DE69013815T2 - Omega-Phenylaminoalkansäuren, die durch ein 19-nor-Steroidrest am Phenylrest substituiert sind, ihre Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie Zwischenprodukte dieses Verfahrens, ihre Verwendung als Arzneimittel und pharmazeutische Präparate davon. - Google Patents
Omega-Phenylaminoalkansäuren, die durch ein 19-nor-Steroidrest am Phenylrest substituiert sind, ihre Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie Zwischenprodukte dieses Verfahrens, ihre Verwendung als Arzneimittel und pharmazeutische Präparate davon.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue omega-Phenylaminoalkansäuren, die am aromatischen Kern durch einen Rest abgeleitet von 19-nor-Steroiden substituiert sind, ihre Salze, ihr Herstellungsverfahren und die Zwischenverbindungen dieses Verfahrens, ihre Anwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.
- Die Erfindung hat die Produkte der allgemeinen Formel (I)
- zum Gegenstand, worin R&sub1; einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, Ra und Rb, die identisch oder verschieden sind, bedeuten ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R&sub2; bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls substituiert, n bedeutet einen der Werte 1 bis 6, Z bedeutet eine freie Carboxygruppe oder als Salz in Form eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes, eines Ammoniumsalzes oder eines Aminsalzes, X bedeutet den Rest eines pentagonalen oder hexagonalen Ringes gegebenenfalls substituiert und gegebenenfalls Träger einer Unsättigung und die Wellenlinie in 13-Stellung bedeutet, daß R&sub1; sich in alpha- oder beta-Stellung befinden kann.
- R&sub1; bedeutet vorzugsweise einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylrest. Man bevorzugt die Produkte, worin R&sub1; sich in beta-Stellung befindet.
- Wenn Ra oder Rb einen Alkylrest bedeuten, handelt es sich vorzugsweise um einen Methylrest, jedoch kann Ra oder Rb auch einen Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylrest darstellen.
- Wenn R&sub2; einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um den Methyl-, Ethyl- oder Propylrest, gegebenenfalls substituiert durch eine Dimethylamino- oder Diethylaminogruppe oder auch durch einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinylrest.
- Wenn Z eine Carboxygruppe in Salzform darstellt, handelt es sich vorzugsweise um das Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Ammoniumsalz oder ein Aminsalz, das bei der Erzeugung von Arzneimitteln verwendet wird, wie die Lysin-, Arginin-, Cystein-, Betain-, Carnitin-, Meglumin-, Chinin-, Sarcosin-, Procain-, Histidin- oder N-Methylglucaminsalze.
- Die Erfindung hat insbesondere die Produkte der allgemeinen Formel (I) zum Gegenstand, wie sie vorstehend definiert ist, und entsprechend der Formel (I'):
- worin M ein Wasserstoffatom oder ein Natriumatom darstellt, und hauptsächlich die Produkte der allgemeinen Formel (I), worin X einen Rest der Formel
- bedeutet, worin R&sub1; dieselbe Bedeutung wie vorstehend beibehält, die gestrichelte Linie in 16-17-Stellung symbolisiert
- die eventuelle Anwesenheit einer Doppelbindung, Y bedeutet einen Rest
- worin n&sub1; die Zahl 1 oder 2 darstellt, R&sub5; ein Wasserstoffatom bedeutet, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, R&sub6;, das mit R&sub5; identisch oder davon verschieden ist, kann eine der für R&sub5; angegebenen Werte annehmen und kann auch einen Hydroxylrest bedeuten, R&sub3; und R&sub4;, die identisch oder verschieden sind, bedeuten
- entweder ein Wasserstoffatom,
- oder einen Rest ausgewählt aus der Gruppe gebildet durch die Reste OH, Oalc&sub1;, O-CO-alc&sub2;, worin alc&sub1; und alc&sub2; einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen darstellen,
- oder einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls substituiert,
- oder einen - -CH&sub2;OH-Rest
- oder einen Rest -COCH&sub2;OCOalc&sub3;, worin alc&sub3; einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen gegebenenfalls substituiert bedeutet oder einen Aralkylrest mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen,
- oder einen Rest CO-CO&sub2;H,
- oder einen Rest CO-CO-alc&sub4;, worin alc&sub4; einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
- oder einen Rest - =O,
- oder einen Rest
- worin alc&sub5; einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet,
- oder einen Rest -C N,
- oder R&sub3; und R&sub4; bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest
- worin Z&sub1; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen Acylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z&sub2; einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt,
- oder R&sub3; und R&sub4; bilden zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind,
- entweder einen Rest
- worin U einen zweiwertigen Rest -(CH&sub2;)n&sub2; darstellt, worin n&sub2; eine ganze Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist, oder einen zweiwertigen Rest -CH=CH-(CH&sub2;)n&sub3; worin n&sub3; eine ganze Zahl 1 oder 2 ist,
- oder einen Rest
- Wenn R&sub5; oder R&sub6; einen Alkylrest darstellt, handelt es sich vorzugsweise um einen Methyl- oder Ethylrest.
- Wenn R&sub5; oder R&sub6; einen Alkenylrest bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um den Vinyl-, Isopropenyl oder Allylrest.
- Wenn R&sub5; oder R&sub6; einen Alkinylrest bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um den Ethinyl- oder Propinylrest.
- Wenn R&sub5; oder R&sub6; einen Aryl- oder Aralkylrest darstellt, handelt es sich vorzugsweise um den Phenyl- oder Benzylrest.
- Wenn R&sub3; oder R&sub4; einen Oalc&sub1; oder OCOalc&sub2;-Rest darstellt, bedeuten alc&sub1; und alc&sub2; vorzugsweise einen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Benzylrest. Wenn R&sub3; oder R&sub4; einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest der gegebenenfalls substituiert ist bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um eine Gruppe -C C-W, -CH=CH-W oder -CH&sub2;- CH&sub2;-W, worin W ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Trialkylsilylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, wobei die genannten Alkyl- und Phenylreste gegebenenfalls substituiert sind.
- alc&sub3;, alc&sub4; und alc&sub5; bedeuten vorzugsweise einen der bevorzugten Werte von alc&sub1; und alc&sub2;.
- Sehr bevorzugt bedeutet Y einen Methylenrest.
