist, R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe bedeuten, R⁶ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe steht und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, oxidiert, um eine Verbindung der folgenden Formel (VI) herzustellen:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und n dieselben Bedeutungen wie oben erwähnt haben, anschließend die 4-Position des Flavonoid-Skeletts der oben erhaltenen Verbindung der Formel (VI) weiter oxidiert, um eine Verbindung der folgenden Formel (V) herzustellen:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und n dieselben Bedeutungen wie oben erwähnt haben, und die Hydroxyl-Schutzgruppe der oben erhaltenen Verbindung der Formel (V) entfernt, um die Verbindung der Formel (I) herzustellen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Verbindung der Formel (I) eine Verbindung der folgenden Formel (I-a) ist:
worin R² eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist, R⁷ für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Verbindung der Formel (I) eine Verbindung der folgenden Formel (I-b) ist:
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Verbindung der Formel (I) eine Verbindung der folgenden Formel (I-c) ist:
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel (V):
worin R¹ eine Hydroxyl-Schutzgruppe, R² eine substituierte der unsubstituierte Phenylgruppe ist, R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe sind, R⁶ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe steht und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4-Position des Flavonoid-Skeletts einer Verbindung der folgenden Formel (IV):
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und n dieselben Bedeutungen wie oben erwähnt haben, oxidiert.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel (V):
worin R¹ eine Hydroxyl-Schutzgruppe, R² eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist, R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe stehen, R⁶ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4-Position des Flavonoid-Skeletts einer Verbindung der folgenden Formel (IV):
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und n dieselben Bedeutungen wie oben erwähnt haben, oxidiert, um eine Verbindung der folgenden Formel (VI) herzustellen:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und n dieselben Bedeutungen wie oben erwähnt haben, und weiter die 4-Position des Flavonoid-Skeletts der oben erhaltenen Verbindung der Formel (VI) oxidiert, um eine Verbindung der folgenden Formel (V) herzustellen.