JPH0390097A - １９―ノルステロイドから導かれる基が芳香族核上に置換している新規なω―フェニルアミノアルカン酸及びそれらの塩類、これらの製造法、この製造法の新規な中間体、これらの薬剤としての使用並びにこれらを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、１９−ノルステロイドから導かれる基が芳香
族核上に置換している新規なω−フェニルア主ソノアル
カン酸びそれらの塩類、これらの製造法、この製造法の
新規な中間体、これらの薬剤としての使用並びにこれら
を含有する組成物に関する。

［発明の詳細な説明］ しかして、本発明の主題は、次の一般式ＣＩ）（ここで
、Ｒ１は１〜８個の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素
基を表わし、 Ｒ，及びＲｈは同−又は異なっていてよく、水素原子又
は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、 Ｒ１は水素原子又は１〜１２個の炭素原子を含有する置
換されていてもよいアルキル基を表わし、 ｎは１〜６の値の一つをとり、 Ｚは遊離のカルボキシル基又はアルカリ金属若しくはア
ルカリ土金属塩、アンモニウム塩若しくはアミン塩の形
で塩形成されたカルボキシル基を表わし、 Ｘは置換されていてよくかつ不飽和を有し得る五角形又
は六角形の環の残基な表わし、１３位の波線はＲ８はα
又はβ−位置にあり得ることを示す） の化合物にある。

Ｒ，は好ましくは、１〜４個の炭素原子を含有する線状
又は分岐状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル又はブチル基を表わす。

Ｒｏがβ位置にある化合物が好ましい。

Ｒ１又はＲｈがアルキル基を表わすときは、それは好ま
しくはメチル基であるが、Ｒ１及びＲ。

はエチル、プロピル、イソプロピル又はブチル基を表わ
すことができる。

Ｒ２が置換されていてよいアルキル基を表わすときは、
それは好ましくはメチル、エチル又はプロピル基である
。このアルキル基は、それがエチル又はプロピル基であ
るときは、ジメチルアミノ若しくはジエチルアよノ基に
より又はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル若
しくはモルホリニル基により置換されていてもよい。

Ｚが塩形成されたカルボキシル基を表わすときは、それ
は好ましくはナトリウム５カリウム、カルシウム、マグ
ネシウム若しくはアンモニウム塩又は薬剤の製造に使用
されるアくン塩、例えばリジン、アルギニン、システィ
ン、ベタイン、カルニチン、メグルミン、キニン、サル
コシン、プロカイン、ヒスチジン若しくはＮ−メチルグ
ルカミンの塩である。

特に、本発明の主題は、次式（！゛） （ここで、 Ｍは水素原子又はナトリウム原子を表 わす） に相当する一般式（Ｉ） の化合物； そして特に、 Ｘが次式 ［ここで、Ｒｔは前記と同じ意味を有し、１６−１７位
の点線は二重結合の存在の可能性を示し、 Ｙは次式 （ここで、ｎｌは１又は２の数を表わし、Ｒ１は水素原
子、１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基、２〜８
個の炭素原子を含有するアルケニル若しくはアルキニル
基、６〜１４個の炭素原子を含有するアリール基又は７
〜１５個の炭素原子を含有するアルアルキル基を表わし
％Ｒ６はＲ，と同−又は異なっていてよく、Ｒｓについ
て示した意味の一つをとることができ、またヒドロキシ
ル基を表わすことができる） 基を表わし、 Ｒｓ及びＲ４は、同−又は異なっていてよく、・水素原
子か ・基ＯＨ％０−ａｌｋ＋及び０−Ｃｏ−ａｌｋｓ（ここ
でａｉｋＩ及びａｌｋｌは１〜８個の炭素原子を含有す
るアルキル基又は７〜１５個の炭素原子を含有するアル
アルキル基を表わす）よりなる群から選ばれる基か、 ・２〜８個の炭素原子を含有する置換されていてもよい
アルキル、アルケニル又はアルキニル基か、 〇 ・−Ｃ−ＣＨ＊　ＯＨ基か、 ・−Ｃ’ＯＣＨｚ　ＯＣ０ａｌｋｓ基（ここで、ａｌｋ
ｓは１〜８個の炭素原子を含有する置換されていてもよ
いアルキル基又は７〜１５個の炭素原子を含有するアル
アルキル基を表わす）か、 ・−Ｃｏ−ＣＯ２Ｈ基か、 ・−ＣＯ−Ｃ０−ａｌｋ４基（ここで、ａｌＬは１〜８
個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）か、 ・−Ｃ冨０基か、 子を含有するアルキル基又は７〜１５個の炭素原子を含
有するアルアルキル基を表わす）か、成るいは ・ＣＩＩＮ基 のいずれかを表わし、成るいは Ｒ３とＲ４はそれらが結合している原子と一緒になって
式 （ここで、Ｚ、は水素原子又は１〜８個の炭素原子を含
有するアルキル若しくはアシル基を表わし、２．は０〜
８個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす） の基を形威し、成るいは ３ とＲ４ はそれらが結合している原子と一緒 （ここで、Ｕは２価の−（ｃｕｚ）ｎｔ−基（Ｒ２は１
．２．３又は４の整数を表わす）又は２価の一〇Ｈ＝Ｃ
Ｈ−（ＣＨ＊　）ｎｓ−基（ｎｓは！又は２の整数を表
わす）を表わす） の基を形成する］ の残基な表わす一般式（Ｉ）の化合物にある。

ａＳ又はＲ６がアルキル基を表わすときは、それは好ま
しくはメチル又はエチル基である。

Ｒ，又はＲ６がアルケニル基を表わすときは、それは好
ましくはビニル、イソプロペニル又はアリル基である。

Ｒｓ又はＲ６がアルキニル基を表わすときは、それは好
ましくはエチニル又はプロピニル基である。

Ｒ３又はＲ６がアリール又はアルアルキル基を表わすと
きは、それは好ましくはフふニル又はベンジル基である
。

Ｒ５又はＲ４がＯａｌｋ、又はＯＣＯａｌｋｓ基を表わ
すときは、ａｌｋ、及びａｌｋ２は好ましくはメチル、
エチル、ｎ−プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル又
はベンジル基を表わす。

Ｒ５又はＲ４が置換されていてもよいアルキル、アルケ
ニル又はアルキニル基を表わすときは、それは好ましく
は−Ｃ■Ｃ−Ｗ、。

−ＣＨ−〇〇−Ｗ又は−〇Ｈ＊−ＣＨ＊−Ｗ基（ここで
Ｗは水素原子、ハロゲン原子、３〜１２個の炭素原子を
含有するトリアルキルシリル基、１〜６個の炭素原子を
含有する線状若しくは分岐状アルキル基又はフェニル基
を表わし、そして前記アルキル及びフェニル基は置換さ
れていてよい）である。

