DE2522533A1 - 17alpha-hydroxy, 19-norpregna-4,6- dien-3, 20-dion-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung - Google Patents

17alpha-hydroxy, 19-norpregna-4,6- dien-3, 20-dion-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung

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DE2522533A1
DE2522533A1 DE19752522533 DE2522533A DE2522533A1 DE 2522533 A1 DE2522533 A1 DE 2522533A1 DE 19752522533 DE19752522533 DE 19752522533 DE 2522533 A DE2522533 A DE 2522533A DE 2522533 A1 DE2522533 A1 DE 2522533A1
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Description

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von chemischen Verbindungen, die sich von 17oc-Hydroxy-19-norpregna-zl-,6-dien-3»20-dion ableiten, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in der Humantherapie durch orale, perlinguale, transkutane, rektale oder parenterale Verabreichung· Ihre therapeutische Verwendung beruht auf ihrer Wirkung als progestatives, hypophysenhemmendes, antiandrogenes, antiöstrogenes, Antikrebs-, antiseborrhoisches Mittel und als Mittel zur Inhibierung der bösartigen oder gutartigen Prostatahyperplasie.
Die den Gegenstand der Erfindung bildende neue Klasse von Verbindungen besteht aus Derivaten der allgemeinen Formel
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Οι)
in der E ein Wasserstoff atom, eine aliphatisch^ Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Tetrahydropyranylrest, einen von einer aliphatischen Carbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, die gesättigt oder ungesättigt sein kann, abgeleiteten Acylrest bedeutet. Typische Ester sind das Acetat, Propionat, Valerat, Caproat, Önanthat, t-Butylacetat, Phenoxyacetat, Cyclopentylpropionat, Butyrat, Pentanoat und das Hexanoat.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel (1)<> Die erfindungsgemäßen neuen Derivate werden aus 17oc-Acetoxy-3,20-diketo-19-D-or-pregnadien-3,5 der weiter unten angegebenen Formel (2) hergestellt, das in saurem Milieu durch Ä'thylorthoformiat uufethoxyliert wird unter Bildung eines 3-Methoxy-17a-acetoxy-20-keto-19-nor-pregnadien-3,5-Derivats der weiter unten angegebenen Formel (3)» das durch das ViIsmeier-Reagens (POCl,, Dimethylformamid) formyliert wird unter Bildung von e-Formyl^-methoxy-^a-aceto^^O-keto-^-norpregnadien-3,5 der weiter unten angegebenen Formel (4-). Letzteres führt bei der Reduktion mit Natriumborhydrid zu dem nicht-isolierten Derivat der weiter unten angegebenen Formel (5), das bei der Behandlung in einem sauren Milieu das 6-Methylen-17cc-acetoxy-19-n.or-progesteron der weiter unten angegebenen Formel (6) ergibt. Letzteres kann auch dadurch erhalten werden, daß man von einer Verbindung der Formel (3) ausgeht und diese mit NjlT-Dimethyl-formaldiammoniumtrifluoracetat umsetzt. Das Derivat der Formel (6) wird in
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ρ» 3 —
Gegenwart von Palladium auf Kohle zum 3 j20-Diketo-6-methyl-17a-acetoxy-19-nor-pregnadien-4,6 der weiter unten angegebenen Formel (7a) isomerisiert, das mit Kaliummethylat zum 3,20-Diketo-6-methyl-17oc-hydroxy-19-nor-pr egnadien-4-,6 der weiter unten angegebenen Formel (7b) hydrolysiert wird. Das Derivat der Formel (7b) erlaubt die Herstellung des Derivats der weiter unten angegebenen Formel (7c) oder von 3,20-Diketo-6-methyl-17oc-hexanoyloxy-19-nor-pregnadien-4- ,6 durch Veresterung und die Herstellung des Derivats der weiter unten angegebenen Formel (9) oder von 3>20-Diketo-6-methyl-17<x-tetrahydropyranyloxy-19-nor-pregnadien-zJ-, 6 durch Verätherung.
Das Gesamtverfahren kann durch das nachfolgend angegebene Reaktionsschema dargestellt werden:
CH
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(9)
7a: E=Acetyl 7b: R=H 7c: R=Hexanoyl
Das als Ausgangsmaterial verwendete Acetat von 17a-Hydroxy-19-n.or-progesteron der Formel (2) wird von C. Djerassi et al in "J.Am.Chem.Soc", 1954-, £6, 6210, "beschrieben.
