DE2522533A1 - 17alpha-hydroxy, 19-norpregna-4,6- dien-3, 20-dion-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung - Google Patents
17alpha-hydroxy, 19-norpregna-4,6- dien-3, 20-dion-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von chemischen Verbindungen, die sich von 17oc-Hydroxy-19-norpregna-zl-,6-dien-3»20-dion
ableiten, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in der Humantherapie durch
orale, perlinguale, transkutane, rektale oder parenterale Verabreichung· Ihre therapeutische Verwendung beruht auf
ihrer Wirkung als progestatives, hypophysenhemmendes, antiandrogenes,
antiöstrogenes, Antikrebs-, antiseborrhoisches Mittel und als Mittel zur Inhibierung der bösartigen oder
gutartigen Prostatahyperplasie.
Die den Gegenstand der Erfindung bildende neue Klasse von Verbindungen besteht aus Derivaten der allgemeinen Formel
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Οι)
in der E ein Wasserstoff atom, eine aliphatisch^ Alkylgruppe
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Tetrahydropyranylrest,
einen von einer aliphatischen Carbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, die gesättigt oder ungesättigt sein kann,
abgeleiteten Acylrest bedeutet. Typische Ester sind das Acetat, Propionat, Valerat, Caproat, Önanthat, t-Butylacetat, Phenoxyacetat,
Cyclopentylpropionat, Butyrat, Pentanoat und das Hexanoat.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel (1)<>
Die erfindungsgemäßen neuen Derivate werden aus 17oc-Acetoxy-3,20-diketo-19-D-or-pregnadien-3,5 der weiter unten
angegebenen Formel (2) hergestellt, das in saurem Milieu durch Ä'thylorthoformiat uufethoxyliert wird unter Bildung eines 3-Methoxy-17a-acetoxy-20-keto-19-nor-pregnadien-3,5-Derivats
der weiter unten angegebenen Formel (3)» das durch das ViIsmeier-Reagens
(POCl,, Dimethylformamid) formyliert wird unter Bildung von e-Formyl^-methoxy-^a-aceto^^O-keto-^-norpregnadien-3,5
der weiter unten angegebenen Formel (4-). Letzteres führt bei der Reduktion mit Natriumborhydrid zu
dem nicht-isolierten Derivat der weiter unten angegebenen Formel (5), das bei der Behandlung in einem sauren Milieu
das 6-Methylen-17cc-acetoxy-19-n.or-progesteron der weiter
unten angegebenen Formel (6) ergibt. Letzteres kann auch dadurch erhalten werden, daß man von einer Verbindung der
Formel (3) ausgeht und diese mit NjlT-Dimethyl-formaldiammoniumtrifluoracetat
umsetzt. Das Derivat der Formel (6) wird in
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ρ» 3 —
Gegenwart von Palladium auf Kohle zum 3 j20-Diketo-6-methyl-17a-acetoxy-19-nor-pregnadien-4,6
der weiter unten angegebenen Formel (7a) isomerisiert, das mit Kaliummethylat zum
3,20-Diketo-6-methyl-17oc-hydroxy-19-nor-pr egnadien-4-,6 der
weiter unten angegebenen Formel (7b) hydrolysiert wird. Das Derivat der Formel (7b) erlaubt die Herstellung des Derivats
der weiter unten angegebenen Formel (7c) oder von 3,20-Diketo-6-methyl-17oc-hexanoyloxy-19-nor-pregnadien-4- ,6
durch Veresterung und die Herstellung des Derivats der weiter unten angegebenen Formel (9) oder von 3>20-Diketo-6-methyl-17<x-tetrahydropyranyloxy-19-nor-pregnadien-zJ-,
6 durch Verätherung.
Das Gesamtverfahren kann durch das nachfolgend angegebene Reaktionsschema dargestellt werden:
CH
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(9)
7a: E=Acetyl
7b: R=H 7c: R=Hexanoyl
Das als Ausgangsmaterial verwendete Acetat von 17a-Hydroxy-19-n.or-progesteron
der Formel (2) wird von C. Djerassi et al in "J.Am.Chem.Soc", 1954-, £6, 6210, "beschrieben.