ａｌｋ、、ａｌｋ４及びａｌｋｓは、好ましくは、ａｌ
ｋ、及びａｌｋ、の好ましい意味のうちの一つを表わす
。

Ｙは好ましくはメチレン基を表わす。

特に、本発明の主題は、ステロイド核のＴ！ＪＤが不飽
和を有せず、Ｒ，及びＲ１１が水素原子を表わしかつｎ
、が１である一般式（１）の化合物；そして、さらに詳
しくいえば、次式（Ｉ＠）［ここで、Ｍは上で定義した
通りであり、Ｒ“、はヒドロキシル基を表わし、この場
合にはＲ“４は一〇　”　Ｃ−Ｒを基（ここで、点線は
第二又は第三の結合の存在の可能性を示し、Ｒ２は水素
原子、ハロゲン原子、トリメチルシリル基又はメチル基
（これは１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、若
しくは１〜４個の炭素原子を含有するアルキルオキシ、
アルキルチオ若しくはアルキルアミノ、２〜８個の炭素
原子を含有するジアルキルアく］又は３〜１２個の炭素
原子を含有するトリアルキルシリル基で置換されていて
よい）を表わす）か又は２−プロピニル若しくは２−プ
ロペニル基を表わし、成るいは Ｒ″３とＲ″４はそれらが結合している原子と一緒にな
って式 ％式％］ に相当する一般式（１）の化合物にある。

本発明の好ましい化合物のうちでも、当然であるが、後
記の実施例に記載の化合物、中でも、［［４−［１７β
−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１−プロピニル
）エストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］フ美ニル
】メチルアミノ］酢酸のナトリウム塩があげられる。

また、本発明の主題は、前記のような一般式（１）の化
合物の製造法にあり、これは次式（Ｉｆ　ａ　）及び（
Ｉｌｂ） （ここで、Ｒ１、Ｒ，、Ｒａ　％　ＦＬｂ及びＸは上で
定義した通りであり％ＸｌはＸについて前記した意味並
びにその反応性官能基が保護されているものを表わし、
Ｋは保護されたオキソ官能基を表わす） の化合物に塩基の存在下に次式（ＩＩＩ　）Ｈａ　１−
（ＣＨｔ　）　ｎ−Ｃｏｏ　Ｒｙ　　　（ＩＩＩ）（こ
こで、１（ａｌはハロゲン原子を表わし、ｎは上で示し
た意味を有し％Ｒ７は１個以上のフェニル基で置換され
ていてもよい１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基
を表わす） のハロゲノエステルを作用させてそれぞれ次式％式％（
） の化合物を得、式（ＩＶｂ）の化合物を脱水反応及び保
護された反応性官能基の随意の脱保護反応に付して式（
ｒＶａ）の化合物を得、式（ｒＶａ）の化合物を塩基性
ｌＡ埋、次いで所望により酸処理に付して式（Ｉ）の化
合物を得ることを特徴とする。

前記の製造法を実施するのに好ましい方法においては、 次式（ＩＩ”ａ） 及び （Ｉｌ”ｂ） （ここで、ＫＩはエチレンジオキシ基又はジメチルアセ
タール基の形で保護されたオキソ基を表わす） の化合物に含窒素塩基の存在下にブロム酢酸エチルを作
用させてそれぞれ次式（■”ａ）及び（■”ｂ） の化合物を得、所望ならば式（■１）及び（■”ｂ）の
化合物を水素化して、使用した触媒に応じて、それぞれ
次式（Ｖ”０及び（Ｖ″ｂ）の化合物か又は次式（■“
ａ） 及び （■”ｂ） の化合物を得、 式 （） ％式％） 物を酸処理によってそれぞれ次式 （Ｖ″Ｃ） 及び （■”ｃ） の化合物となし、所望心より式（Ｖ　’ｃ）及び（■”
Ｃ）の化合物をピリジン中で塩化トシルと反応させてそ
れぞれ次式（Ｖ”ｄ）ＢＬび（■″ｄ）の化合物を得、
式（ｒＶ　”ａ）、　（Ｖ　”ａ）、　（Ｖ　”ｃ）、
（■１）、（ｒＶ　”ｃ）、（Ｖ”ｄ）及び（ｒＶ　”
ｄ）の化合物を水酸化ナトリウムの含水アルコール溶液
により処理し、次、いで所望により塩酸により処理して
式（■”）の化合物が得られる。

ブロム酢酸エチルとともに使用される含窒素塩基は好ま
しくはトリエチルアミンである。

三重結合から二重結合への水素化は、硫酸バリウムに担
持した水酸化パラジウムのような触媒の存在下に行われ
る。ＪＬ結合への完全な水素化は、好ましくはクロロト
リス（トリフェニルホスフィン）ロジウムの存在下に行
われる。

式（１）の化合物の製造法を実施するのに使用される式
（＋ｎ　）の化合物のいくつかは、市販の物質である。

その他の化合物は、当業者に知られた方法、例えばムロ
イ、ミエーラ及びタンビニール各氏により＾ｃａｄｅｍ
ｉｅ　ｄ６ｓ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　１７２、ｐ、１２６
Ｂ及び＾ｎｎａｌｅｓ　ｄｅ　Ｃｈ！ｇ＋ｉａ　　［９
］、１５．９．２３３のレポートに記載された方法によ
って製造することができる。

式（ＩＩ　ａ　）及び（Ｉ夏ｂ　）の化合物は一般に知
られており、それらの製造はヨーロッパ特許第０．２６
２．１８８号、同ｏ、ｏ９７．５７２号及び同０．０！
７゜１１５号並びに仏国特許第２．５６１５．７７９号
及び同２．６２０．７０７号に記載されている。

−数式Ｎ）の化合物は有用な薬理学的性質を持っている
。

ホルモン受容器に対する本発明の化合物の研究の結果、
黄体ホルモン用又は抗黄体ホルモン様活性、アンドロゲ
ン又は抗アンドロゲン活性が前面に出てきた。

また、本発明の化合物は、抗繁殖性、抗グルココルチコ
イド性、抗エストロゲン性及び（又は）エストロゲン性
も示すことができる。

したがって、これらの化合物は、主ヒしてグルココルチ
コイドの副作用を抑制するための薬剤として使用するこ
とができる。また、それらはグルココルチコイドの分泌
過多に帰因する障害を抑制するために、特に、−数的に
は老化、具体的には高血圧、緑内障、アテローム性動脈
硬化、骨粗しよう症、糖尿病、肥満症、そして免疫低下
及び不眠症を治療するために使用することができる。

抗黄体ホルモン様活性を持つ化合物は、新規な妊娠調節
剤又は妊娠中絶剤を製造するために使用することができ
る。

京に１本発明の主題をなす化合物は、女性、そして−数
的に雌の温血動物の周期誘発剤として使用することがで
きる。

その場合に、これらの化合物は、プロゲステロンが必須
の生理学的役割を果している期間中に、即ち、特に月経
周期の黄体期間中に、卵着床（又は胞子の受部）の時点
及び妊娠中に投与される。

本発明の妊娠調節法は、女性に式（Ｉ）の化合物の少な
くとも１　ｆｆｆｉを好ましくは月経周期の終りの方の
１〜５日間没与することからなる。この化合物は、好ま
しくは経口又は経膣的に投与することができるが、非経
口的に使用することもできる。