- Die Erfindung betrifft besonders die Produkte der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend definiert, worin der Ring D des Steroidkerns keine Unsättigung trägt, R&sub5; und R&sub6; bedeuten ein Wasserstoffatom und n&sub1; ist gleich 1 und ganz besonders diejenigen entsprechend der Formel (I"):
- worin M wie vorstehend definiert ist, und entweder R"&sub3; bedeutet einen Hydroxyrest und in diesem Fall bedeutet R"&sub4; entweder eine Gruppe -C C-R&sub7;, worin die gestrichelten Linien die eventuelle Anwesenheit einer zweiten oder dritten Bindung anzeigen und R&sub7; bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Trimethylsilylrest oder einen Methylrest gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, einen Hydroxyrest oder durch eine Alkyloxy-, Alkylthio-
- oder Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Trialkylsilyl einschließend 3 bis 12 Kohlenstoffatome oder einen 2-Propinyl- oder 2-Propenylrest, oder R"&sub3; und R"&sub4; bedeuten zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen Rest
- Unter den bevorzugten Verbindungen der Erfindung kann man demnach selbstverständlich die Produkte, die im folgenden in den Beispielen beschrieben sind, nennen und ganz besonders das Natriumsalz der [[4-[17-beta-Hydroxy-3-oxo-17-alpha-(1- propinyl)-estra-4,9-dien-11-beta-yl]-phenyl]-methylamino]- essigsäure.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel (I), wie sie vorstehend definiert ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Produkte der Formel (IIa) und (IIb)
- worin R&sub1;, R&sub2;, Ra, Rb und X wie vorstehend definiert sind, X&sub1; die vorstehend für X angegebene Bedeutung hat sowie diese Werte, worin die reaktiven Funktionen geschützt sind, und K eine geschützte Oxofunktion darstellt, in Gegenwart einer Base der Einwirkung eines Halogenesters der Formel (III):
- Hal-(CH&sub2;)n-COOR&sub7; (III)
- unterworfen wird, worin Hal ein Halogenatom darstellt, n die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R&sub7; einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und gegebenenfalls durch einen oder mehrere Phenylreste substituiert ist, um die Produkte der Formeln (IVa) bzw. (IVb)
- zu erhalten, wobei die Produkte der Formel (IVb), die man einer Dehydratationsreaktion und gegebenenfalls Schutzgruppenabspaltung der geschützten reaktiven Funktionen unterwirft, um die Produkte der Formel (IVa) zu erhalten und die Produkte der Formel (IVa) welche man einer basischen Behandlung und dann gewünschtenfalls einer sauren Behandlung unterwirft, um die Produkte der Formel (I) zu erhalten.
- Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden die Produkte der Formel (II"a) und II"b)
- worin K&sub1; eine Oxogruppe, geschützt in Form eines Ethylendioxyrestes oder eines Dimethylacetals, bedeutet, der Einwirkung von Ethylbromacetat in Gegenwart einer Stickstoffbase unterworfen, um die Produkte der Formel (IV"a) bzw. (IV"b)
- zu erhalten, wobei die Produkte der Formeln (IV"a) und (IV"b) gewünschtenfalls hydriert werden, um je nach dem verwendeten Katalysator entweder die Produkte der Formeln (V"a) bzw. (V"b) zu erhalten:
- oder die Produkte der Formel (VI"a) bzw. (VI"b):
- wobei die Produkte der Formel (V"b) und (VI"b) durch saure Behandlung zu den Produkten der Formeln (V"c) und (VI"c) führen:
- die Produkte der Formeln (V"c) und (VI"c), die gewünschtenfalls mit Tosylchlorid in Pyridin zur Reaktion gebracht werden, um die Produkte der Formeln (V"d) bzw. (VI"d) zu erhalten:
- und die Produkte der Formeln (IV"a) (V"a), (V"c), (VI"a), (VI"c), (V"d) und (VI"d), die man mit einer wäßrig-alkoholischen Lösung von Natriumhydroxid und dann gewünschtenfalls mit Chlorwasserstoffsäure behandelt, um die Produkte der Formel (I") zu erhalten.
- Die mit dem Ethylbromacetat verwendete Stickstoffbase ist vorzugsweise Triethylamin.
- Die Hydrierung der Dreifachbindungen zu den Doppelbindungen erfolgt in Gegenwart eines Katalysators wie Palladiumhydroxid auf Bariumsulfat; die vollständige Hydrierung zur Einfachbindung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von [Chlorotris-(triphenylphosphin)-rhodium].
- Die Produkte der Formel (III), die zur Durchführung des Herstellungsverfahrens der Produkte der Formel (I) verwendet werden, sind für einige dieser Produkte im Handel; die anderen können nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden, wie beispielsweise diejenige, die in MOUREU, MURAT et TAMPIER, Comptes rendus de l'Académie des Sciences, 172, S. 1268; Annales de Chimie (9), 15, S. 233 beschrieben ist.
- Die Produkte der Formeln (IIa) und (IIb) sind in allgemeiner Weise bekannt; ihre Herstellung ist in den europäischen Patenten 0 262 188, 0 097 572, 0 057 115 und den französischen Patenten 2 566 779 und 2 620 707 beschrieben.
- Die Produkte der allgemeinen Formel (I) besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften.
- Die Untersuchung der Produkte auf Hormonrezeptoren hat es erlaubt, progestomimetische oder anti-progestomimetische, androgene oder anti-androgene Aktivitäten aufzuzeigen.
- Die Produkte der vorliegenden Erfindung können auch anti- proliferative, anti-glucocorticoide, anti-estrogene und/oder estrogene Eigenschaften zeigen.
- Diese Produkte können demnach als Arzneimittel verwendet werden, um hauptsächlich die Nebenwirkungen der Glucocorticoide zu bekämpfen; sie erlauben auch die Bekämpfung der Störungen, die von einer Hypersekretion der Glucocorticoide verursacht sind und insbesondere gegen Altern im allgemeinen und speziell gegen Hypertension, Glaucom, Atherosklerose, Osteoporose, Diabetes, Fettleibigkeit sowie Störung der Immunität und Schlaflosigkeit.
- Die Produkte, welche anti-progestomimetische Eigenschaften besitzen, können zur Herstellung von eigenständigen Kontrazeptiva oder als Mittel zur Schwangerschaftsunterbrechung verwendet werden.