Gemäß einer ersten Ausführungsform des Verfahrens geht man von einem Enoläther der Formel (3) aus, der in der Position
0/-In formyliert wird nach einem Verfahren, "bei dem man das
durch Einwirkung von Phosphoroxychlorid (POCl,) auf Dimethylformamid
(DMF) gebildete Reagens verwendet (belgische Patentschrift 610 O54). Nach der Reduktion und Dehydratation zum
5-Methylen-Derivat der Formel (6) wird die zuletzt genannte Verbindung zu dem 6-Methyl-Derivat der Formel (7a) isomerisiert
nach einem der bereits in den US-Patentschriften 3 117 966 und 3 705 181 sowie in der niederländischen Patentschrift
6 911 64-9 beschriebenen Verfahren.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform des Verfahrens wird das
Derivat ^^
6-Methylen^-Zwischenprodukt der Formel (6) ebenfalls hergestellt durch Einwirkung von Ν,Ν-Dimethylformaldiammoniumtrifluoracetat (J.Am.Chem.Soc.", 1968, ^0, 5622) auf das 3-Methoxy-17a-acetoxy-20-keto-19-nor-pregnadien-3,5 <ier Formel (3) (vgl. die belgische Patentschrift 759
6-Methylen^-Zwischenprodukt der Formel (6) ebenfalls hergestellt durch Einwirkung von Ν,Ν-Dimethylformaldiammoniumtrifluoracetat (J.Am.Chem.Soc.", 1968, ^0, 5622) auf das 3-Methoxy-17a-acetoxy-20-keto-19-nor-pregnadien-3,5 <ier Formel (3) (vgl. die belgische Patentschrift 759
Das 6-Methyl-17<x-hydroxy-20-keto-19-nor-pregnadien-4-,6-Derivat
der Formel (7b) wird erhalten durch Hydrolyse der Verbindung der Formel (7a) in Gegenwart von Kaliummethylat· Das Derivat
der Formel (7b) erlaubt die Herstellung von Estern der allgemeinen Formel (8) durch Einwirkung eines Säureanhydrids in
Gegenwart von Perchlorsäure in einem Lösungsmittel, wie Chloroform,, Man kann auch ein Säurechlorid in Pyridin oder
in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, in Gegenwart von Triäthylamin
oder Dimethylamino-4—pyridin verwenden.
Die Tetrahydropyranester der Formel (9) werden in Lösung in
Methylenchlorid in Gegenwart von Dihydropyran und eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure oder Phosphoroxy-
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Chlorid, hergestellte
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, in denen die aufeinanderfolgenden Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens
beschrieben sind, näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Zu einer Suspension von 16,5 g 17a-Acetoxy-19-nor-progesteron
in 250 ml Dioxan gibt man I7 ml Äthylorthoformiat und 1 g
p-Toluolsulfonsäure zu. Nach 3-stündigem Rühren bei Normaltemperatur
gibt man 6 ml Pyridin zu. Nach 2-stündigem Rühren gießt man das Reaktionsmilieu langsam in 2 1 Wasser. Der gebildete
Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Nach der Kristallisation in Methanol, das 1 % Pyridin enthält,
erhält man Kristalle einer Verbindung, die der Analyse 023Η32°4-entsprechen,
F. 212 bis 2140C.
Zu einer Lösung von 9 g äes Derivats der Formel (3) in 100 ml
wasserfreiem Dimethylformamid gibt man langsam eine Mischung aus 6,5 ml Phosphoroxychlorid und 55 ml Dimethylformamid zuo
Nach 1 1/2-stündigem Rühren gießt man das Reaktionsmilieu
in 1,5 1 einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung.
Nach dem Extrahieren mit Ohbroform erhält man 11 g Rphprodukt,
das so wie es ist für die weitere Synthese verwendet wird.
