CH629221A5 - Verfahren zur herstellung neuer 16beta-alkyloestradiolderivate. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer worin R1 ein Alkyl- oder Alkenylrest mit zwei oder mehr C-Atomen und R2 Wasserstoff oder ein Acylrest ist.

Bisher wurden Testosteron oder seine Derivate (z.B. Testo-steronpropionat) für die Therapie von östrogenabhängigen Erkrankungen (z.B. fortgeschrittenem Brustkrebs) als Antiö-strogenmedikament verwendet. Die Therapie ist jedoch allgemein mit dem Nachteil verbunden, dass eine virilisierende Wirkung, die sich aus der androgenen Wirkung des Testosterons ergibt, zum Abbruch der Therapie zwingt.

Es wurde nun gefunden, dass die 16ß-Alkylöstradiolderi-vate im wesentlichen keine Östrogenaktivität, sondern Antiö-strogenaktivität aufweisen und dass diese Eigenschaften besonders ausgesprochen sind, wenn die C-Zahl im 16ß-Alkylrest im Bereich von 2-4 liegt. Der Erfindung liegen diese Feststellungen zugrunde.

Hauptgegenstand der Erfindung ist demgemäss ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als Antiöstrogenmittel wirksam sind.

In der Formel I und in der später folgenden Formel II kann der mit R1 bezeichnete Alkyl- bzw. Alkenylrest mit 2 oder mehr C-Atomen geradkettig oder verzweigt sein. Als Beispiele davon sind Alkyl- und Alkenylreste mit 2 bis 4 C-Atomen, z.B. Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Allyl und 3-ButenyI zu nennen. Der mit R2 bezeichnete Acylrest ist vorzugsweise ein Kohlenwas-serstoffcarbonylrest. dessen Kohlenwasserstoffkomponente 1 bis 8 C-Atome enthält. Als Kohlenwasserstoffcarbonyl-gruppe kommen niedere Alkylcarbonylgruppen mit 1 bis 3 C-Atomen in den Alkylresten, z.B. Acetyl, Propionyl und Butyryl, Arylcarbonylgruppen, z.B. ßenzoyl, und Aralkyl-carbonylgruppen, z.B. Phenylpropionyl, in Frage. Wenn R2 ein Acylrest ist, ist der Substituent -OR2 in 17-Stellung der Formel I oder II eine veresterte Hydroxylgruppe, und die entsprechende Verbindung ist ein 17-Ester der Verbindung I oder II. Der mit R3 bezeichnete Kohlenwasserstoffrest in der Formel II ist vorzugsweise ein Alkylrest, Arylrest oder Arai-kylrest. Der Alkylrest, für den R3 steht, kann ein geradkettiger oder verzweigter niederer Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl sein. Der Arylrest, für den R3 steht, kann beispielsweise ein Phenylrest oder p-Nitrophenylrest sein und der Aralkylrest, für den R3 steht, kann beispielsweise ein Benzylrest oder Benzhydrylrest sein.

Die Verbindungen I werden gemäss der Erfindung nach dem durch das folgende Reaktionsschema dargestellten Verfahren hergestellt:

POOR QUALITY

629 221

OR

T.

OR"

r-7- - ''

E-'u' N

t !f T

HC

(II)

,K therspaltung

(I)

Hierin haben R1 und R- die oben genannten Bedeutungen- 13 während R- für einen Kohlen wasserstoffrest steht. Dieses Verfahren wird durchgeführt, indem die Verbindung II einer Reaktion unterworfen wird, die zur Abspaltung eines Kohlenwasserstoff restes der verätlierten Hydroxylgruppe in 3-Stellung führt. 20

Durch diese Reaktion wird der Kohlenwasserstoffrest der verätherten Hydroxylgruppe in 3-Stellung entfernt, so dass eine freie Hydroxylgruppe in 3-Stellung zurückbleibt.

Diese Reaktion wird, wenn R3 ein Alkylrest oder Arylrest ist, d.h. wenn -OR3 eine verätherte Hydroxylgruppe ist, durch 25 Umsetzung der Verbindung II mit einem Reagenz, das eine Ätherbindung zu spalten vermag, durchgeführt.