- Die erfindungsgemäßen Produkte können auch als Induktor der Regel bei der Frau und ganz allgemein bei weiblichen Warmblütertieren verwendet werden.
- Diese Produkte werden dann während derjenigen Zeiträume verabreicht, wo das Progesteron eine wesentliche physiologische Rolle spielt, d. h. insbesondere während der Lutealphase des Zyklus, im Augenblick der Nidation (oder Implantation des Embryos) und während der Schwangerschaft. Eine Kontrazeptionsmethode gemäß der Erfindung besteht darin, der Frau wenigstens eines der Produkte der Formel (I) während 1 bis 5 Tagen, vorzugsweise am Ende des Zyklus zu verabreichen. Diese Produkte werden dann vorzugsweise oral oder vaginal verabreicht, sie können jedoch auch auf parenteralem Wege verwendet werden.
- Die Produkte gemäß der vorliegenden Erfindung können auch auf endonasalem Weg verwendet werden.
- Diejenigen Produkte, welche anti-progestomimetische Eigenschaften besitzen, können auch gegen die hormonellen Störungen verwendet werden und im übrigen können sie ein Interesse bei der Behandlung von hormonabhängigen Tumoren aufweisen.
- Ihre Wirkungen auf die Hypophysensekretionen machen die Produkte in der Menopause verwendbar.
- Diese Produkte können auch bei der Synchronisation des Estrus (Brunst) bei Zuchttieren, insbesondere Rindern und Schafen, verwendet werden.
- Die Produkte können auch zur Steuerung der Fertilität von Tieren wie Hunde und Katzen verwendet werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch progestomimetische Eigenschaften aufweisen und können so bei der Behandlung von Amenorrhoen, Dysmenorrhoen,oder lutealen Insuffizienzen verwendet werden.
- Diejenigen Produkte, welche anti-androgene Eigenschaften besitzen, können bei der Behandlung von Hypertrophien und des Krebses der Prostata, der Hyperandrogenie, der Anämie, des Hirsutismus und der Akne verwendet werden. Sie können auch zur Kontrazeption beim Mann verwendet werden.
- Schließlich können die erfindungsgemäßen Produkte, welche anti-proliferative, anti-estrogene und/oder estrogene Eigenschaften aufweisen, bei der Behandlung der hormonabhängigen Karzinome verwendet werden, wie beispielsweise die Brustkarzinome und deren Metastasen. Diese Eigenschaften machen die Produkte auch anwendbar bei der Behandlung von gutartigen Tumoren der Brust.
- Die estrogenen Eigenschaften, welche die genannten Produkte auch aufweisen können, machen sie auch anwendbar bei der Behandlung von Störungen, die an eine Hypofolliculinie gebunden sind, beispielsweise Amenorrhöen, Dysmenorrhoen, wiederholte Fehlgeburten, prämenstruelle Störungen sowie Behandlung der Menopause.
- Die Erfindung betrifft daher als Arzneimittel die Produkte der Formel (I) oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die Gegenstand der Erfindung sind und besonders diejenigen der Formeln (I') und (I") sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
- Die Erfindung betrifft insbesondere als Arzneimittel das Natriumsalz der [[4-[17-beta-Hydroxy-3-oxo-17-alpha-(1-propinyl)-estra-4,9-dien-11-beta-yl]-phenyl]-methylamino]-essigsaure.
- Die geeignete Posologie variiert in Abhängigkeit von der zu behandelnden Erkrankung und dem Verabreichungsweg; sie kann beispielsweise von 10 mg bis 1 g pro Tag beim Erwachsenen auf oralem Wege variieren.
- Die neuen Produkte, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, wie sie vorstehend definiert wurden, können zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, die als Wirkstoff mindestens eines dieser pharmazeutisch annehmbaren Produkte enthalten.
- Diese Produkte werden auf dem Verdauungsweg, parenteral oder lokal verwendet. Sie können in Form einfacher oder dragierter Tabletten, Kapseln, Granulat, Suppositorien, Zäpfchen, Salben, Cremes, Gels verordnet werden, die nach üblichen Methoden hergestellt sind.
- Der/die Wirkstoff/e können darin einverleibt werden mit Exzipienten, die in solchen pharmazeutischen Zusammensetzungen üblicherweise verwendet werden wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel, Konservierungsmittel.
- Außerdem sind die Produkte der allgemeinen Formen (I), worin Z eine Carboxygruppe in Salzform bedeutet und insbesondere die Produkte der Formel (I') und (I"), worin M ein Natriumatom bedeutet, sehr löslich in Wasser, was ihre Verwendung in Form von trinkbaren Lösungen, Nasen- oder Ohrenlösungen, Augentropfen, Aerosolen, injizierbaren Lösungen IM oder IV oder Kapseln erlaubt; die Löslichkeit des Produkts des Beispiels 7 ist so höher als 59 g je 100 ml Wasser.
- Die Erfindung betrifft daher die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens ein Produkt der vorliegenden Erfindung enthalten.
- Die Erfindung betrifft auch als neue industrielle Produkte die Produkte der Formeln (IVa) und (IVb), wie sie vorstehend definiert sind.
- Die folgenden Beispiele und die biologische Untersuchung erläutern die Erfindung ohne sie jedoch zu beschränken.
- 1,66 g 17-beta-Hydroxy-11-[4-(methylamino)-phenyl]-17-alpha- (1-propinyl)-estra-4,9-dien-3-on werden mit 3,2 cm³ Triethylamin in 60 cm³ Benzol gelöst; zu der zum Rückfluß erhitzten Lösung unter Stickstoff werden 3,2 cm³ Ethylbromacetat zugesetzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsmilieu mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung verdünnt, die extrahierte organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann destilliert. Man chromatographiert mit einem Gemisch von Cyclohexan-Ethylacetat (1-1) über Siliziumdioxid und gewinnt 2 g Produkt das man aus einem Gemisch von Methylenchlorid- Isopropylether umkristallisiert, um 1,7 g des gesuchten Produktes zu erhalten.
- F = etwa 110 ºC
- [alpha]D = +120º (c = 1 % in CHCl&sub3;).
- Rf = 0,36 (Dünnschichtchromatographie; Träger SiO&sub2;; Elutionsmittel: Gemisch aus Cyclohexan und Ethylacetat (1-1)).