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6-Meth;£l£n-12a-acetoxy-1 9-nor-p_r ogejsteron £62
Zu 9 S äes Derivats der Formel (4·), gelöst in 90 ml Methanol,
gibt man bei Normaltemperatur innerhalb von 15 Minuten 1 g Natriumborhydrid zu. Nach dem Extrahieren mit Chloroform
erhält man direkt das Rohprodukt, gelöst in 100 ml Methanol, dem 10 ml η HCl zugegeben werden,» Nach 30-minütigem Rühren
bei Umgebungstemperatur gießt man dann in 1 1 Wasser und saugt den gebildeten kristallinen Niederschlag (5» 5 g) ab, F. 195 C,
Analyse: C^ELqO^,,
_3,20-DJLkj3to_-6-methy_l-1 Zot-ac^et oxy-19-nor-pr^gnadien-4JL6_ ( 7a)_
Zu 1,2 g des Derivats der Formel (6), gelöst in 24-0 ml Äthanol,
gibt man 600 mg Natriumacetat und 1,2 g Kohle mit 5 % Palladium
zu. Man bringt die Lösung 1 1/2 Stunden lang zum Rückfluß. Nach dem Extrahieren und Kristallisieren in Methanol erhält
man Kristalle in einer Ausbeute von 60 %, F. 1780C, Analyse:
G23H30°4·
Beispiel 5
Beispiel 5
5' 20-Diket o-ö-meth^l^i 7oc-hjdroxy-19-
1 g des Derivats der Formel (7a) wird in 4-0 ml Methanol, das
20 % Wasser und 0,5 g Kaliumhydroxid enthält, gelöst. Nach 1 Stunde bei 60 C wird das Reaktionsmilieu extrahierte Das
erhaltene Produkt kristallisiert in Methanol, F. 204- bis 205°C,
Analyse C2iH28C)3'
NMR-Spektrum (60 Megahertz, CDCl^; T.M.SO 8=0)
OH-, am Cvon") Singulett bei 136 Hz
, am C(6\ breites Singulett bei 111 Hz
am Q(**\ Singulett bei 56 Hz.
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1 g 3»20-Diketo-6-methyl-17oc-hydroxy-19-nor-pregna-4,6-dien
der Formel (7"b) wird in 25 ecm Chloroform gelöst; zu der Lösung
gibt man 3 ecm Hexansäureanhydrid und 200 mg p-Toluolsulfonsäure
zu· Das Eeaktionsmilieu wird 3 Stunden lang unter einer
Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur gebracht. Die Hälfte
des Lösungsmittels wird anschließend abdestilliert, dann gibt man 15 ecm Äthanol und 0,2 ecm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure
zuo Man bringt 1 Stunde lang unter Stickstoff zum Bückfluß.
Dies hat den Zweck, den in der Position CVz^ gebildeten
Enolester zu hydrolysieren· Das Eeaktionsmilieu wird anschließend mit Eiswasser -verdünnt und mit Natriumhydroxid bis auf pH 8
alkalisch gemachte Nach dem Extrahieren erhält man 3 g eines Öls, das nach der chromatographischen Reinigung an einer Siliciumdioxidsäule
in Hexan kristallisiert, F. 1320O. Dieses Produkt
wird durch sein IR-Spektrum mit Absorptionsbanden bei 1735, 1715, 1655, 1620 und I575 cm""1 charakterisiert.
3,20-Diketo-6-methyl-17ot-tetrahydropyranyloxy-19-nor-pregnadien-1,6
192
2,5 g des Derivats der Formel (7 b) werden in 75 ml Dimethylenchlorid
und 50 ml Benzol gelöste Man gibt 0,5 ml Dihydropyran
und 25 mg p-Toluolsulfonsäure zu. Nach 20 Minuten und 2-stündigem
Rühren gibt man erneut die gleiche Menge Dihydropyran zu. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsmilieu extrahiert« Das Reaktionsprodukb
wird chromatographisch an einer Aluminiumoxidsäule gereinigt. Nach der Kristallisation in Methanol, das 1 %e Pyridin
enthält, erhält man 1,7 g Kristalle, F. 179 bis 1800O, Analyse
C26H36°4e
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Wie oben angegeben, können die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen
aufgrund ihrer verschiedenen biologischen Aktivitäten, die beim Tier untersucht wurden und nachfolgend zusammengefaßt
sind, in der Therapie verwendet werden.
a)__Di.e__p^eud£giestagenen Effekt_e wurden bei einem nicht-ausgewachsenen
Kaninchen der Rasse New Zealand mit einem Gewicht von 1800 g zu Beginn der Progestativ-Behandlung untersucht.