Dieses die Ätherbindung spaltende Reagenz kann eine beliebige Verbindung sein, die die Ätherbindung der verätherten Hydroxylgruppe in 3-Stellung zu spalten vermag, 30 ohne das Steroidgerüst und den 16ß-Alkylrest der Ausgangsverbindung zu beeinträchtigen. Geeignet sind beispielsweise saure Reagenzien, z.B. Halogen wasserstoffsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure, Halogenide von Phosphor, Bor, Aluminium, Thallium und Titan, 35 vorzugsweise die entsprechenden Chloride und Bromide (z.B. Phosphortribromid, Bortribromid, Aluminiumchlorid und Titantetrachlorid), Pyridiniumhalogenide (z.B. Pyridini-umchlorid), Grignard-Verbindungen (z.B. Methylmagnesi-umjodid und Äthylmagnesiumbromid) und Natriumjodid- 40 Dimethylsulfoxyd. Im allgemeinen werden diese die Ätherbindung spaltenden Reagenzien in einer Menge im Bereich von etwa 1-10 Mol pro Mol der Verbindung II verwendet. Die Reaktion findet zwar in Abwesenheit eines Lösungsmittels statt, jedoch wird die Reaktion im allgemeinen in Gegen- 45 wart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise organische Lösungsmittel, die Ste-roidverbindungen zu lösen vermögen, z.B. Äther (z.B. Diä-thyläther und Tetrahydrofuran), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan, Chloroform, Chlorbenzol, Di- 50 chloräthan und Trichloräthylen), Ester (z.B. Äthylacetat lind Butylacetat), Nitrobenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und Hexamethylphosphoramid. Die Reaktion wird im allgemeinen ohne Verwendung eines Lösungsmittels bei Temperaturen im Bereich von -10° bis 25()°C und bei Ver- 55 wendung eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen - 10° und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Nach der Reaktion kann dos Reakdc-nsgs-miseh unmittelbar mit Wasser behandelt werden, um die gewünschte Verbindung zu isolieren. Wenn R? ein Aralkyl- «0 rest ist, wird die Spaltreaktion gemäss der Erfindung durchgeführt. indem die Verbindung Ii der fcatalytischen Reduktion oder Hydroiyie unterworfen wird. Die katalytische Reduktion wird mit Hilfe eines Katalysators, z.B. Platinoxyd, Palladium und Raney-Nickel, im aligemeinen in einem 45 Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Äther oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen etwa 10° und 60CC unter einem Druck im Bereich von 1-100 kg/cm: durchgeführt. Wenn R1 ein ungesättigter Alkylrest ist, sollten die Bedingungen aus den vorstehend genannten Bereichen so gewählt werden, dass die ungesättigte Bindung nicht reduziert wird. Hierzu wird beispielsweise die Reduktion bei normaler Temperatur und normalem Druck durchgeführt. Die Hydrolyse wird mit dem für die Spaltung der Ätherbindung, wenn R3 ein Alkylrest oder Arylrest ist, verwendeten Reagens oder mit einer Halogenessigsäure, z.B. Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Monochloressigsäure, unter den gleichen Bedingungen, wie sie für die Reaktion zur Spaltung der Ätherbindung angewendet werden (z.B. hinsichtlich des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur und anderer Parameter) durchgeführt.

Nach der Spaltreaktion gemäss der Erfindung kann die gewünschte Verbindung I nach an sich üblichen Verfahren (z.B. durch Behandlung mit Wasser, Extraktion, Einengen, Umkristallisation und Chromatographie) isoliert und gereinigt werden.

Die in dieser Weise hergestellten Verbindungen (I) haben Antiöstrogen-Aktivität, d.h. die hemmende Wirkung auf die Bindung des Östradiols an das Östradiol-Rezeptor-Protein, das von den Geweben von Uterus-, Eierstock- oder Brustkarzinomen von Säugetieren einschl. Maus und Mensch isoliert wird. Sie haben praktisch keine Östrogen-Aktivität und keine Androgen-Aktivität. Ferner haben die Verbindungen (I) eine geringe Toxizität, so dass sie wertvoll als Antiöstrogen-Medi-kamente zur Milderung von stark östrogenabhängigen Erkrankungen (z.B. funktionelle Uterus-Hämorrhagie, Mastitis, Brustkrebs, Uteruskrebs usw.) bei Säugetieren einschl. Maus, Ratte und Mensch sind.

Beispielsweise hat 16ß-Äthylöstradiol die mehrfache Antiöstrogen-Aktivität von Clomiphen und Testosteron und kann als Antiöstrogen-Mittel für die genannten Säugetiere einschl. Maus, Ratte und Mensch in der gleichen Weise wie Testosteron für die Linderung der vorstehend genannten Erkrankungen verwendet werden.

Die Verbindungen (1) mit Ausnahme von 16ß-Äthylöstra-diol können auch in Abhängigkeit von der Höhe ihrer Antiöstrogen-Aktivität als Antiöstrogen-Medikamente in der gleichen Weise wie Testosteron zur Linderung der vorstehend genannten Erkrankungen verwendet werden.