- 0,5 g des in der vorhergehenden Stufe hergestellten Esters wird mit 1 cm³ N Natriumhydroxid in 10 cm³ absolutem Ethanol bei Umgebungstemperatur behandelt. Nach 15 Stunden Stehen bei dieser Temperatur wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, der erhaltene Rückstand wird in einem Minimum von 50 %igem Methanol in Wasser gelöst und chromatographiert- Lichrosorb KC 18 . Man eluiert zuerst mit 70 %igem Methanol dann mit 50 %igem Methanol in Wasser. Es werden so 0,35 g des gesuchten Produkts abgetrennt.
- [alpha]D = +137º (C = 1M in EtOH).
- Rf = 0,6 (Dünnschichtchromatographie; Träger Siliziumdioxid KC 18 Whatman ; Elutionsmittel: 70 %ige wäßrige Methanollösung).
- 7,1 g des cyclischen (Ethandiyl)-acetal von 5-alpha,17-beta- Dihydroxy-11-beta-[4-(methylamino)-phenyl]-17-alpha- [3-(tetrahydro-2-pyrranyloxy)-1-propinyl]-estr-9-en-3-on werden mit 8 cm³ Triethylamin in 140 cm³ Tetrahydrofuran gelöst; zu der Lösung unter Rückfluß gibt man innerhalb 50 Minuten eine Lösung von 5 cm³ Bromessigsäureethylester in 25 cm³ Tetrahydrofuran; nach 3 Stunden Rühren unter Ruckfluß werden von neuem 1 cm³ Triethylamin und dann 0,5 cm³ Bromessigsäureethylester zugesetzt und das Reaktionsmilieu wird 1 Stunde unter Rückfluß belassen, dann nach dem Abkühlen in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; der erhaltene Rückstand wird über Siliziumdioxid chromatographiert, wobei mit einem Gemisch aus Cyclohexan-Ethylacetat (1-1) eluiert wird. 5,6 g des gesuchten Produktes werden so gesammelt.
- Rf = 0,32 (Dünnschichtchromatographie; Träger Siliziumdioxid; Elutionsmittel: Gemisch von Cyclohexan-Ethylacetat (1-1).
- 0,5 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts werden in 5 cm³ Methanol mit 5 cm³ 2N Salzsäure gelöst und die so erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen gelassen, dann mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man gewinnt ein Rohprodukt, das aus Schwefelether umkristallisiert wird und 0,32 g des gesuchten Produkts ergibt.
- F ≈ 110 ºC bis 140 ºC.
- [alpha]D = +109º (c = 1 % in CHCl&sub3;).
- Rf = 0,53 (Dünnschichtchromatographie; Träger: Siliziumdioxid; Elutionsmittel: Ethylacetat).
- 0,32 g des in der vorhergehenden Stufe hergestellten Produkts werden mit 1,5 cm³ Methanol und 0,55 cm³ normalem Natriumhydroxid bei 60 ºC unter Stickstoff gelöst. Nach 80 Minuten bei dieser Temperatur wird das Gemisch abgekühlt, dann auf Bondapack C 18 chromatographiert, wobei mit Mischungen aus Methanol und Wasser (25-75) dann (30-70) eluiert wird. Auf diese Weise werden 280 mg des gesuchten Produkts erhalten.
- [alpha]D = +133º (c = 1 % in EtOH).
- 0,8 g des in Stufe A des Beispiels 2 hergestellten Produkts werden in 16 cm³ Ethylacetat mit 0,3 ml Pyridin gelöst; 12 cm³ Palladiumhydroxid auf Bariumsulfat zu 10 % werden zu der Lösung gegeben und das Ganze wird einer Hydrierung während 40 Minuten unterworfen (Absorption von 27,1 cm³ Wasserstoff). Man spült mit Stickstoff, saugt den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Man erhält 0,8 g eines Gemisches der (E)- und (Z)-Isomeren, das man durch Chromatographie über Siliziumdioxid trennt, wobei mit einem Gemisch aus Cyclohexan- Ethylacetat (1-1) eluiert wird. 0,655 g des (Z)-Isomeren und 0,065 g des (E)-Isomeren werden so gewonnen.
- 6,3 g des Produkts ((Z)-Isomeres), hergestellt in der vorhergehenden Stufe, werden in 60 cm³ Ethanol gelöst; 60 cm³ 2N Salzsäure werden dann zugegeben, die Lösung wird während 5 Stunden bei Umgebungstemperatur belassen, dann vorsichtig in eine wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 5,27 g eines Gemisches, das man über Siliziumdioxid chromatographiert, wobei mit einem Gemisch von Cyclohexan-Ethylacetat (2-8) eluiert wird. Man erhält 0,486 g des erwarteten Produkts, die auf diese Weise erhalten wurden.
- F = 163 ºC
- [alpha]D = +20º (c = 1 % in Chloroform).
- Rf = 0,29 (Dünnschichtchromatographie; Träger: Siliziumdioxid; Elutionsmittel: Gemisch von Cyclohexan-Ethylacetat (2-8)).
- 0,78 g des in der vorhergehenden Stufe hergestellten Produkts werden in 3,5 cm³ Methanol und 1,5 cm³ normalem Natriumhydroxid bei 60 ºC unter vermindertem Druck gelöst. Das Erhitzen wird während 1 Stunde aufrechterhalten, dann wird die Lösung abgekühlt und über Bondapack KC 18 chromatographiert, wobei mit einem Gemisch von Methanol-Wasser (4-6) eluiert wird. Die Eluate werden lyophilisiert. Man erhält 0,712 g des gesuchten Produkts.
- [alpha]D = +202º (c = 1 % in EtOH).
- Rf = 0,60 (Dünnschichtchromatographie; Träger: Siliziumdioxid KC 18 Whatman ; Elutionsmittel: Methanol-wäßrige 0,05M Ethylacetatlösung (65-35)).
- 5,6 g des in Stufe A von Beispiel 2 hergestellten Produkts werden in 70 cm³ Toluol gelöst; 1,38 g Wilkinson-Reagens (Chlorotris-(triphenylphosphin)-rhodium werden zugesetzt und man hydriert bis zur Sättigung; nach Eindampfen unter vermindertem Druck werden 7,2 g eines roten Harzes erhalten, das nach Chromatographie über Siliziumdioxid unter Eluieren mit einem Gemisch von Cyclohexan-Ethylacetat (1-1) zu 5,6 g des gesuchten Produkts führt.