Gemäß einer ersten Ausführungsform des Verfahrens geht man von einem Enoläther der Formel (3) aus, der in der Position 0/-In formyliert wird nach einem Verfahren, "bei dem man das durch Einwirkung von Phosphoroxychlorid (POCl,) auf Dimethylformamid (DMF) gebildete Reagens verwendet (belgische Patentschrift 610 O54). Nach der Reduktion und Dehydratation zum 5-Methylen-Derivat der Formel (6) wird die zuletzt genannte Verbindung zu dem 6-Methyl-Derivat der Formel (7a) isomerisiert nach einem der bereits in den US-Patentschriften 3 117 966 und 3 705 181 sowie in der niederländischen Patentschrift 6 911 64-9 beschriebenen Verfahren.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform des Verfahrens wird das
Derivat ^^
6-Methylen^-Zwischenprodukt der Formel (6) ebenfalls hergestellt durch Einwirkung von Ν,Ν-Dimethylformaldiammoniumtrifluoracetat (J.Am.Chem.Soc.", 1968, ^0, 5622) auf das 3-Methoxy-17a-acetoxy-20-keto-19-nor-pregnadien-3,5 <ier Formel (3) (vgl. die belgische Patentschrift 759
Das 6-Methyl-17<x-hydroxy-20-keto-19-nor-pregnadien-4-,6-Derivat der Formel (7b) wird erhalten durch Hydrolyse der Verbindung der Formel (7a) in Gegenwart von Kaliummethylat· Das Derivat der Formel (7b) erlaubt die Herstellung von Estern der allgemeinen Formel (8) durch Einwirkung eines Säureanhydrids in Gegenwart von Perchlorsäure in einem Lösungsmittel, wie Chloroform,, Man kann auch ein Säurechlorid in Pyridin oder in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, in Gegenwart von Triäthylamin oder Dimethylamino-4—pyridin verwenden.
Die Tetrahydropyranester der Formel (9) werden in Lösung in Methylenchlorid in Gegenwart von Dihydropyran und eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure oder Phosphoroxy-
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Chlorid, hergestellte
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, in denen die aufeinanderfolgenden Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens beschrieben sind, näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 16,5 g 17a-Acetoxy-19-nor-progesteron in 250 ml Dioxan gibt man I7 ml Äthylorthoformiat und 1 g p-Toluolsulfonsäure zu. Nach 3-stündigem Rühren bei Normaltemperatur gibt man 6 ml Pyridin zu. Nach 2-stündigem Rühren gießt man das Reaktionsmilieu langsam in 2 1 Wasser. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Nach der Kristallisation in Methanol, das 1 % Pyridin enthält, erhält man Kristalle einer Verbindung, die der Analyse 023Η32°4-entsprechen, F. 212 bis 2140C.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 9 g äes Derivats der Formel (3) in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man langsam eine Mischung aus 6,5 ml Phosphoroxychlorid und 55 ml Dimethylformamid zuo Nach 1 1/2-stündigem Rühren gießt man das Reaktionsmilieu in 1,5 1 einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung. Nach dem Extrahieren mit Ohbroform erhält man 11 g Rphprodukt, das so wie es ist für die weitere Synthese verwendet wird.