Wenn die Verbindung (I) als Antiöstrogen-Mittel verwendet wird, kann sie oral oder parenteral als solche oder in Mischung mit bekannten Hilfsstoffen oder Trägern (z.B. Lactose, Calciamphosphat, Maisstärke, Methylcellulose, Kokos-nussöl. Sesamo! und Erdnussöl) in Arzneimittelformen wie Tabletten, Kapsein, Pulvern. Suspensionen oder Injektions-lösurigen verabreicht werden.

Die Injektionslösangen können beispielsweise durch Auflösen oder Suspendieren der Verbindungen (I) in Pflanzenölen (z.B. Sesamo!, Baumwollsaatöl, Rizinusöl, Olivenöl, Maisöl und Erdnussöi, gegebenenfalls in Kombination mit Antiseptika, z.B. Benzylalkohol, Benzylbenzoat und Chlor-butanol), löslichmachenden Mitteln, oberflächenaktiven

629 221

4

Mitteln usw. hergestellt werden. Von den Verbindungen (I) sind die 17ß-Ester in Ölen leicht löslich und weisen eine verhältnismässig langanhaltende Antiöstrogen-Wirkung auf. Wenn die Verbindungen (I) oral verabreicht werden kommen als Arzneiformen Pulver, Tabletten, Kapseln, Pillen, Flüssigkeiten, Sirupe, Elixiere, Trinklösungen, Granulate usw. infrage. Einige Beispiele von Formulierungen, in denen die Verbindungen gemäss der Erfindung als Antiöstrogenmittel verwendet werden, sind nachstehend genannt.

Wenn die Verbindung (I) parenteral als Antiöstrogenmittel zur Behandlung von Brustkrebs verwendet wird, liegt die intramuskuläre Dosis zwischen 10 und 400 mg, vorzugsweise zwischen 30 und 100 mg für die erwachsene Patientin pro Woche. Die Dosis kann in zwei bis drei entsprechend kleinere wöchentliche Dosen unterteilt werden.

Die Verbindung (I), in der R2 ein Acylrest ist, d.h. der 17-Ester von 16ß-Alkylöstradiol (I), ist im allgemeinen im Vergleich zu der entsprechenden 17-Hydroxylverbindung lang und langsam wirkend, lagerbeständig und/oder leicht in Arzneiformen herzustellen.

Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsverbindungen (II) können nach dem in der DT-OS 21 00 319.0 beschriebenen Verfahren oder nach in Chemical Pharmaceu-tical Bulletin Bd. 21,1393 (1973) beschriebenen Verfahren oder einem diesen Verfahren analogen Verfahren aus den Östra-1,3,5(10)-trien-16-oxo-17ß-olen, die den Verbindungen (II) entsprechen, oder den in Tetrahedron Bd. 30,2107 (1974) beschriebenen Verbindungen hergestellt werden. Es ist jedoch zu bemerken, dass die genannten Östra-l,3,5(10)-trien-16-oxo-17ß-ole oder ihre Derivate im allgemeinen nach Verfahren ähnlich den Verfahren, die für die Herstellung der bekannten Verbindungen dieser Art bekannt sind, hergestellt werden können.

Beispiel 1

Zu 1 g 16ß-Äthylöstradiol-3-methyläther werden 1,3 g Pyri-diniumchlorid gegeben. Das Gemisch wird auf 150°C erhitzt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat wird 16ß-Äthylöstradiol in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 173 bis 174°C erhalten.

I RVmax cm-1:3410,3150 (OH), 1610,1595(Ar,«Ar» = «Aryl»)

NMR8j*£MSO : 0.68 (3H,<j,l8-SH3), 1.11 (3H,t,J=6Hz, CH3), 3.57(1 H,d,J=9Hz, 17a-H),6.4-7.2(3H,m,Ar).

Masse m/e 300 (M+), 282,213

Elementaranalyse für C20H2SO2

Ber.: C 79.95; H 9.39 Gef.: C 79.89: H 9.24

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 2,3 g 16ß-Äthylöstradiol-3-methylä-ther in 25 ml Äther wird eine Lösung von Methylmagnesium-jodid in Äther (hergestellt durch Umsetzung von 1,2 g Magnesium mit 7,0 g Methyljodid in 50 ml Äther) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird sachte erhitzt und der Äther allmählich unter Rückfluss entfernt. Nach der Entfernung des Äthers wird das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden bei 120°C gehalten. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand vorsichtig in eine kleine Menge Eiswasser gegossen. Das wässrige Gemisch wird mit 5n-Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die hierbei gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat wird 16ß-Äthylöstradiol in Form von Nadeln erhalten. Im Schmelzpunkt und IR-Spek-

trum stimmt dieses Produkt mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt überein.