- Die 5,6 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts werden in 50 cm³ Methanol mit 50 cm³ 2N Salzsäure gelöst. Die Lösung wird 2 Stunden bei Umgebungstemperatur belassen, dann in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird über Siliziumdioxid chromatographiert, wobei mit einem Gemisch von Cyclohexan-Ethylacetat (2-8) eluiert wird. Nach Umkristallisieren aus Schwefelether erhält man 2,286 g des gesuchten Produkts.
- F = 100 ºC
- [alpha]D = +175º (c = 1 % in CHCl&sub3;).
- Rf = 0,30 (Dünnschichtchromatographie; Träger: Siliziumdioxid; Elutionsmittel: Ethylacetat).
- Eine Lösung von 1,5 cm³ normalem Natriumhydroxid in 4 cm³ Methanol wird unter Durchperlen von Stickstoff entgast und man führt darin 0,8 g des in der vorhergehenden Stufe hergestellten Produkts ein. Nach Erhitzen auf 80 ºC während 1 Stunde wird die Lösung abgekühlt und über einer Säule Bondapack chromatographiert, wobei mit dem Gemisch Methanol- Wasser (3-7) eluiert wird. Die Eluate werden lyophilisiert; man erhält 0,637 g des gesuchten Produkts.
- [alpha]D = +179º (c = 0,95 % in EtOH).
- 2,08 g des in Stufe B von Beispiel 3 hergestellten Produkts werden in 40 cm³ Pyridin gelöst. Zu der auf 0 ºC abgekühlten Lösung gibt man unter Rühren 4 g Tosylchlorid, bringt auf Umgebungstemperatur und läßt während 4 Stunden reagieren. Nach Verdünnen mit Wasser unter Abkühlen und Extrahieren mit Methylenchlorid wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das so gewonnene Rohprodukt wird über Siliziumdioxid chromatographiert, wobei mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Ethylacetat (1-1) eluiert wird. Man erhält 1,74 g des gesuchten Produkts.
- [alpha]D = +229º (c = 1 % in CHCl&sub3;).
- Rf = 0,38 (Dünnschichtchromatographie; Träger: Siliziumdioxid; Elutionsmittel: Gemisch aus Cyclohexan-Ethylacetat (6-4)).
- 1,01 g des in der vorhergehenden Stufe hergestellten Produkts werden in 30 cm³ Methanol und 2 cm³ normalem Natriumhydroxid gelöst; die so gebildete Lösung wird unter Stickstoff während 15,5 Stunden gerührt, dann unter vermindertem Druck ohne zu erhitzen eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird über Bondapack KC 18 chromatographiert, wobei mit einem Gemisch aus Methanol-Wasser (45-55) eluiert wird. Das Eluat wird lyophilisiert und man erhält 0,655 g des gesuchten Salzes.
- [alpha]D = +253º (c = 1 % in EtOH).
- 1,71 g des in Stufe B von Beispiel 4 hergestellten Produkts werden in 34 cm³ Pyridin gelöst. Nach dem Abkühlen der so gebildeten Lösung im Eisbad werden 1,7 g Tosylchlorid unter Rühren zugesetzt, dann wird das Reaktionsmilieu auf gewöhnliche Temperatur gebracht und 3 Stunden belassen. Einige Eisstückchen, dann Wasser werden hinzugefügt und das Ganze wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um zu einem Rückstand zu führen, der über Siliziumdioxid chromatographiert wird, wobei mit einem Gemisch von Cyclohexan-Ethylacetat (7-3) eluiert wird und liefert so 1,375 g des gesuchten Produkts.
- [alpha]D = +174º (c = 1 % an CHCl&sub3;).
- Rf = 0,33 (Dünnschichtchromatographie; Träger: Siliziumdioxid; Elutionsmittel: Gemisch von Cyclohexan-Ethylacetat (7-3)).
- 0,92 g des in der vorhergehenden Stufe hergestellten Produkts werden in 9 cm³ Methanol und 1,8 cm³ normalem Natriumhydroxid gelöst. Nach 1 Stunde Erhitzen im Ölbad auf 70 ºC unter vermindertem Druck wird die Lösung konzentriert und über Bondapack (10 Mikron) chromatographiert, wobei mit Gemischen von Methanol-Wasser (30-70) dann (50-50) eluiert wird. Das Elutionsmittel wird lyophilisiert und führt zu 0,65 g des gesuchten Salzes.
- [alpha]D = +187º (c = 1 % in Ethanol).
- 1,178 g 17-beta-Hydroxy-11-beta-[4-(methylamino)-phenyl]-17- alpha-(2-propinyl)-estra-4,9-dien-3-on werden in 41 cm³ Toluol mit 2,3 cm³ Triethylamin gelöst. 2,3 cm³ Bromessigsäureethylester werden dann zugesetzt und die Lösung wird während 1,5 Stunden bei 80 ºC gerührt, abgekühlt, dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Die wäßrige Phase wird abdekantiert und wieder mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird über Siliziumdioxid chromatographiert, wobei mit einem Gemisch von Ethylacetat- Benzin G (50-50) eluiert wird und führt zu 1,038 g Produkt das man aus einem Gemisch von Methylenchlorid-Isopropylether umkristallisiert, um 0,968 g entsprechend dem gewünschten Produkt zu erhalten.
- F = 195 ºC.
- RF = 0,25 (Dünnschichtchromatographier; Träger; Siliziumdioxid F&sub2;&sub5;&sub4; Mack 60 ; Elutionsmittel: Gemisch von Cyclohexan-Ethylacetat (7-3)).
- 0,894 g des in der vorhergehenden Stufe hergestellten Produkts werden in 18 cm³ absolutem Ethanol mit 1,8 cm³ normalem Natriumhydroxid gelöst. Nach 9 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur werden 13 cm³ absolutes Ethanol zugesetzt und das Rühren wird während 25 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wird dann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird über Bondapack KC 18 chromatographiert, wobei mit Mischungen von Methanol-Wasser (30-70) und dann (50-50) eluiert wird. Das Eluat wird unter vermindertem Druck konzentriert, um das Methanol zu entfernen, über einer Millipore 0,45 µ-Membran filtriert und lyophilisiert. 0,704 g des gesuchten Produkts werden so gewonnen.