また、本発明の主題をなす化合物は、鼻内経路で使用す
ることができる。

さらに、抗黄体ホルモン様活性を持つ化合物は、ホルモ
ン障害に対して使用することができ、さらにホルモン依
存性Ｉ！！瘍の治療に使用することができる。

脳下垂体分泌に対するこれらの作用は本発明の化合物を
月経閉止に対して有用ならしめる。

また、これらの化合物は飼育場の動物、特に牛及び羊の
発情の同期化に使用することができる。

また、これらの化合物は犬や猫のような動物の繁殖力を
抑制するのに使用することができる。

さらに、本発明の主題である化合物は、抗黄体ホルモン
様活性を示すことができ、したがって無月経、月経困Ｍ
症及び黄体不全の治療に使用することができる。

抗アンドロゲン活性を示す化合物は、前立腺の肥大及び
癌、男性化、貧血、粗毛症及びにきびの治療に使用する
ことができる。また、それらは雄の避妊調節剤として使
用することができる。

さらに、抗繁殖性、抗エストロゲン及び（又は）エスト
ロゲン性を示す本発明の主題をなす化合物は、ホルモン
依存性の癌、例えば乳癌及びその転移の治療に使用する
ことができる。これらの性質は、また本発明の化合物を
心臓の良性腫瘍の治療に有用ならしめる。

また、本発明の化合物が示すエストロゲン活性は、これ
らを、血中ホルキエリン減少症と関連した障害、例えば
無月経、月経困難症、反復流産、月経前期障害の治療に
並びに月経閉止の治療に有用ならしめる。

したがって、本発明の主題は、薬剤としての製薬上許容
できる式（１）の化合物、特に、式（Ｉ′）及び（ＩＩ
”）の化合物にある。

ざらに詳しくいえば、本発明の主題は、薬剤としての［
［４−（１７β−ヒドロキシ−３−才キソー１７α−（
１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−１１β−
イル］フェニル］メチルアよノ］酢酸のナトリウム塩に
ある。

有用な薬用量は、治療すべき疾病及び投与経路によって
変る。これは例えば経口投与の場合に底入について１日
当り１０ｒｎｇ　ＮＩｇの間であってよい。

本発明の主題をなす前記の化合物は、この製薬上許容で
きる化合物の少なくとも１１を活性成分として含有する
製薬組成物を製造するのに使用することができる。

これらの化合物は、消化器経路で、非経口的に又は局所
経路で使用される。それらは、人の医薬に普通に使用さ
れる製薬形態、例えば無味錠剤又は糖衣錠、ゼラチンカ
プセル、顆粒、生薬、膣用生薬、注射用調合物、軟膏、
クリーム、ゲルの形で提供できる。それらは通常の方法
により製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に
一般に使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム
、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシクム、コ
コアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起
源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の
湿潤、分散若しくは乳化剤及び（又は）保存剤中に配合
することができる。

さらに、Ｚが塩形成されたカルボキシル基を表わす一般
式（Ｉ）の化合物、特にＭがナトリウム原子を表わす式
（！′）及び（Ｉ”）の化合物は、非常に水溶性であっ
て、これはそれら化合物を飲用可能な、鼻内又は耳内用
の溶液、点眼剤、エーロゾル、筋肉内（ＩＭ）又は静脈
内（ＩＶ）注射用溶液又はカプセルの形で使用するのを
可能にさせる０例えば、例７の化合物の１１１ｓ度は１
００ｍｊ２の水につき５９ｇ以上である。

したがって、本発明の主題は、本発明の主題である化合
物の少なくとも１　ｆｆ１ｌを活性成分として含有する
製薬組成物にある。

また、本発明の主題は、新規な工業用化合物としての、
前記の式（ｒｌ／ａ）及び（ＩＶｂ）の化合物にある。

［実施例］ 下記の実施例及び生物学的研究は本発明を例示するもの
であって、これを何ら制限しない。

星旦五：［［４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−
１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン
−１１β−イル］フェニル］メチルアくノ］酢酸エチル １．６６ｇの１７β−ヒドロキシ−１１−［４−（メチ
ルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）エ
ストラ−４，９−ジエン−３−オンを３．２ｃｃのトリ
エチルアミンとともに６０ｃｃのベンゼンに溶解する。

この溶液を窒素雰囲気中で加熱還流し、３．２ｃｃのブ
ロム酢酸エチルを添加する。冷却した後、反応媒質を重
炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、デカンテーラ１ンした
後、有機相を水洗し、乾燥し、次いで蒸留する。

シリカでクロマトグラフィーし、シクロヘキサン−酢酸
エチル（１−１）混合物で溶離した後、２ｇの生成物を
集め、これを塩化メチレン−イソプロピルエーテル混合
物から再結晶して１．７ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝
約１１℃。

［ａｌｏ−＋ｔｚｏ’″　　（ｃｘｌ　　％、　ＣＨＣ
Ｊｌ　ｓ　　中）Ｒｆ−０，３６［薄層クロマトグラフ
ィー：支持体：５ｉＯ１Ｈ溶離剤；シクロヘキサン−酢
酸エチル（１−１）混合物］ ＴＪＬＬ：　［［４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキ
ソ−１７α−（ｌ−プロピニル）エストラ−４，９−ジ
エン−１１β−イル］フェニル］メチルア鵞ノ］酢酸の
ナトリウム塩 ０．５ｇの上記工程で製造したエステルを周囲温度で１
０ｃｃの無水エタノール中でｉｃｅのＩＮか性ソーダ液
により処理する。この温度で１５時間放置した後、溶液
を減圧下に蒸発させ、得られた残留物を最小限の５０％
エタノール水溶液に溶解し、「リクロソルブＫＣｌ８Ｊ
　　（登録商標）でクロマトグラフィーする。まず、７
０％メタノール水溶液で、次いで５０％メタノール水溶
液で溶離し、０１３５ｇの所期化合物を分離した。

［α］Ｄヨ＋１３７”　　（ｃ＝１％、ＥｔＯ）Ｉ）Ｒ
ｆ−０゜６［薄層クロマトグラフィー；支持体ニジリカ
ｒＫＣ１８ホワツトマン」　（登録商標〉；溶離剤ニア
０％メタノール水溶液］星旦五：　Ｃ［４−［３，ｓ−
［ｔ、２−エタンジイルビス（オキシ）］−］５α、１
７β−ジヒドロキシー１７α［３−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−２−ピラニルオキシ−１−プロピニル）エストラ
−９−エン−１１β−イル］フェニル］メチルア主ノ］
酢酸エチル ７．１ｇの５α、１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４
−（メチルアミノ）フェニル］−１７α−［３−（テト
ラヒドロ−２−ピラニルオキシ）−ｔ−２０ビニル］エ
ストラ−９−エン−３−オンの（エタンジイル）Ｔ！Ｊ
状アセタールを８ｃｃのトリエチルアミンとともに１４
０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解する０次いで、この
溶液に、５ｃｃのブロム酢酸エチルを２５ｃｃのテトラ
ヒドロフランに溶解してなる溶液を還流下に５０分間で
加え、還流下に３時間攪拌した後、ｉｃｅのトリメチル
アくン、次いで０．５ｃｃのブロム酢酸エチルを再び加
え、反応媒質を１時間還流させ、次いで冷却した後、反
応媒質を重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に蒸発さ
せる。得られに残留物をシリカでクロマトグラフィーし
、シクロヘキサン−酢酸エチル（ｔ−Ｂ混合物で溶離す
る。５．６ｇの所期化合物を集めた。