Beispiel 3

( 1 ) 16-Ketoöstradiol-3-benzyläther wird mit Äthylmagne-siumjodid in Äther umgesetzt, wobei 16ß-Hydroxy-16cc-äthyl-östradiol-3-benzyläther erhalten wird. Das Produkt wird mit Pyridin-Essigsäureanhydrid behandelt, wobei 16ß-Hydroxy-16a-äthylöstradiol-17-acetat erhalten wird. Das erhaltene 17-Acetat wird mit Zinkstaub in Toluol 5 Stunden bei 130°C gehalten, wobei 16ß-Äthylöstron-3-benzyläther erhalten wird. Das Produkt wird mit Natriumborhydrid in Methanol behandelt, wobei 16ß-Äthylöstradiol-3-benzyläther erhalten wird.

(2) In 30 ml Methynol werden 0,73 g 16ß-ÄthyIöstradiol-3-benzyläther gelöst. Zur Lösung werden 210 mg Platinoxyd gegeben. Die katalytische Reduktion wird bei Normaldruck und Raumtemperatur durchgeführt. Nach dem Aufhören der Wasserstoffaufnahme wird das Platinoxyd abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. In dieser Weise wird 16ß-Äthylöstradiol in Form von rohen Kristallen erhalten. Dieses rohe Produkt wird wie in Beispiel 1 aus Äthylacetat umkristallisiert. Im Schmelzpunkt und IR-Spektrum stimmt dieses Produkt mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt überein.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 0,93 g 16ß-IsopropylöstradioI-3-me-thyläther in 15 ml Äther wird eine Lösung von Methylmagne-siumjodid in Äther gegeben. Das Gemisch wird dann auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise behandelt, wobei 16ß-Iso-propylöstradiol in Form von rohen Kristallen erhalten wird. Die rohen Kristalle werden auf Äthylacetat umkristallisiert.

Schmelzpunkt 221 bis 222°C.

IRvScm-':3400(OH), 1610,1590 (Ar)

NMR82«-dmso ;0.70 (3H,cr,I8J7H3), 0.83 (3H,d,J=5Hz,CH3),

0.98 (3H,d,J=5Hz,CH3), 3.73 (lH,d,J=9Hz,17cc-H), 6.4-7.2

(3H,m,Ar)

Elementaranalyse für C21H30O2

Ber.: C 80.21; H 9.62 Gef.: C 80.30; H 9.67

Beispiel 5

0,2 g Phosphortribromid wird in kleinen Portionen zu einer Lösung von 0,6 g 16ß-Äthylöstradiol-3-methyläther in 10 ml Dichlormethan gegeben, während mit Eis gekühlt wird. Das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in kleinen Portionen in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Einengen wird 16ß-Äthylöstradiol in Form von rohen Kristallen erhalten. Durch Umkristallisation unter den in Beispiel 1 genannten Bedingungen werden reine Kristalle erhalten. Im Schmelzpunkt und IR-Spektrum stimmt dieses Produkt mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt überein.

In der vorstehend beschriebenen Weise wird 16ß-Allylö-stradiol aus 16ß-Allylöstradiol-3-methyläther erhalten. Schmelzpunkt 204 bis 206°C.

IRv^cnr1:3350 (OH), 3080,1640(allyl), 1610,1595 (Ar) Elementaranalyse für C21H28O2:

Ber.:C 80,73; H 9,03 Gef.:C 80,77; H 9,10

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

629 221

Beispiel 6

( 1 ) Zu einer Lösung von 0,2 g 16ß-Äthylöstradiol-3-me-thyiäther-17-acetat in 10 ml Dimethylsulfoxyd werden 0,5 g getrocknetes Natriumjodid gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden unter strömendem Stickstoff am Rückflusskühler 5 erhitzt. Nach der Abkühlung werden 30 ml Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben. Das erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei blassgelbe rohe Kristalle erhalten werden. io Durch Umkristallisation aus Äther-Hexan (1:1) wird 16ß-Äthylöstradiol-17-acetat in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 187 bis 188°C erhalten.