- [alpha]D = +192º ± 3º (c = 1 % in EtOH).
- Rf = 0,73 (Dünnschichtchromatographier; Träger: KG 18 Whatman ; Elutionsmittel: Gemisch von Methanol-Wasser (70-30)).
- Die Herstellung des Produkts wird bewirkt ausgehend von 1,068 g 17-beta-Hydroxy-11-beta-[4-(methylamino)-phenyl]-17- alpha-(2-propenyl)-estra-4,9-dien-3-on in 37 cm³ Toluol mit 2,1 cm³ Triethylamin und 2,1 cm³ Bromessigsäureethylester, wobei in der gleichen Weise wie in Stufe A von Beispiel 7 gearbeitet wird. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid-Isopropylether erhält man 1,151 g des gesuchten Produkts in Form weißer Kristalle.
- F = 191 ºC.
- Rf = 0,27 (Dünnschichtchromatographie; Träger: Siliziumdioxid F&sub2;&sub5;&sub4; Mack 60 ; Elutionsmittel: Gemisch aus Ethylacetat-Benzin G (50-50)).
- 1,079 g des in der vorhergehenden Stufe hergestellten Produkts werden in 22 cm³ Ethanol und 2,17 cm³ normalem Natriumhydroxid gelöst. Nach 3 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur werden 3 cm³ Ethanol zugesetzt und das Rühren wird während 23 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wird dann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird über KC 18 Bondapack chromatographiert, wobei mit Gemischen von Methanol-Wasser (30-70), dann (50-50) eluiert wird. Das Eluat wird eingeengt, um das Methanol zu entfernen, filtriert und lyophilisiert. Man erhält 0,878 g des gesuchten Salzes.
- [alpha]D = +203º ± 3º (c = 1 % in EtOH).
- Rf = 0,63 (Dünnschichtchromatographie; Träger: KC 18 Whatman ; Elutionsmittel: Gemisch aus Methanol-Wasser (7-3)).
- 1,38 g 21-Chloro-17-beta-hydroxy-11-beta-[4-(methylamino)- Phenyl]-19-nor-17-alpha-pregna-4,9-dien-20-in-3-on werden in 47 cm³ Toluol mit 2,5 cm³ Triethylamin gelöst. Nach Zugabe von 2,5 cm³ Ethylbromacetat wird die Lösung während 2 Stunden bei 80 ºC gerührt, dann abgekühlt und zu einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gegeben. Die wäßrige Phase wird dekantiert und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird über Siliziumdioxid chromatographiert, wobei mit dem Gemisch Ethylacetat-Benzin G (40-60) eluiert wird und führt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid-Isopropylether zu 1,555 g des gewünschten Esters.
- F = 105 ºC
- Rf = 0,27 (Dünnschichtchromatographier; Träger: Siliziumdioxid F &sub2;&sub5;&sub4; Mack 60 ; Elutionsmittel: Gemisch aus Ethylacetat-Benzin G (1-1)).
- 1,494 g des in der vorhergehenden Stufe hergestellten Produkts werden in 29 cm³ absolutem Ethanol und 2,9 cm³ normalem Natriumhydroxid gelöst. Die Lösung wird während 22,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird über KC 18 Bondapack chromatographiert, wobei mit Mischungen von Methanol-Wasser (30-70), dann (50-50) eluiert wird. Das Eluat wird eingeengt um das Methanol zu entfernen, filtriert und lyophilisiert. Man erhält so 1,23 g des gewünschten Salzes.
- [alpha]D = 124º ± 2,5º (c = 1 % in EtOH).
- Rf = 0,67 (Dünnschichtchromatographier; Träger: KC 18 Whatman ; Elutionsmittel: Gemisch aus Methanol-Wasser (70-30)).
- Man stellte eine Augenlösung entsprechend der folgenden Formulierung her:
- - Produkt des Beispiels 1 2g
- - Exzipient 100 ml
- (Detail des Exzipienten: destilliertes Wasser, Natriumchlorid, Methylcellulose, Natriumborat).
- Männlichen Ratten von 160 bis 200 g werden die Nebennieren ektomisiert (herausgeschnitten), 4 bis 8 Tage nach dieser operativen Entfernung werden die Tiere getötet und die Thymusdrüsen werden entnommen und bei 0 ºC mit Hilfe eines Potter-Teflonglases in einem Puffer (TSD) Tris 10 mM, Saccharose 0,25 M, Dithiothreitol 2 mM, HCl pH 7,4 (1 g Gewebe für 10 ml TSD) homogenisiert. Das Homogenisat wird dann ultrazentrifugiert (105000 g x 90 mn) bei 0 ºC. Aliquote Anteile des so erhaltenen Überstandes "Cytosol" werden bei 0 ºC während 4 Stunden und 24 Stunden mit einer konstanten Konzentration (T = 2,5 nM) tritiiertem Dexamethason in Gegenwart von wachsenden Konzentrationen (0 - 2500 nM) entweder kaltem Dexamethason oder dem zu prüfenden kalten Produkt inkubiert. Die Konzentration des gebundenen tritiierten Dexamethason (B) wird dann in jedem Inkubat nach der Absorptionstechnik mit Kohle-Dextran gemessen.
- Nicht-geschlechtsreife weibliche Kaninchen von etwa 1 kg erhalten eine Hautapplikation von 25 µg Estradiol. 5 Tage nach dieser Behandlung werden die Tiere getötet, die Uteri werden entnommen, gewogen und bei 0 ºC mit Hilfe eines Potter-Teflonglases in einem Puffer (TS) Tris 10 mM, Saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4 (1 g Gewebe für 50 ml TS) homogenisiert. Das Homogenat wird dann ultrazentrifugiert (105000 g x 90 mn) bei 0 ºC. Aliquote Anteile des so erhaltenen Uberstandes "Cytosol" werden bei 0 ºC während 2 Stunden und 24 Stunden mit einer konstanten Konzentration (T = 5 nm) von tritiiertem R 5020 (17,21- Dimethyl-19-nor-4,9-pregnadien-3,20-dion, sehr starkes Progestomimetikum, das dem Rezeptor des Progesterons sehr ähnlich ist, in Gegenwart von wachsenden Konzentrationen (0 - 2500 nM) kaltem Progesteron oder des zu untersuchenden Produkts inkubiert.