Ｒｆ−０，３２［薄層クロマトグラフィー；支持体ニジ
リカ：溶離剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル（１−１）
混合物］ Ｌ旦Ｂ：　　［［４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−
（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−３−オキジエス
トラ−４，９−ジエン−１１β−イル］フェニル］メチ
ルアミノ〕酢酸エチル ０．５ｇの上記工程で得た化合物を５ｃｃの２Ｎ塩酸と
ともに５ｃｃのメタノールに溶解し、得られた溶液を周
囲温度で２時間放置し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液
で中和し、塩化メチレンで抽出する。有機相を水洗し、
乾燥し、蒸発させる。粗生成物を集め、硫酸エーテルか
ら再結晶して０．３２ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ−約
１４０℃。

［ａ］Ｄ−＋１０９°　（ｃ＋ｗ１％、ＣＨＣｊｌｓ　
）Ｒｆ−０，５３［薄層クロマトグラフィー；支持体ニ
ジリカ；溶離剤：酢酸エチル］ 互塁工：［［４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（３
−ヒドロキシ−１−プロピニル）−３−オキソエストラ
−４，９−ジエン−１１β−イル］フェニル］メチルア
ミノ］酢酸のナトリウム塩０．３２ｇの上記工程で製造
した化合物を１．５ｃｃのメタノールと０．５５ｃｃの
ＩＮか性ソーダ溶液に窒素雰囲気下に６０℃で溶解する
。この温度で８０分間後に、混合物を冷却し、次いで「
ボンダバックＣｌ８Ｊ　　（登録商標）でクロマトグラ
フィーし、メタノール−水（２５−７５）混合物、次い
で（３０−７０）混合物で溶離する。このようにして２
８０ｍｇの所期化合物を得た。

［ａ］ｏ−＋　１３３°　（ｃｍ１％、Ｅ　ｔＯＨ）Ｌ
凰五：　　（Ｚ）−［［４−［３，３−［１，２−エタ
ンジイルビス（オキシ）］−］５α、１７β−ジヒドロ
キシー１７α（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニ
ルオキシ）−ｔ−プロペニル］エストラー９−エン−１
１β−イル］フェニル］メチルアセノ〕酢酸エチル及び
その（Ｅ）エステル ０．８ｇの例２の工程Ａで製造した化合物を０．３ｍｊ
２のピリジンとともに１６ｃｃの酢酸エチルに溶解する
。１２ｃｃの１０％水酸化パラジウム担持硫酸バリウム
を上記溶液に加え、全体を４０分間水素化反応に付す（
２７，ｉｃｅの水素の吸収）、窒素でパージした後、触
媒を分離し、濾液を蒸発させる。ｏ、８ｇの異性体（Ｅ
）と（Ｚ）の混合物を得、これをシリカでクロマトグラ
フィーし、シクロヘキサン−酢酸エチル（１−１）混合
物で溶離することによって分離する。

これにより、０．６５５ｇの異性体（Ｚ）とＱ、０６５
ｇの異性体（Ｅ）を集めた。

Ｌ里Ｂ　：　　（Ｚ）−［［４−［１７β−ヒドロキシ
−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−３−
オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］フェ
ニル］メチルアミノ］酢酸エチル６．３ｇの上記工程で
製造した化合物（異性体（Ｚ））を６０ｃｃのメタノー
ルに溶解する０次いで６０ｃｃの２Ｎ塩酸を加え、その
溶液を周囲温度で５時間放置し、次いで重炭酸ナトリウ
ム水ｉｇ液中に注意深く注ぎ、塩化メチレンで抽出する
。有機相を水洗し、乾燥し、次いで減圧下に蒸発させる
。５．２７ｇの混合物を得、これをシリカでクロマトグ
ラフィーし、シクロヘキサン−酢酸エチル（２−８）混
合物で溶離する。３．７６ｇの所期化合物を得た。得ら
れた化合物の５００ｍｇをエーテル−イソプロピルエー
テル混合物より再結晶して精製する。０．４８８ｇの精
製化合物を得た。Ｍｐ−１６３℃。

［α］ｏ＝　＋　２０　＠（Ｃ＃　１％、クロロホルム
）Ｒｆ−０，２９［薄層クロマトグラフィー；支持体ニ
ジリカ：溶離剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル（２−８
）混合物］ Ｌ腹工：　（Ｚ）−［Ｃ４−［１７β−ヒドロキシ−１
７α−（３−ヒドロキシ−ｌ−プロペニル）−３−オキ
ソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イルコフェニル
〕メチルアミノ］酢酸のナトリウム塩 ０．７８ｇの上記工程で製造した化合物を不活性雰囲気
下に６０℃で３．５ｃｃのメタノール及び１．５ｃｃの
ＩＮか性ソーダ液に溶解する。

１時間ｊＴＩ熱し続け、？８液を冷却し、「ボンダバッ
クにＣ１８」でクロマトグラフィーし、メタノール−水
（４−６）混合物により溶離する。ｔ＊＊物を凍結乾燥
する。０．７１２ｇの所期化合物を得た。

［α］Ｉ、−＋２０２°　（Ｃ１１１１１％、ＥｔＯ）
Ｉ）Ｒｆ−０，８０［薄層クロマトグラフィー：支持体
ニジリカｒＫＣ１５１ホワツトマン」；溶離剤：０．０
５Ｍ酢酸アンモニウムのメタノール−水溶液（６５−３
５）］ こ里Δ：　　［［４−［３，３−［エタンジイルビス（
オキシ）］−］５α、１７β−ジヒドロキシー１７α［
３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）プロ
ピル）エストラ−９−エン−１１β−イル］フェニル］
メチルア主ノコ酢酸エチル５．６ｇの例２の工程Ａで製
造した化合物を７０ｃｃのトルエンに溶解する。１．３
８ｇのウィルキンソン試薬［クロロトリス（トリフェニ
ルホスフィン）ロジウム］を加え、水素化を飽和するま
で行う。真空下に蒸発させた後、７．２ｇの赤色樹脂状
物を得、これをシリカでクロマトグラフィーし、シクロ
ヘキサン−酢酸エチル（１−１）混合物で溶離した後、
５．６ｇの所期化合物を得た。

Ｌ且Ｂ：［［４−（１７β−ヒドロキシ−１７α−（３
−ヒドロキシプロピル）−３−オキソエストラ−４，９
−ジエン−１１β−イル］フェニル］メチルアａノ］酢
酸エチル ５．６ｇの上記工程で得た化合物を５０ｃｃの２Ｎ塩酸
とともに５０ｃｃのメタノールに溶解する。溶液を周囲
温度で２時間放置し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液中
に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相を水洗し、乾
燥し、蒸発させる。