Nach 6-tägiger Vorbehandlung durch subkutane Injektion von 5/Ug Östradiolbenzoat pro Tier und pro Tag wurde die zu untersuchende
Verbindung (subkutan oder peroral) an 5 aufeinanderfolgenden Tagen in der geeigneten Dosis verabreicht. Im Morgen
nach der letzten Verabreichung wurden die Tiere getötet. Nach der histologischen Behandlung der Uteri wurde die pseudogestagene
Aktivität im Endometrium nach der Skala von Mc Phail
von 0 bis 4- bewertet:
0 = keine Aktivität 2 «χ signifikanter Effekt mittlerer Größe
4- = maximaler Effekt.
In der nachfolgenden Tabelle sind die bei den ersten Versuchsreihen
bei dem Versuchstier mit drei der den Gegenstand der Erfindung bildenden Derivate erzielten Ergebnisse zusammengefaßt.
Daraus ist zu ersehen, daß vom pseodogestagenen Standpunkt aus betrachtet die beiden untersuchten Ester bei oraler Verabreichung
eine Aktivität aufwiesen, die mindestens gleich derjenigen von Progesteron war und daß einer von beiden bei peroraler
Verabreichung deutlich aktiver war als die Vergleichsverbindung (Medroxyprogesteronacetat).
b)_Die_H2P£phy£engonad£trop_e.n· Unterdrü^kungsejffektes bei den
den Gegenstand der Erfindung bildenden Verbindungen wurden an Hand des Parabiose-Versuchs (E. Hall., "Methods of Animal
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_ ο —
Exper.", W.J. Gay (Ed.), Band II, Eapitel IV, Seiten 225 bis
248, "Parabiosis", Academic Press 1965) und mit dem Versuch
der Inhibierung der ausgleichenden Hypertrophie des verbleibenden
Eierstocks bei einer halbkastrierten Ratte (T.L0 Peterson,
E.Ao Edgren, E.C. Jones, "Steroid-Induced Block of Ovarian
Compensatory Hypertrophy in Hemicastrated Female Ratts",
J. Endocr., 1964, 2£, 255-262) bestimmt.
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O (O CD -J
Behandlung
subkutane Verabreichung
DosisMcPhail-(mg/Tier/
Index 5 Tage)
DE
50
relative Dosis
orale Verabreichung
50
. / Aktivität (mg/Tier/ Index rJt/m-t ρτ./
QN* 1? J-age; ς maD.oN*
QN* 1? J-age; ς maD.oN*
relative
Aktivität
Aktivität
Tage)*
absolute Vergleichs substanz |
O | nicht dif ferenziert |
- | - | 0 | nicht dif ferenziert |
- | - |
Vergl.- Substanz Östrogen |
- | O | O | - | - | 0 | 0 | - |
Progesteron, subkutan |
0,6 2,4 |
5 | 1,2 | 100 | - | - | - | - |
Medroxypro- gesteron (MAP) per os |
- | - | - | - | 0,2 2 4 |
1,73+0,25 2,87+0,22 2,67+0,17 |
1,3 | 100 |
Verbindung (7b) |
20 | 1,3 η | .do | n.d. | 20 | 0 | n.d. | n.d. |
Verbindung (7a) |
0,5 | 1,5 1 3 |
,1 | 109 | 0,05 0,1 0,5 1,5 |
0 2,0+0,46 2,25+0,14 2,5 |
0,8 (0,5-1 Ot=O, |
160 7) (75-540) 05 |
Verbindung (7c) |
1 5 10 |
2,1 2,8 1 3,8 |
,2 | 100 | 0,5 10 |
0 1,3 2 |
10 | 14 |
* DE = wirksame Dosis (Dosis, die zu einem merklichen Effekt mit dem Index 2 auf der
McPhail-Skala führt) n.d. = nicht bestimmt
ro cn co co
c)_Die_antiantoogene_Aktivität_ wurde zunächst direkt mit
dem Kükenkammtest (R0I. Dorf man, "Antiandrogenic Substances"
in "Methods in Hormone Research", R.I. Dorfman (Ed.), Band II, Kapitel VII, "Bioassay", Acad. Press, 1962)
bestimmt, bei dem das durch Testosteron stimulierte Wachstum durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gebremst (gehemmt)
wird, dann wurde sie indirekt bestimmt durch die Hemmwirkung, die auf die Entwicklung des Costovertebralorgans eines Hamsters
ausgeübt wird (E.H. Burdick, R. Hill, "The topical effect of the anti-androgen chlormadinone acetate and some of its
effects on the hamster costo-vertebral organ", J. Dermat., 1970, 82, Heft 6, 19-25). Die antiandrogene Aktivität der
erfindungsgemäßen Verbindungen ist je nach Verbindung und je
nach der angewendeten Methode um 1,5- ^is 10-mal besser als
diejenige von Progesteron·
Therap£utische_Anwendung_
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Humanmedizin
als Progestativa, Hypophysenhemmittel, ant!Östrogene, antiandrogene,
Antikrebs-, antiseborrhoische Mittel und als Mittel zum Inhibieren bestimmter Prostatatumore verwendet werden.