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Beispiel 3
6-Meth;£l£n-12a-acetoxy-1 9-nor-p_r ogejsteron £62
Zu 9 S äes Derivats der Formel (4·), gelöst in 90 ml Methanol, gibt man bei Normaltemperatur innerhalb von 15 Minuten 1 g Natriumborhydrid zu. Nach dem Extrahieren mit Chloroform erhält man direkt das Rohprodukt, gelöst in 100 ml Methanol, dem 10 ml η HCl zugegeben werden,» Nach 30-minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur gießt man dann in 1 1 Wasser und saugt den gebildeten kristallinen Niederschlag (5» 5 g) ab, F. 195 C, Analyse: C^ELqO^,,
Beispiel 4-
_3,20-DJLkj3to_-6-methy_l-1 Zot-ac^et oxy-19-nor-pr^gnadien-4JL6_ ( 7a)_
Zu 1,2 g des Derivats der Formel (6), gelöst in 24-0 ml Äthanol, gibt man 600 mg Natriumacetat und 1,2 g Kohle mit 5 % Palladium zu. Man bringt die Lösung 1 1/2 Stunden lang zum Rückfluß. Nach dem Extrahieren und Kristallisieren in Methanol erhält man Kristalle in einer Ausbeute von 60 %, F. 1780C, Analyse:
G23H30°4·
Beispiel 5
5' 20-Diket o-ö-meth^l^i 7oc-hjdroxy-19-
1 g des Derivats der Formel (7a) wird in 4-0 ml Methanol, das 20 % Wasser und 0,5 g Kaliumhydroxid enthält, gelöst. Nach 1 Stunde bei 60 C wird das Reaktionsmilieu extrahierte Das erhaltene Produkt kristallisiert in Methanol, F. 204- bis 205°C,
Analyse C2iH28C)3'
NMR-Spektrum (60 Megahertz, CDCl^; T.M.SO 8=0) OH-, am Cvon") Singulett bei 136 Hz
, am C(6\ breites Singulett bei 111 Hz am Q(**\ Singulett bei 56 Hz.
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Beispiel 6
1 g 3»20-Diketo-6-methyl-17oc-hydroxy-19-nor-pregna-4,6-dien der Formel (7"b) wird in 25 ecm Chloroform gelöst; zu der Lösung gibt man 3 ecm Hexansäureanhydrid und 200 mg p-Toluolsulfonsäure zu· Das Eeaktionsmilieu wird 3 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur gebracht. Die Hälfte des Lösungsmittels wird anschließend abdestilliert, dann gibt man 15 ecm Äthanol und 0,2 ecm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zuo Man bringt 1 Stunde lang unter Stickstoff zum Bückfluß. Dies hat den Zweck, den in der Position CVz^ gebildeten Enolester zu hydrolysieren· Das Eeaktionsmilieu wird anschließend mit Eiswasser -verdünnt und mit Natriumhydroxid bis auf pH 8 alkalisch gemachte Nach dem Extrahieren erhält man 3 g eines Öls, das nach der chromatographischen Reinigung an einer Siliciumdioxidsäule in Hexan kristallisiert, F. 1320O. Dieses Produkt wird durch sein IR-Spektrum mit Absorptionsbanden bei 1735, 1715, 1655, 1620 und I575 cm""1 charakterisiert.
Beispiel 7
3,20-Diketo-6-methyl-17ot-tetrahydropyranyloxy-19-nor-pregnadien-1,6 192
2,5 g des Derivats der Formel (7 b) werden in 75 ml Dimethylenchlorid und 50 ml Benzol gelöste Man gibt 0,5 ml Dihydropyran und 25 mg p-Toluolsulfonsäure zu. Nach 20 Minuten und 2-stündigem Rühren gibt man erneut die gleiche Menge Dihydropyran zu. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsmilieu extrahiert« Das Reaktionsprodukb wird chromatographisch an einer Aluminiumoxidsäule gereinigt. Nach der Kristallisation in Methanol, das 1 %e Pyridin enthält, erhält man 1,7 g Kristalle, F. 179 bis 1800O, Analyse
C26H36°4e
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Biologische Aktivitäten
Wie oben angegeben, können die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen aufgrund ihrer verschiedenen biologischen Aktivitäten, die beim Tier untersucht wurden und nachfolgend zusammengefaßt sind, in der Therapie verwendet werden.
a)__Di.e__p^eud£giestagenen Effekt_e wurden bei einem nicht-ausgewachsenen Kaninchen der Rasse New Zealand mit einem Gewicht von 1800 g zu Beginn der Progestativ-Behandlung untersucht.
Nach 6-tägiger Vorbehandlung durch subkutane Injektion von 5/Ug Östradiolbenzoat pro Tier und pro Tag wurde die zu untersuchende Verbindung (subkutan oder peroral) an 5 aufeinanderfolgenden Tagen in der geeigneten Dosis verabreicht. Im Morgen nach der letzten Verabreichung wurden die Tiere getötet. Nach der histologischen Behandlung der Uteri wurde die pseudogestagene Aktivität im Endometrium nach der Skala von Mc Phail von 0 bis 4- bewertet:
0 = keine Aktivität 2 «χ signifikanter Effekt mittlerer Größe 4- = maximaler Effekt.