IRVmaxrcm_1:3400 (OH, 1725 (OCOCH3) is

Elementaranalyse für C22H30O3:

Ber.:C 77,15; H 8,83 Gef.:C 77,19; H 8,80

20

(2) Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise wird 16ß-Äthyl-östradiol-3-methyläther-17-acetat mit Phosphortribromid behandelt, wobei 16ß-Äthylöstradiol-17-acetat erhalten wird.

Beispiel 7 2s

(1) 16-Ketoöstradiol-3-methyläther wird mit n-Butylmag-nesiumjodid umgesetzt, wobei 16ß-Hydroxy-16a-n-butyl-östradiol erhalten wird.

IRv cm-1:3500(OH), 1605,1590 (Ar).

30

Durch Acetylierung der Verbindung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin wird das entsprechende 17-Acetat erhalten:

IRv£ßr cm-':3450(0H), 1730(OCOCH3), 1605,1595(Ar). ^

Das 17-Acetat wird 4 Stunden mit Zinkstaub in Toluol bei 130°C behandelt, wobei 16ß-Butylöstron-3-methyläther erhalten wird.

IRv S cm-1:1735 (c=o), 1605,1595 (Ar)

Durch Reduktion dieser Verbindung mit Natriumborhydrid in Methanol wird 16ß-n-Butylöstradiol-3-methyläther erhalten.

IRv ma?cm'1:3500 (OH), 1605,1595 (Ar).

Auf die vorstehend unter (1) beschriebene Weise wird 16ß(3-Butenyl)-östradiol-3-methyläther aus 16-Ketoöstradiol-3-methyläther und 3-Butenylmagnesiumbromid hergestellt.

IRv ma? cm-': 3500(OH), 1635 (c=c), 1605,1590 (Ar).

Masse m/e 340 (M+), 325 (-15), 322 (-18).

(2) Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird 16ß-n-Butylöstradiol-3-methyläther mit Methylmagnesiumjodid umgesetzt, wobei 16ß-n-ButyIöstradiol vom Schmelzpunkt 148 bis 150°C (nach Umkristallisation aus Hexan) erhalten wird.

IRv S cm-1:3400 (OH), 1605 (Ar).

Elementaranalyse für C22H32O2

Ber.:C 80.44; H 9,83 gef.: C 80.40; H 9.99

Auf die vorstehend unter (2) beschriebene Weise wird 16ß-(3-Butenyl)-östradiol aus 16ß(3-Butenyl)-östradiol-3-methyl-äther vom Schmelzpunkt 154-156°C hergestellt.

IRv ggf cm-1:3400 (OH), 3050,1635 (c=c), 1605 (Ar).

Elementaranalyse für C22H30O2

Ber.:C 80.93; H 9.26 Gef.:C 80.62; H 9.58

B

Claims (7)

1. POOR QUALITY

   629221

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

   und wertvoller 16ß-Alkylöstradiolderivaten. Diese 16ß-Alkyl-östradiole haben die Formel:

   Ol"

   rx

   LJ

   (i)

   10

   worin R! ein Alkyl- oder Alkenylrest mit 2 oder mehr is

   C-Atomen und R2 Wasserstoff oder ein AeySrest ist, dadurch HO gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   (I)

   20

   (II)

   25

   worin R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben und R3 einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der Abspaltung des so Kohlenwasserstoffrestes der verätherten Hydroxylgruppe in 3-Stellung unterwirft.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass der Kohlenwasserstoffrest ein Alkylrest mit 1 bis 3

   C-Atomen, ein Phenylrest, p-Nitrophenylrest, Benzylrest 35 oder Benzhydrylrest ist.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welcher der Alkylrest, für den R1 steht, ein Alkylrest mit 2 bis 4 C-Atomen ist. 40
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welcher R2 Wasserstoff ist.
5. 5. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welcher R2 45 ein Acylrest ist.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welcher der Acylrest, für den R2 steht, eine Alkylcarbony'grappe mit I bis

   3 C-Atomen im Alkylrest, ein Benzoylrest oder Pfaenylpro- so pionylrest ist.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass man eine der folgenden Verbindungen herstellt:

   16ß-Äthylöstradiol,

   16ß-Äthyiöstradiol-17-aceiai, ss

   ì öß-Isopropylöstradiol,

   iöß-AIJyiösiradiol,

   ïôp-Ât". '•osdioi-17-propioiîai,

   o«v, ! oafcrndioî-17-acetat,

   «68-Ai.raJioS-17-phenylpropionat, Î6B- < . >.«•; J:ol-i7-benzoat,

   = 6B-n-Ki:iyiöslradioi,

   ! 6ß-f 3-Butsny! j-östradiol.

   69

   65