Je nach dem therapeutisch angestrebten Zweck, den Verhältnissen des klinischen Falls und den physikalisch-chemischen Besonderheiten
jeder der erfindungsgemäßen Verbindungen werden diese intramuskulär, oral, perlingual, perkutan, rektal oder vaginal
verabreicht. Nachfolgend werden vier verschiedene Typen von erfindungsgemäß geeigneten therapeutischen Präparatebeispielen
angegeben:
1.) Für die intramuskuläre Behandlung von Lutealinsuffizienzen
während des Menstruationscyclus, Menometrorrhagien, Uterusfibromyömen,
Endometriumkrebs, Brustkrebs, Prostatahypertrophie oder -krebs werden injizierbare Ampullen verwendet, die
pro ml 100 bis 250 mg beispielsweise der erfindungsgemäßen
Verbindungen (7c) oder (7a)» gelöst in einem pharmazeutisch
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"verträglichen Lösungsmittel, enthalten· Die Dosierung wird
auf jede der angegebenen Indikationen abgestimmte Sie kann
pro Behandlung oder pro Monat zwischen 100 mg und 2 g variieren.
2,) Für die gleichen oben genannten Indikationen werden
Tabletten oder Kapseln für die orale oder perlinguale Verabreichung, in denen ein geeigneter und pharmazeutisch verträglicher
Träger (Bindemittel) verwendet wird und die 10 bis 30 mg beispielsweise der erfindungsgemäßen Verbindung (7a)
enthalten, in einer täglichen Dosis verabreicht, die zwischen 10 und 100 mg variieren kann.
3.) Für die rektale Behandlung der Prostatahypertrophie oder des Prostatakrebses und für die vaginale Behandlung des Endometriumkrebses
oder von Uterusfibromyomen eignen sich
besser Suppositorien oder Ovula, die 20 bis 50 mg beispielsweise
der erfindungsgemäßen Verbindungen (7a), £9) * (7t>) oder
(7c) enthalten. Die Dosierung liegt zwischen 20 und 50 mg pro
Tag.
4.) Für die lokale Hautbehandlung bei der Seborrhoe, der
einfachen oder komplizierten Akne eignen sich Lösungen, Emulsionen, Gele, Oremes oder Pomaden, die pro ml oder pro
Gramm 5 ^is 25 mg beispielsweise der erfindungsgemäßen Verbindungen
(7^0» (9) j (7a) oder (7c) in. einem pharmazeutisch
verträglichen Träger (Hilfsstoff) enthalten, wobei die Dosierung zwischen 4- und 25 mg pro Tag variiert.
Patentansprüche:
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Claims (9)
- Patentansprüchein der R ein Wasserstoffatom, eine aliphatische Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Tetrahydropyranylrest oder einen Acylrest bedeutet, der von einer aliphatischen Carbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, die gesättigt oder ungesättigt sein kann, abgeleitet ist.