得られた残留物をシリカでクロマトグラフィーし、シク
ロヘキサン−酢酸エチル（２−８）混合物で溶離する。

硫酸エーテルより再結晶した後、２．２８６ｇの所期化
合物を得た１Ｍｐ＝Ｉ　Ｏ０℃。

［α］Ｉ、雪＋１７５°　（Ｃ謬１％、ＣＨＣＪＩｓ　
）Ｒｆ−０，３０Ｃ薄層クロマトグラフィー；支持体ニ
ジリカ；溶離剤：酢酸エチル］ こ旦工：［［４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（３
−ヒドロキシプロピル）−３−オキソエストラ−４，９
−ジエン−１１β−イル］フェニル］メチルアミノコ酢
酸のナトリウム塩１．５ｃｃのＩＮか性ソーダ溶液を４
ｃｃのメタノールに溶解してなる溶液を窒素を吹き込ん
で脱ガスし、これに０．８ｇの上記工程で製造した化合
物を導入する。８０℃に１時間加熱した後、溶液を冷却
し、ボンダバックカラムでクロマトグラフィーし、メタ
ノール−水（３−７）混合物で溶離する。溶離物を凍結
乾燥し、０．６３７ｇの所期化合物を得た。

［αｌｏ”＋１７９”　　（ｃ富０．９５％、ＥｔＯＨ
）９１１５：４−３−オキソスピロ　エストラ−４，９
−ジエン−１７β、２°　（５Ｈ）−フラン　一１１β
−イル　フェニル　メチルア稟ノｘＨｈ　：　［［４−
［３−オキソスピロ［エストラ−４，９−ジエン−１７
β、２’　　（５Ｈ）−フラン】−１１β−イル］フェ
ニル］メチルアミノコ酢酸エチル ２．０８ｇの例３の工程Ｂで製造した化合物を４０ｃｃ
のピリジンに溶解する。ｔＩ液を０℃に冷却し、４ｇの
塩化トシルを攪拌下に加え、温度を周（！ｌｔｉ度とし
、溶液を４時間反応させる。冷却しながら水で希釈した
後、塩化メチレンで抽出を行う、有機相を水洗し、乾燥
し、減圧下に蒸発させる０回収しに粗生成物をシリカで
クロマトグラフィーし、シクロヘキサン−酢酸エチル（
ｔ−Ｂ混合物で溶離する。１．７４ｇの所期化合物を得
た。

［ａｌｏｘ＋２２９＠　（ｃｘ１％、ＣＨＣｆ１３）Ｒ
ｆ−０，３８［薄層クロマトグラフィー；支持体ニジリ
カ；溶離剤；シクロヘキサン−酢酸エチル（６−４）混
合物］ Ｌ旦Ｂ：［［４−［３−オキソスピロ〔エストラ−４，
９−ジエン−１７β、２°　（５Ｈ）−フラン〕−１１
β−イルコフェニル〕メチルアａノ］酢酸のナトリウム
塩 １、Ｏｌｇの上記工程で製造した化合物を２０ＣＣのメ
タノール及び２ｃｃのＩＮか性ソーダ溶液に溶解する。

得られた溶液を窒素下に１５５時間半攪拌、次いで加熱
しないで減圧下に蒸発させる。得られた残留物を「ポン
ダバックＫＣｌ８Ｊでクロマトグラフィーし、メタノー
ル−水（４５−５５）混合物で溶離する。溶離物を凍結
乾燥し、０．６５５ｇの所期の塩を得た。

［α］岬＋２５３°　（Ｃ冨１％、ＥｔＯＨ）Ｌ立上：
［［４−［４°８５゛　−ジヒドロ−３−オキソスピロ
［エストラ−４，９−ジエン−１７β、２”（３°Ｈ）
−フラン］−１１β−イル］フェニル］メチルアミノ］
酢酸エチル １．７１ｇの例４の工程Ｂで製造した化合物を３４ｃｃ
のピリジンに溶解する。得られた溶液を０℃に冷却した
後、１．７ｇの塩化トシルを攪拌下に加え、次いで反応
媒質を周囲温度とし、３時間放置する。数個の木片、次
いで水を加え、全体を酢酸エチルで抽出する。有機相を
水洗し、乾燥し、蒸発させて残留物を得、これをシリカ
でクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロヘキサン−酢酸
エチル（７−３））し、１．３７５ｇの所期化合物を得
た。

［ａｌｏｍ＋　１７４°　（ｃｍ１％、ＣＨＣｆＬｓ　
）Ｒｆ−０，３３（薄層クロマトグラフィー；支持体ニ
ジリカ；ｍｓ剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル（７−３
）混合物］ こ凰Ｂ：［［４−［４′、５゛　−ジヒドロ−３−オキ
ソスピロ［エストラ−４，９−ジエン−１７β、２°　
（３’　Ｈ）−フラン］−１１β−イル］フェニル〕メ
チルアミノ］酢酸のナトリウム塩０．９２ｇの上記工程
で製造した化合物を１．８ｃｃのＩＮか性ソーダ液とと
もに９ｃｃのメタノールに溶解する。７０℃の油浴で不
活性雰囲気下に１時間加熱した後、溶液を濃縮し、「ボ
ンダパックＪ　　（１０μ）でクロマトグラフィーし、
メタノール−水（３０−７０）混合物、次いで（５０−
５０）混合物で溶離する。溶離物を凍結乾燥して０．６
５ｇの所期の塩を得ｋ。

［αＩＤヨ＋１８７°　（０品１％、エタノール）Ｉｉ
Ａ：　［［：４−　［ｔ　７β−ヒドロキシ−１７ＣＥ
−（２−プロピニル〉−３−オキソエストラ−４，９−
ジエン−１１β−イル］フェニル］メチルアミノ］酢酸
エチル １．１７８ｇの１７β−ヒドロキシ−１１β−【４−（
メチルア主）〉フェニル］−１７α−（２−プロピニル
）エストラ−４，９−ジエン−３−オンを２．３ｃｃの
トリエチルアミンとともに４１ｃｃのトルエンに溶解す
る１次いで２３ＣＣのブロム酢酸エチルを加え、溶液を
８０℃で１時間半攪拌し、冷却し、次いで重炭酸ナトリ
ウム飽和溶液で希釈する。水性物をデカンテーションし
、酢酸エチルで再抽出する。有機相を水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固する。得られた残留
物をシリカでクロマトグラフィーｔ、、、酢ａｔエチル
−エツセンスＧ（５０−５０）混合物で溶離して１．０
３８ｇの生成物を得、これを塩化メチレン−イソプロピ
ルエーテル混合物より再結晶して０．９６８ｇの所期化
合物を得た。ＭＰ”’１９５℃。