- Die Konzentration des gebundenen tritiierten R 5020 (B) wird dann in jedem Inkubat nach der Adsorptionstechnik mit Kohle- Dextran gemessen.
- Männliche Ratten von 160 bis 200 g werden kastriert. 24 Stunden nach der Kastration werden die Tiere getötet, die Prostatas werden entnommen, gewogen und bei 0 ºC mit Hilfe eines Potter-Teflonglases in einem Puffer (TSDPM) Tris 10 mM, Saccharose 0,25 M, Phenylmethansulfonylfluorid 0,1 nM, Molybdat 20 mM, Dithiothreitol 2 mM, HCl pH 7,4 (1 g Gewebe für 5 ml TSDPM) homogenisiert. Das Homogenisat wird dann bei 0 ºC ultrazentrifugiert (105000 g x 60 mn). Aliquote Anteile des so erhaltenen Überstandes "Cytosol" werden bei 0 ºC mit einer konstanten Konzentration von tritiiertem Testosteron in Gegenwart von wachsenden Konzentrationen (0 bis 1000 nM) kaltem Testosteron oder dem zu untersuchenden Produkt inkubiert. Nach 0,5 Stunden und 24 Stunden Inkubation wird die Konzentration des gebundenen tritiierten Testosterons (B) in jedem Inkubat nach der Adsorptionstechnik mit Kohle-Dextran gemessen.
- Die Berechnung der relativen Bindungsaffinität (ARL) ist für alle Rezeptoren identisch.
- Man zeichnet die zwei folgenden Kurven auf: den Prozentsatz des gebundenen tritiierten Hormons B/T als Funktion des Logarithmus der Konzentration des kalten Bezugshormons und B/T als Funktion des Logarithmus der Konzentration des getesteten kalten Produkts.
- I&sub5;&sub0; = (B/T max + B/T min)/2
- B/T max = Prozentsatz des gebundenen tritiierten Hormons für eine Inkubation des tritiierten Hormons bei der Konzentration (T).
- B/T min = Prozentsatz des gebundenen tritiierten Hormons für eine Inkubation des tritiierten Hormons bei der Konzentration (T) in Gegenwart eines großen Überschusses an kaltem Hormon (2500 x 10&supmin;&sup9;M).
- Die Schnittpunkte der Geraden I&sub5;&sub0; und der Kurven erlauben es, die Konzentrationen des kalten Bezugshormons (CH) und des getesteten kalten Produkts (CX), welche die Bindung des tritiierten Hormons auf den Rezeptor um 50 % inhibieren, auszuwerten.
- Die relative Bindungsaffinität (ARL) des getesteten Produkts wird durch die Gleichung ARL = 100 (CH)/(CX) bestimmt.
- Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt: Progesteron Glucocorticoid Androgen Bsp.
- Die GLucocorticoiden rufen in Höhe des Lymphoidgewebes eine Inhibierung der Einverleibung der Nukleoside hervor. Die Messung der Einverleibung von radioaktivem Uridin in die Thymozyten in Gegenwart eines zu testenden Produkts erlaubt es, seine glucocorticoide Aktivität zu bewerten.
- Sie ist angeregt von der Technik, die von Dausse et al. (3) beschrieben ist. Der Thymus einer Ratte, deren Nebenniere herausgeschnitten wurde (160 bis 180 g) wird entnommen, in dünne Scheiben geschnitten und langsam mit Hilfe eines Homogenisators aus Teflon-Glas in einer Hanks-Lösung homogenisiert. Die erhaltene Zellsuspension wird über Gaze filtriert, dann bei 800 g x 10 mn zentrifugiert. Man nimmt dann eine neue Zentrifugierung bei 800 g x 10 mn vor. Der so erhaltene Rückstand wird wieder in einem Nährmedium (M.E.M. Gibco) in Suspension gebracht und die Zellkonzentration wird auf etwa 20 x 10&sup6; Zellen pro ml eingestellt. Aliguote Anteile von 250 µl werden dann unter Carbogen während 3 Stunden bei 37 ºC mit 5 x 10&supmin;&sup8;M Dexamethason in Gegenwart oder nicht wachsender Konzentrationen an Produkt (10&supmin;&sup8;M bis 10&supmin;&sup6;M) inkubiert.
- Man gibt dann in jedes Inkubat 0,1 uCi tritiiertes Uridin und setzt die Inkubation während 1 Stunde fort. Die Inkubate werden dann abgekühlt und mit 1 ml einer kalten Trichloressigsäurelösung (TCA) zu 5 % Gewicht/Volumen versetzt. Die Niederschläge werden auf Whatman GF/C-Filtern gesammelt und werden mit 4 x 2 Liter eisgekühlter TCA zu 5 % gewaschen. Die auf den Filtern zurückbehaltene Radioaktivität (darstellend das in die Thymozyten einverleibte tritiierte Uridin) wird mittels eines Flüssigkeits-Szintillationsspektrometers gemessen. Thymozyten Prozent der Inhibierung der Uridin-Einverleibung molare Konzentration des zu testenden Produkts Produkt des Beispiels
- Die vorstehenden Messungen des Produkts des Beispiels 1 zeigen eine gute anti-glucocorticoide Aktivität.
Claims (12)
1. Die Produkte der allgemeinen Formel (I)
worin R&sub1; einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1
bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, Ra und Rb, die identisch
oder verschieden sind, bedeuten ein Wasserstoffatom, einen
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R&sub2; bedeutet ein
Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 12
Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls substituiert, n bedeutet einen
der Werte 1 bis 6, Z bedeutet eine freie Carboxygruppe oder
als Salz in Form eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes,
eines Ammoniumsalzes oder eines Aminsalzes, X bedeutet den
Rest eines pentagonalen oder hexagonalen Ringes
gegebenenfalls substituiert und gegebenenfalls Träger einer
Unsättigung und die Wellenlinie in 13-Stellung bedeutet, daß R&sub1;
sich in alpha- oder beta-Stellung befinden kann.
2. Die Produkte der allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch 1
definiert, und entsprechend der Formel (I'):
worin M ein Wasserstoffatom oder ein Natriumatom darstellt.