In der nachfolgenden Tabelle sind die bei den ersten Versuchsreihen bei dem Versuchstier mit drei der den Gegenstand der Erfindung bildenden Derivate erzielten Ergebnisse zusammengefaßt. Daraus ist zu ersehen, daß vom pseodogestagenen Standpunkt aus betrachtet die beiden untersuchten Ester bei oraler Verabreichung eine Aktivität aufwiesen, die mindestens gleich derjenigen von Progesteron war und daß einer von beiden bei peroraler Verabreichung deutlich aktiver war als die Vergleichsverbindung (Medroxyprogesteronacetat).
b)_Die_H2P£phy£engonad£trop_e.n· Unterdrü^kungsejffektes bei den den Gegenstand der Erfindung bildenden Verbindungen wurden an Hand des Parabiose-Versuchs (E. Hall., "Methods of Animal
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_ ο —
Exper.", W.J. Gay (Ed.), Band II, Eapitel IV, Seiten 225 bis 248, "Parabiosis", Academic Press 1965) und mit dem Versuch der Inhibierung der ausgleichenden Hypertrophie des verbleibenden
Eierstocks bei einer halbkastrierten Ratte (T.L0 Peterson,
E.Ao Edgren, E.C. Jones, "Steroid-Induced Block of Ovarian
Compensatory Hypertrophy in Hemicastrated Female Ratts",
J. Endocr., 1964, 2£, 255-262) bestimmt.
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Tabelle
O (O CD -J
Behandlung
subkutane Verabreichung
DosisMcPhail-(mg/Tier/ Index 5 Tage)
DE
50
relative Dosis
orale Verabreichung
50
. / Aktivität (mg/Tier/ Index rJt/m-t ρτ./
QN* 1? J-age; ς maD.oN*
relative
Aktivität
Tage)*
absolute
Vergleichs
substanz		 O nicht dif
ferenziert		 - - 0 nicht dif
ferenziert		 - -
Vergl.-
Substanz
Östrogen		 - O O - - 0 0 -
Progesteron,
subkutan		 0,6
2,4		 5 1,2 100 - - - -
Medroxypro-
gesteron
(MAP) per os		 - - - - 0,2
2
4		 1,73+0,25
2,87+0,22
2,67+0,17		 1,3 100
Verbindung
(7b)		 20 1,3 η .do n.d. 20 0 n.d. n.d.
Verbindung
(7a)		 0,5 1,5 1
3		 ,1 109 0,05
0,1
0,5
1,5		 0
2,0+0,46
2,25+0,14
2,5		 0,8
(0,5-1
Ot=O,		 160
7) (75-540)
05
Verbindung
(7c)		 1
5
10		 2,1
2,8 1
3,8		 ,2 100 0,5
10		 0
1,3
2		 10 14
* DE = wirksame Dosis (Dosis, die zu einem merklichen Effekt mit dem Index 2 auf der
McPhail-Skala führt) n.d. = nicht bestimmt
ro cn co co
c)_Die_antiantoogene_Aktivität_ wurde zunächst direkt mit dem Kükenkammtest (R0I. Dorf man, "Antiandrogenic Substances" in "Methods in Hormone Research", R.I. Dorfman (Ed.), Band II, Kapitel VII, "Bioassay", Acad. Press, 1962) bestimmt, bei dem das durch Testosteron stimulierte Wachstum durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gebremst (gehemmt) wird, dann wurde sie indirekt bestimmt durch die Hemmwirkung, die auf die Entwicklung des Costovertebralorgans eines Hamsters ausgeübt wird (E.H. Burdick, R. Hill, "The topical effect of the anti-androgen chlormadinone acetate and some of its effects on the hamster costo-vertebral organ", J. Dermat., 1970, 82, Heft 6, 19-25). Die antiandrogene Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist je nach Verbindung und je nach der angewendeten Methode um 1,5- ^is 10-mal besser als diejenige von Progesteron·
Therap£utische_Anwendung_
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Humanmedizin als Progestativa, Hypophysenhemmittel, ant!Östrogene, antiandrogene, Antikrebs-, antiseborrhoische Mittel und als Mittel zum Inhibieren bestimmter Prostatatumore verwendet werden. Je nach dem therapeutisch angestrebten Zweck, den Verhältnissen des klinischen Falls und den physikalisch-chemischen Besonderheiten jeder der erfindungsgemäßen Verbindungen werden diese intramuskulär, oral, perlingual, perkutan, rektal oder vaginal verabreicht. Nachfolgend werden vier verschiedene Typen von erfindungsgemäß geeigneten therapeutischen Präparatebeispielen angegeben:
1.) Für die intramuskuläre Behandlung von Lutealinsuffizienzen während des Menstruationscyclus, Menometrorrhagien, Uterusfibromyömen, Endometriumkrebs, Brustkrebs, Prostatahypertrophie oder -krebs werden injizierbare Ampullen verwendet, die pro ml 100 bis 250 mg beispielsweise der erfindungsgemäßen Verbindungen (7c) oder (7a)» gelöst in einem pharmazeutisch
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"verträglichen Lösungsmittel, enthalten· Die Dosierung wird auf jede der angegebenen Indikationen abgestimmte Sie kann pro Behandlung oder pro Monat zwischen 100 mg und 2 g variieren.