Ｒｆ−０，２５［薄層クロマトグラフィー；支持体ニジ
リカｒＦ２５４マツクロ０」　（登録商標）；溶離剤ニ
ジクロヘキサン−酢酸エチル（７−３）混合物］ Ｌ旦Ｂ：［［４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（２
−プロピニル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン
−１１β−イル］フェニル］メチルアミノ］酢酸のナト
リウム塩 ０．８９４ｇの上記工程で製造した化合物を１．８ｃｃ
のＩＮか性ソーダ液とともに１８ｃｃの無水エタノール
に溶解する０周囲温度で９時間攪拌した後、１３ｃｃの
無水エタノールを加え、２５時間攪拌し続ける０次いで
溶液をｆｉ１通し、濾液を減圧下に蒸発乾固させる。得
られた残留物を「ボンダパックＫＣ１８Ｊでクロマトグ
ラフィーし、メタノール−水（３０−７０）混合物、次
いで（５０−５０）混合物で溶離する。溶離物を減圧下
に濃縮してメタノールを除去し、４５μのミリボア膜で
濾過し、凍結乾燥する。０．７０４ｇの所期化合物を集
めた。

［ａ］ｏ−＋　１９２”　±３°　（０８１％、ＥｔＯ
）Ｉ）Ｒｔ−ｏ、３７　［薄層クロマトグラフィー；支
持体：ｒＫＣ１ＢＫＣｌ８ホワツトマン剤：メタノール
−水（７０−３０）混合物〕 ルア主ノ　酢酸のナトリウム塩 り塁上：［［４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−
１７α−（２−プロペニル）エストラ−４，９−ジエン
−１１β−イル］フェニル］メチルア稟ノ］酢酸エチル 例７の工程Ａと同じ方法で１．０６８ｇの１７β−ヒド
ロキシ−１１β−［４−（メチルア主〕）フェニル］−
１７α−（２−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン
−３−オンを２．ＩＣＣのトリエチルアミンとともに３
７ｃｃのトルエンに溶解し、２．１ｃｃのブロム酢酸エ
チルを使用し、塩化メチレン−イソプロピルエーテル混
合物から再結晶した後、１．１５１ｇの所期化合物を白
色結晶として得た。Ｍｐ−１９１℃。

Ｒｆ−０，２７［薄層クロマトグラフィー；支持体ニジ
リカｒＦ２５４メルク６０」　；ｉｌ＃剤：酢酸エチル
−エツセンスＧ　（５０−５０）混合物］ Ｌ旦Ｂ：［［：４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（
２−プロペニル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエ
ン−１１β−イル］フェニル］メチルアよノ］酢酸のナ
トリウム塩 １．０７９ｇの上記工程で製造した化合物を２２ｃｃの
エタノールと２．１７ｃｃのＩＮか性ソーダ液に溶解す
る。周囲温度で３時間攪拌した後、３ｃｃのエタノール
を加え、２３時間攪拌し続ける０次いで溶液を濾過し、
濾液を減圧下に蒸発させる。得られた残留物を「にＣ１
Ｂポンダバツク」でクロマトグラフィーし、メタノール
−水（３０−７０）混合物、次いで（５０−５０）混合
物で溶離する。溶離物を濃縮してメタノールを除去し、
濾過し、凍結乾燥する。０．８７８ｇの所期の塩を得た
。

［α］Ｄ雪＋２０３１±３′″　（０１１１１１％、Ｅ
ｔｏｌ（）Ｒｆ−０，６３［薄層クロマトグラフィー：
支持体：「ＫＣｌ８ホワツトマン」：？ｓＩ！ＩＩ剤：
メタノールー水（７−３）混合物］ ル　フェニル　メチルアミノ　酢酸のナトリウムＬ立上
：　［［４−［２１−クロル−１７β−ヒドロキシ−３
−才キソー１９−ツルー１７α−プレグナ−４，９−ジ
エン−２０−イン−１１β−イル］フェニルゴメチルア
ミノ］酢酸 １．３８ｇの２１−クロル−１７β−ヒドロキシ−１１
β−［４−（メチルアミノ）フェニル］−１９−ツルー
１７α−プレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−
オンを４７ｃｃのトルエンと２．５ｃｃのトリエチルア
ミンに溶解する。

２．５ｃｃのブロム酢酸エチルを添加した後、溶液を８
０℃で２時間攪拌し、次いで冷却し、重炭酸ナトリウム
飽和水溶液中に加える。水性相をデカンテーシ繍ンし、
有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸
発乾固する。得られた粗生成物をシリカでクロマトグラ
フィーし、酢酸エチル−エツセンスＧ　（４０−６０）
混合物で熔離し、塩化メチレン−イソプロピルエーテル
混合物から再結晶した後、１．５５５ｇの所望のエステ
ルを得た。Ｍｐ冨１０５℃。

Ｒｆ−０，２７［薄層クロマトグラフィー；支持体ニジ
リカ；溶離剤：酢酸エチル−エツセンスＧ（１−１）混
合物］ こ旦Ｂ：［［４−［２ｔ−クロル−！７β−ヒドロキシ
ー３−オキソー１９−ツルー１７α−プレグナ−４，９
−ジエン−２０−イン−１１β−イル］フェニル］メチ
ルアくノ］酢酸のナトリウム塩 １．４９４ｇの上記工程で製造した化合物を２９ｃｃの
無水エタノールと２．９ｃｃのＩＮか性ソーダ溶液に溶
解する。溶液を周囲温度で２２時間３０分攪拌し、濾過
し、濾液を蒸発乾固する。得られた残留物をｒＫｃ１Ｂ
ボンダパック」でクロマトグラフィーし、メタノール−
水（３０−７０）混合物、次いで（５０−５０）混合物
で溶離する。溶離物を濃縮してメタノールを除去し、濾
通し、凍結乾燥する。１．２３ｇの所望の塩を得た。

［Ｑ１０−＋　ｔ　２４”　上２゜５”（ｃ−１％、Ｅ
ｔＯＨ）Ｒｆ＝Ｏ１６７［薄層クロマトグラフィー；支
持体：’ＫＣｌ８ホワットマン」　；溶離剤：メタノー
ル−水（７０−３０）混合物コ 包上１ 下記の処方に相当する点眼剤を調製した。

例１の化合物　　　　　　　　　　　２ｇ補助剤　　　
　　　　　　　　　１００ｍ℃（補助剤の詳細：蒸留水
、塩化ナトリウム、メチルセルロース、はう酸ナトリウ
ム） 髪艷主立旦工 １）ステロイドホルモンの受容器に対する相対的結合親
和性の測定 ａ、ラットの　　のグルココルチコイド　容器体！１６
０〜２００ｇの雄のラットに副腎副除術を施し、この切
除をしてから４〜８日後に動物を殺し、胸腺を切除し、
ボッターのテフロンフラスコを使用してＴＳＤ（！Ｏｍ
Ｍのトリス、０．２５Ｍのサッカロース、２ｍＭのジチ
オスレイトール、ＨＣｆＬ　ｐＨ７，４緩衝液）中でｏ
’ｅでホモジナイズする（ＴＳＤ１０ｍ１当り１ｇのＬ
ＵＬＬＳ）、次いで、ホモジネートを０℃で超遠心分離
する（１０５．ＯＯＯＧｘ９０ｍｔｎ）、このようにし
て得られた上澄液「シトシル」の一定量を、濃度を増大
させた（Ｏ〜２，５００ｎＭ）のコールドデキサメタシ
ン又はコールド被検化合物の存在下に一定濃度（Ｔ−２
，５ｎＭ）のトリチウム化デキサメタシンとともに０℃
で４時間及び２４時間インキュベートする０次いで、結
合したトリチウム化デキサメタシンの濃度（Ｂ）を炭素
−デキストランを使用する吸着法によって各インキュベ
ートについて測定する。