3. Die Produkte der allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch
oder 2 definiert, worin X einen Rest der Formel
bedeutet, worin R&sub1; dieselbe Bedeutung wie vorstehend
beibehält, die punkrierte Linie in 16-17-Stellung symbolisiert
die eventuelle Anwesenheit einer Doppelbindung, Y
bedeutet einen Rest
worin n&sub1; die Zahl 1 oder 2 darstellt, R&sub5; ein
Wasserstoffatom bedeutet, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
einen Alkenyl oder Alkinylrest mit 2 bis 8
Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder einen
Aralkylrest mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, R&sub6;, das mit R&sub5;
identisch oder davon verschieden ist, kann eine der für R&sub5;
angegebenen Werte annehmen und kann auch einen Hydroxylrest
bedeuten, R&sub3; und R&sub4;, die identisch oder verschieden sind,
bedeuten
entweder ein Wasserstoffatom,
oder einen Rest ausgewählt aus der Gruppe gebildet durch die
Reste OH, Oalc&sub1;, O-CO-alc&sub2;, worin alc&sub1; und alc&sub2; einen
Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl mit 7
bis 15 Kohlenstoffatomen darstellen,
oder einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 8
Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls substituiert,
oder einen - -CH&sub2;OH-Rest,
oder einen Rest -COCH&sub2;OCOalc&sub3; worin alc&sub3; einen
Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls
substituiert, oder einen Aralkylrest mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen
bedeutet,
oder einen Rest CO-CO&sub2;H
oder einen Rest CO-CO-alc&sub4;, worin alc&sub4; einen Alkylrest
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder einen Rest - =O,
oder einen Rest
worin alc&sub5; einen Alkylrest mit 1
bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 15
Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder einen Rest -C N,
oder R&sub3; und R&sub4; bilden zusammen mit dem Atom,
an das sie gebunden sind, einen Rest
worin Z&sub1; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen
Acylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z&sub2; einen
Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt,
oder R&sub3; und R&sub4; bilden zusammen mit dem Atom, an das sie
gebunden sind,
entweder einen Rest
worin U einen zweiwertigen Rest -(CH&sub2;)n&sub2; bedeutet, worin
n&sub2; eine ganze Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist, oder einen
zweiwertigen Rest -CH=CH-(CH&sub2;)n&sub3;&supmin;, worin n&sub3; eine ganze Zahl gleich 1
oder 2 ist,
oder einen Rest
4. Die Produkte der allgemeinen Formel (I), wie in einem der
Ansprüche 1 bis 3 definiert, worin der Ring D des Steroidkerns
keine Unsättigung trägt, R&sub5; und R&sub6; ein Wasserstoffatom
bedeuten und n&sub1; gleich 1 ist.
5. Die Produkte der allgemeinen Formel (I), wie in einem der
Ansprüche 1 bis 4 definiert, entsprechend der Formel (I"):
worin M wie vorstehend definiert ist, und entweder R"&sub3;
bedeutet einen Hydroxyrest und in diesem Fall bedeutet R"&sub4;
entweder eine Gruppe -C C-R&sub7;, worin die gestrichelten
Linien die eventuelle Anwesenheit einer zweiten oder dritten
Bindung anzeigen und R&sub7; bedeutet ein Wasserstoffatom, ein
Halogenatom, einen Trimethylsilylrest oder einen Methylrest
gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere
Halogenatome, einen Hydroxyrest oder durch eine Alkyloxy-, Alkyl-
thio- oder Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Dialkylamino mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Trialkylsilyl
einschließend 3 bis 12 Kohlenstoffatome
oder einen 2-Propinyl- oder 2-Propenylrest, oder
R"&sub3; und R"&sub4; bedeuten zusammen mit dem Atom an das sie gebunden sind
einen Rest
6. Das Produkt der allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch 4
definiert, dessen Namen folgendermaßen ist:
Natriumsalz der
[[4-[17-beta-Hydroxy-3-oxo-17-alpha-(1-propinyl)-estra-4,9-dien-11-beta-yl]-phenyl]-methylamino]-essigsäure.
7. Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel (I), wie
in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß die
Produkte der Formel (IIa)
und (IIb)
worin R&sub1; , R&sub2;, Ra, Rb und X wie vorstehend definiert
sind, X&sub1; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung für X hat
sowie diese Werte, worin die reaktiven Funktionen geschützt
sind, und K eine geschützte Oxofunktion darstellt, in
Gegenwart einer Base der Einwirkung eines Halogenesters der Formel
(III):
Hal-(CH&sub2;n-COOR&sub7; (III)
unterworfen werden, worin Hal ein Halogenatom darstellt, n
die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R&sub7; einen
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und
gegebenenfalls durch einen oder mehrere Phenylreste substituiert ist,
um die Produkte der Formeln (IVa) bzw. (IVb)
zu erhalten, wobei die Produkte der Formel (IVb), die man
einer Dehydratationsreaktion und gegebenenfalls
Schutzgruppenabspaltung der geschützten reaktiven Funktionen unterwirft,
um die Produkte der Formel (IVa) zu erhalten und die
Produkte der Formel (IVa), welche man einer basischen
Behandlung und dann gewünschtenfalls einer sauren Behandlung
unterwirft, um die Produkte der Formel (I) zu erhalten.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
die Produkte der Formel (IV a) und (IV b) gewünschtenfalls
einer oder mehreren der folgenden Reaktionen in irgendeiner
Reihenfolge unterworfen werden:
a) Partielle oder vollständige Hydrierung der
Mehrfachbindungen, welche X und Xa tragen können;
b) Cyclisierung der zwei reaktiven Funktionen, welche von X
getragen sind derart, daß ein Spiranring in 17-Stellung des
Steroidkerns gebildet wird.
9. Als Arzneimittel die Produkte der Formel (I), wie in
Anspruch 1 definiert.
10. Als Arzneimittel die Produkte der Formel (I), wie in
einem der Ansprüche 2 bis 6 definiert.
11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als
Wirkstoff wenigstens eines der Arzneimittel, die gemäß den
Ansprüchen 9 oder 10 definiert sind.
12. Als neue industrielle Produkte die Produkte der Formeln
(IVa) und (IVb) wie vorstehend definiert.
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