2,) Für die gleichen oben genannten Indikationen werden Tabletten oder Kapseln für die orale oder perlinguale Verabreichung, in denen ein geeigneter und pharmazeutisch verträglicher Träger (Bindemittel) verwendet wird und die 10 bis 30 mg beispielsweise der erfindungsgemäßen Verbindung (7a) enthalten, in einer täglichen Dosis verabreicht, die zwischen 10 und 100 mg variieren kann.
3.) Für die rektale Behandlung der Prostatahypertrophie oder des Prostatakrebses und für die vaginale Behandlung des Endometriumkrebses oder von Uterusfibromyomen eignen sich besser Suppositorien oder Ovula, die 20 bis 50 mg beispielsweise der erfindungsgemäßen Verbindungen (7a), £9) * (7t>) oder (7c) enthalten. Die Dosierung liegt zwischen 20 und 50 mg pro Tag.
4.) Für die lokale Hautbehandlung bei der Seborrhoe, der einfachen oder komplizierten Akne eignen sich Lösungen, Emulsionen, Gele, Oremes oder Pomaden, die pro ml oder pro Gramm 5 ^is 25 mg beispielsweise der erfindungsgemäßen Verbindungen (7^0» (9) j (7a) oder (7c) in. einem pharmazeutisch verträglichen Träger (Hilfsstoff) enthalten, wobei die Dosierung zwischen 4- und 25 mg pro Tag variiert.
Patentansprüche:
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Claims (9)

  1. Patentansprüche
    in der R ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Tetrahydropyranylrest oder einen Acylrest bedeutet, der von einer aliphatischen Carbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, die gesättigt oder ungesättigt sein kann, abgeleitet ist.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 17a-Hydroxy-19-nor-pregna-4,6-dien-3,20-dion-Derivaten der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man von 17<x-Acetoxy-3j20-diketo-19-nor~pregnadien-3,5 ausgeht, dieses mit Äthylorthoformiat in saurem Milieu methoxyliert unter Bildung eines 3-Metho^-17a-aceto:xy-20-keto-19-nor-pregnadien-3,5-Derivats, dieses mit dem Vilsmeier-Reagens (POCl,, Dimethylformamid) formyliert unter Bildung von 6-Formyl-3-methoxy-17a-acetoxy-20-keto-19-nor-pregnadien-3,5j letzteres durch Reduktion mit Hatriumborhydrid in das nicht-isolierte Derivat überführt, das bei der Behandlung in einem sauren Milieu das 6-Methylen-17a-acetoxy-19-nor-progesteron ergibt, das anschließend in Gegenwart von Palladium auf Kohle zum 3 ^O-Diketo-e-methyl-^a-acetoxy-ig-nor-pregnadien-^e iso-
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    merisiert wird, das danach mit Kaliummet hylat zum 3,20-Diketo-6-methyl-17a-hydroxy-19-nor-pregnadien-4,6 hydroIysiert wird, aus dem durch Veresterung das Derivat 3,20-Diketo-6-methyl-17cc-hexanoyloxy-19-nor-pregnadien-4,6 und durch Yerätherung das Derivat 3,20-Diketo-6-methyl-17a-tetrahydropyranyloxy-19-nor-pregnadien—4,6 hergestellt werden kann.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man von einem Enoläther ausgeht, diesen in C^gN-Position mit einem durch Umsetzung von Phosphoroxychlorid (POOL·,) mit Dimethylformamid hergestellten Reagens formyliert und nach der Reduktion und Dehydratation zum 6-Methylen-Derivat die zuletzt genannte Verbindung zum 6-Methyl-Derivat isomerisiert.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das 6-Methylen-Derivat-Zwischenprodukt durch Umsetzung von Ν,ΙΤ-Dimethylformaldiammonium-trifluoracetat mit 3-Methoxy-17a-acetoxy-20-keto-19-nor-pregnadien-3,5 herstellt.