ｂ、ウサギの　　のプロゲステロン　容体盟約１ｋｇの
成熟していない雌のウサギに２５μｇのエストラジオー
ルを皮膚経路で投与する。この処理をしてから５日後に
動物を殺し、子宮を切除し、秤量し、ボッターのテフロ
ンフラスコを使用してＴＳ（１０ｍＭのトリス、０．２
５Ｍのサッカロース、Ｈ，Ｃ１ＰＨ７，４緩衝剤）中で
０℃でホモジナイズする（ＴＳ５０ｍＪ２当り１ｇの組
１ａ）６次いでホモジネートを０℃で超遠心分離する（
１０５．ＯＯＯＧｘ９０ｍｉｎ）。

このようにして得られた上澄液「シトシル」の−定量を
、ｖＡ度を増大させた（ｏ　〜２５００ｎＭ）のコール
ドプロゲステロン又は被検化合物の存在下に一定濃度（
Ｔ＝５ｎＭ）のトリチウム化Ｒ５０２０（１７，２１−
ジメチル−１９−ツルー４．９−プレグナジェン−３，
２ｏ−ジオン、プロゲステロン受容器に対して大きな親
和性を有する強い黄体ホルモン様物質）とともに０℃で
４時間及び２４時間インキュベートする。

次いで結合したトリチウム化Ｒ５０２０の濃度（Ｂ）を
炭素−デキストランを使用する吸着法により各インキュ
ベートについて測定する。

Ｃ，ラットの　立膝のアンドロゲン　容器体１ｉ１６０
〜２００ｇの雑のラットを去勢する。去勢して２４時間
後に前立腺を切除し、秤量し、ボッターのテフロンフラ
スコを使用してＴＳＤＰＭ　（１０ｍＭのトリス、０．
２５Ｍのサッカロース、０．１ｎＭのふっ化フェニルメ
タンスルホニル、２０ｍＭのモリブデート、２ｍＭのジ
チオスレイトール、ＨＣＩＬ　ｐＨ７，４緩衝剤）中で
０℃でホモジネートする（ＴＳＤＰＭ５ｍＪ２当り１ｇ
の組織）０次いで、ホモジネートを０℃で超遠心分離す
る（１０５．ＯＯＯＧＸ６０ｍｉｎ）、このようにして
得られた上澄液「シトシル」の一定量を、濃度を増大さ
せた（０〜１０１０００ｎのコールドテストステロン又
は被検化合物の存在下に一定濃度（Ｔ）のトリチウム化
テストステロンとともに０℃でインキュベートする。イ
ンキュベートして０．５時間及び２４時間後に、結合し
たトリチウム化テストステロンの濃度（Ｂ）を炭素−デ
キストランを使用する吸着法により各インキュベートに
ついて測定する。

ｄ、　　金相の。

相対的結合親和性（ＲＢＡ）の計算は全ての受容器Ｃつ
いて同じである。

下記の二つの曲線を描く、一つは、コールド参照ホルモ
ンの濃度の対数の関数としての結合したトリチウム化ホ
ルモンの割合（％）−４他は、コールド被検化合物の濃
度の対数の関数としてのＩＢｏ−（−ｍａＸ＋！ｍｉ　
ｎ）／２Ｔ　　　　　　　　　Ｔ の直線を決定する。

ここで、−ｍａｘは濃度（Ｔ）におけるトリチラム化ホ
ルモンの所定のインキュベーションに対して結合したト
リチウムホルモンの割合（％〉であり、 〒ｍｉｎは、大過剰のコールドホルモン（２５００ｘｌ
Ｏ−”Ｍ）の存在下に濃度（Ｔ）にお番するトリチウム
化ホルモンの所定のインキュベーションに対して結合し
たトリチウム化ホルモンの割合（％）である。

直線ＸＳＯと二つの曲線の交点から、受容器に対するト
リチウム化ホルモンの結合を５０％まで抑止するコール
ド参照ホルモンの濃度（ＣＨ）及びコールド被検化合物
の濃度（ＣＸ）を求めることができる。

しかして、被検化合物の相対的結合親和性（ＲＢＡ）は
次式 ％式％（） （） により決定される。

得られた結果は次の通りである。

グルココルチコイドは、リンパ球組織へのヌクレオシド
の取込みを抑止させる。被検化合物の存在下での胸腺細
胞への放射性ウリジンの取込みから被検化合物のグルコ
コルチコイド活性を評価することができる。

友迭 これはダウズ氏らにより記載された技術に従う。副腎副
除術を施したラット（１６０〜１８０ｇ）の胸腺を切除
し、細断し、テフロンフラスコホモジナイザーを使用し
てハンクス溶液中でゆっくりとホモジナイズする。得ら
れｋＩＩＩ胞懸濁液をガーゼで濾過し、次いで８００Ｇ
で１０分間遠心分離する０次いで、新たに８００Ｇで１
０分間遠心分離する。このようにして得られた堆積物を
栄養媒質（Ｍ、Ｅ、Ｍ、Ｇｉ　ｂｃｏ）に懸濁させ、細
胞濃度をほぼ２０Ｘ１０１１個／　ｍ　１１に調節する
０次いでその２５０μＩＬ量を増大する濃度（１０′″
ａＵ〜１０−’Ｍ）の被検化合物の存在下又は不存在下
ｚｓｘ　ｔ　ｏ’″ａＭのデキサメタシンとともにカル
ボジエン雰囲気中で３７℃で３時間インキュベートする
６次いで各インキュベートに０．１μＣｉのトリチウム
化ウリジンを加え、！時間インキュベーションを続ける
０次いでインキュベートを冷却し、１ｍ℃のトリクロル
酢酸（ＴＣＡ）の玲溶ｉ（５％ｗ　／　ｖ　）を加える
。沈澱をホワットマンＧ　Ｆ／Ｃフィルターで集め、２
ｍｕづつの５％玲ＴＣＡで４回洗浄する。フィルター上
に保持された放射能（胸腺細胞中に取込まれたトリチウ
ム化ウリジンを表わす）を液体シンチレーション分光計
を使用して測定する。