- 2. Verfahren zur Herstellung von 17a-Hydroxy-19-nor-pregna-4,6-dien-3,20-dion-Derivaten der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man von 17<x-Acetoxy-3j20-diketo-19-nor~pregnadien-3,5 ausgeht, dieses mit Äthylorthoformiat in saurem Milieu methoxyliert unter Bildung eines 3-Metho^-17a-aceto:xy-20-keto-19-nor-pregnadien-3,5-Derivats, dieses mit dem Vilsmeier-Reagens (POCl,, Dimethylformamid) formyliert unter Bildung von 6-Formyl-3-methoxy-17a-acetoxy-20-keto-19-nor-pregnadien-3,5j letzteres durch Reduktion mit Hatriumborhydrid in das nicht-isolierte Derivat überführt, das bei der Behandlung in einem sauren Milieu das 6-Methylen-17a-acetoxy-19-nor-progesteron ergibt, das anschließend in Gegenwart von Palladium auf Kohle zum 3 ^O-Diketo-e-methyl-^a-acetoxy-ig-nor-pregnadien-^e iso-509849/0997merisiert wird, das danach mit Kaliummet hylat zum 3,20-Diketo-6-methyl-17a-hydroxy-19-nor-pregnadien-4,6 hydroIysiert wird, aus dem durch Veresterung das Derivat 3,20-Diketo-6-methyl-17cc-hexanoyloxy-19-nor-pregnadien-4,6 und durch Yerätherung das Derivat 3,20-Diketo-6-methyl-17a-tetrahydropyranyloxy-19-nor-pregnadien—4,6 hergestellt werden kann.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man von einem Enoläther ausgeht, diesen in C^gN-Position mit einem durch Umsetzung von Phosphoroxychlorid (POOL·,) mit Dimethylformamid hergestellten Reagens formyliert und nach der Reduktion und Dehydratation zum 6-Methylen-Derivat die zuletzt genannte Verbindung zum 6-Methyl-Derivat isomerisiert.
- 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das 6-Methylen-Derivat-Zwischenprodukt durch Umsetzung von Ν,ΙΤ-Dimethylformaldiammonium-trifluoracetat mit 3-Methoxy-17a-acetoxy-20-keto-19-nor-pregnadien-3,5 herstellt.
- 5. Verwendung der 17oc-Hydroxy-19-nor-pregna-4,6-dien-3,20-dion-Derivate nach Anspruch 1 in der Humantherapie als progestative, hypophysenhemmende, antiandrogene, ant!östrogene, Antikrebs-, antiseborrhoische Mittel und als Mittel zur Inhibierung der bösartigen ader gutartigen Prostatahyperplasie in eine# Dosis von 5 ois 100 mg pro Tag.
- 6 ο Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 5 in. der Humantherapie in Form von injizierbaren Ampullen, die pro ml 100 bis 25O mg beispielsweise der Verbindungen der Formel (7c) oder (7a)» gelöst in einem pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel, enthalten und für die intramuskuläre Behandlung von Lutealinsuffizienzen während des Menstruationscyclus, Menometrorrhagien, Uterusfibromyomen, von Endometriumkretrs, Brustkrebs, Prostatahypertrophie oder Prostatakrebs verwendet werden, wobei die Dosis, die auf jede der genannten Indikationen abgestimmt wird, zwischen 100 mg und 2 g pro Behandlung oder509849/0997pro Monat variieren kann.
- 7 β Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 5 in. der Humantherapie in Form von Tabletten oder Kapseln für die orale oder perlinguale Verabreichung unter Verwendung eines geeigneten und pharmazeutisch verträglichen Trägers (Bindemittels), die 10 bis 30 mg beispielsweise der Verbindung (7a) enthalten und bei den gleichen Indikationen wie in Anspruch 6 in einer täglichen Dosis verabreicht werden, die zwischen 10 und 100 mg variieren kann.
- 8. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 5 in der Humantherapie in IPorm von Suppositorien oder Ovula, die 20 bis 50 mg beispielsweise der Verbindungen (7a)» (9)» (7b) oder (7c) enthalten, die besser geeignet sind für die rektale Behandlung der Prostatahypertrophie oder des Prostatakrebses und für die vaginale Behandlung des Endometriumkrebses oder von Uterusfibromyomen in einer Dosis, die zwischen 20 und 50 mg pro Tag variieren kann.
- 9. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 5 in. der Humantherapie in Form von Lösungen, Emulsionen, Gelen oder Pomaden, die pro ml oder pro Gramm 5 bis 25 mg beispielsweise einer der Verbindungen (7b), (9)» (7a) oder (7c) in einem pharmazeutisch verträglichen Träger (Hilfsstoff) enthalten, die bestimmt sind für die lokale Hautbehandlung der Seborrhoe, der einfachen oder komplizierten Akne in einer Dosis, die zwischen 5 "und 25 mg pro Tag variieren kann.509849/0997
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GB22656/74A GB1515284A (en) | 1974-05-21 | 1974-05-21 | Pharmaceutical compositions containing progestogens derived from the 17-alpha-hydroxy-19-nor-progesterone series |
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