  5. 5. Verwendung der 17oc-Hydroxy-19-nor-pregna-4,6-dien-3,20-dion-Derivate nach Anspruch 1 in der Humantherapie als progestative, hypophysenhemmende, antiandrogene, ant!östrogene, Antikrebs-, antiseborrhoische Mittel und als Mittel zur Inhibierung der bösartigen ader gutartigen Prostatahyperplasie in eine# Dosis von 5 ois 100 mg pro Tag.
  6. 6 ο Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 5 in. der Humantherapie in Form von injizierbaren Ampullen, die pro ml 100 bis 25O mg beispielsweise der Verbindungen der Formel (7c) oder (7a)» gelöst in einem pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel, enthalten und für die intramuskuläre Behandlung von Lutealinsuffizienzen während des Menstruationscyclus, Menometrorrhagien, Uterusfibromyomen, von Endometriumkretrs, Brustkrebs, Prostatahypertrophie oder Prostatakrebs verwendet werden, wobei die Dosis, die auf jede der genannten Indikationen abgestimmt wird, zwischen 100 mg und 2 g pro Behandlung oder
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    pro Monat variieren kann.
  7. 7 β Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 5 in. der Humantherapie in Form von Tabletten oder Kapseln für die orale oder perlinguale Verabreichung unter Verwendung eines geeigneten und pharmazeutisch verträglichen Trägers (Bindemittels), die 10 bis 30 mg beispielsweise der Verbindung (7a) enthalten und bei den gleichen Indikationen wie in Anspruch 6 in einer täglichen Dosis verabreicht werden, die zwischen 10 und 100 mg variieren kann.
  8. 8. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 5 in der Humantherapie in IPorm von Suppositorien oder Ovula, die 20 bis 50 mg beispielsweise der Verbindungen (7a)» (9)» (7b) oder (7c) enthalten, die besser geeignet sind für die rektale Behandlung der Prostatahypertrophie oder des Prostatakrebses und für die vaginale Behandlung des Endometriumkrebses oder von Uterusfibromyomen in einer Dosis, die zwischen 20 und 50 mg pro Tag variieren kann.
  9. 9. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 5 in. der Humantherapie in Form von Lösungen, Emulsionen, Gelen oder Pomaden, die pro ml oder pro Gramm 5 bis 25 mg beispielsweise einer der Verbindungen (7b), (9)» (7a) oder (7c) in einem pharmazeutisch verträglichen Träger (Hilfsstoff) enthalten, die bestimmt sind für die lokale Hautbehandlung der Seborrhoe, der einfachen oder komplizierten Akne in einer Dosis, die zwischen 5 "und 25 mg pro Tag variieren kann.
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DE19752522533 1974-05-21 1975-05-21 17alpha-hydroxy, 19-norpregna-4,6- dien-3, 20-dion-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung Pending DE2522533A1 (de)

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GB22656/74A GB1515284A (en) 1974-05-21 1974-05-21 Pharmaceutical compositions containing progestogens derived from the 17-alpha-hydroxy-19-nor-progesterone series

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DE2522533A1 true DE2522533A1 (de) 1975-12-04

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US (1) US4544555A (de)
JP (1) JPS5644080B2 (de)
DE (1) DE2522533A1 (de)
FR (1) FR2271833B1 (de)
GB (1) GB1515284A (de)

Cited By (2)

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