所定のモル濃度での被検化合物の ウリジンの取込の抑止率％ 上記の測定は、例１の化合物が良好な抗グルココルチコ
イド活性を有することを示している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここで、Ｒ＿１は１〜８個の炭素原子を含有する脂肪
   族炭化水素基を表わし、 Ｒ＿ａ及びＲ＿ｂは同一又は異なつていてよく、水素原
   子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
   し、 Ｒ＿２は水素原子又は１〜１２個の炭素原子を含有する
   置換されていてもよいアルキル基を表わし、 ｎは１〜６の値の一つをとり、 Ｚは遊離のカルボキシル基又はアルカリ金属若しくはア
   ルカリ土金属塩、アンモニウム塩若しくはアミン塩の形
   で塩形成されたカルボキシル基を表わし、 Ｘは置換されていてよくかつ不飽和を有し得る五角形又
   は六角形の環の残基を表わし、 １３位の波線はＲ＿１がα又はβ−位置にあり得ること
   を示す） の化合物。 ２）次式（ I ′） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） （ここで、Ｍは水素原子又はナトリウム原子を表わす） に相当する請求項１記載の一般式（ I ）の化合物。 ３）Ｘが次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ここで、Ｒ＿１は前記と同じ意味を有し、１６−１７
   位の点線は二重結合の存在の可能性を示し、 Ｙは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｎ＿１は１又は２の数を表わし、Ｒ＿５は水
   素原子、１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基、２
   〜８個の炭素原子を含有するアルケニル若しくはアルキ
   ニル基、６〜１４個の炭素原子を含有するアリール基又
   は７〜１５個の炭素原子を含有するアルアルキル基を表
   わし、Ｒ＿６はＲ＿５と同一又は異なつていてよく、Ｒ
   ＿５について示した意味の一つをとることができ、また
   ヒドロキシル基を表わすことができる） 基を表わし、 Ｒ＿３及びＲ＿４は、同一又は異なっていてよく、・水
   素原子か ・基ＯＨ、Ｏ−ａｌｋ＿１及びＯ−ＣＯ−ａｌｋ＿２（
   ここでａｌｋ＿１及びａｌｋ＿２は１〜８個の炭素原子
   を含有するアルキル基又は７〜１５個の炭素原子を含有
   するアルアルキル基を表わす）よりなる群から選ばれる
   基か、 ・２〜８個の炭素原子を含有する置換されていてもよい
   アルキル、アルケニル又はアルキニル基か、 ・▲数式、化学式、表等があります▼基か、 ・−ＣＯＣＨ＿２ＯＣＯａｌｋ＿３基（ここで、ａｌｋ
   ＿３は１〜８個の炭素原子を含有する置換されていても
   よいアルキル基又は７〜１５個の炭素原子を含有するア
   ルアルキル基を表わす）か、 ・−ＣＯ−ＣＯ＿２Ｈ基か、 ・−ＣＯ−ＣＯ−ａｌｋ＿４基（ここで、ａｌｋ＿４は
   １〜８個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）か
   、 ・▲数式、化学式、表等があります▼基か、 ・▲数式、化学式、表等があります▼基（ここで、ａｌ
   ｋ＿５は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基又は
   ７〜１５個の炭素原子を含有するアルアルキル基を表わ
   す）か、或るいは ・Ｃ≡Ｎ基 のいずれかを表わし、或るいは Ｒ＿３とＲ＿４はそれらが結合している原子と一緒にな
   って式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｚ＿１は水素原子又は１〜８個の炭素原子を
   含有するアルキル若しくはアシル基を表わし、Ｚ＿２は
   １〜８個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす） の基を形成し、或るいは Ｒ＿３とＲ＿４はそれらが結合している原子と一緒に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｕは２価の−（ＣＨ＿２）＿ｎ＿２−基（ｎ
   ＿２は１、２、３又は４の整数を表わす）又は２価の−
   ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿ｎ＿３−基（ｎ＿３は１又
   は２の整数を表わす）を表わす） の基か又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を形成する］ の残基を表わす請求項１又は２記載の一般式（ I ）の
   化合物。 ４）ステロイド核の環Ｄが不飽和を有せず、Ｒ＿５及び
   Ｒ＿６が水素原子を表わしかつｎ＿１が１である請求項
   １〜３のいずれかに記載の一般式（ I ）の化合物。 ５）次式（ I ″） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ここで、Ｍは上で定義した通りであり、 Ｒ″＿３はヒドロキシル基を表わし、この場合にはＲ″
   ＿４は−Ｃ■Ｃ−Ｒ＿７基（ここで、点線は第二又は第
   三の結合の存在の可能性を示し、Ｒ＿７は水素原子、ハ
   ロゲン原子、トリメチルシリル基又はメチル基（これは
   １個以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、若しくは１
   〜４個の炭素原子を含有するアルキルオキシ、アルキル
   チオ若しくはアルキルアミノ、２〜８個の炭素原子を含
   有するジアルキルアミノ又は３〜１２個の炭素原子を含
   有するトリアルキルシリル基で置換されていてよい）を
   表わす）か又は２−プロピニル若しくは２−プロペニル
   基を表わし、或るいは Ｒ″＿３とＲ″＿４はそれらが結合している原子と一緒
   になって式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ の基を表わす］ に相当する請求項１〜４のいずれかに記載の一般式（
   I ）の化合物 ６）化合物名が下記の通りである請求項４記載の一般式
   （ I ）の化合物。 ［［４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−
   （１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−１１β
   −イル］フェニル］メチルアミノ］酢酸のナトリウム塩
   。 ７）次式（IIａ）及び（IIｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） （ここで、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿ａ、Ｒ＿ｂ及びＸは上
   で定義した通りであり、Ｘ＿１はＸについて請求項１に
   記載した意味並びにその反応性官能基が保護されている
   ものを表わし、Ｋは保護されたオキソ官能基を表わす） の化合物に塩基の存在下に次式（III） Ｈａｌ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯＯＲ＿７（III）（こ
   こで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、ｎは上で示した
   意味を有し、Ｒ＿７は１個以上のフェニル基で置換され
   ていてよい１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を
   表わす） のハロゲノエステルを作用させてそれぞれ次式（IVａ）
   及び（IVｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IVａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IVｂ） の化合物を得、式（IVｂ）の化合物を脱水反応及び保護
   された反応性官能基の随意の脱保護反応に付して式（I
   Vａ）の化合物を得、式（IVａ）の化合物を塩基性処理
   、次いで所望により酸処理に付して式（ I ）の化合物
   を得ることを特徴とする、請求項１記載の一般式（ I
   ）の化合物の製造法。 ８）式（IVａ）及び（IVｂ）の化合物を所望により下記
   の反応、 ａ）Ｘ及びＸ＿１が有し得る多重結合の部分的又は完全
   な水素化、 ｂ）ステロイド核の１７位にスピラン環を形成させるよ
   うにＸが有する２個の反応性官能基の環化 の一つ以上に任意の順序で付すことを特徴とする請求項
   ７記載の製造法。 ９）請求項１記載の式（ I ）の化合物よりなる薬剤。 １０）請求項２〜６のいずれかに記載の式（ I ）の化
   合物よりなる薬剤。 １１）請求項９又は１０に記載の薬剤の少なくとも１種
   を活性成分として含有する製薬組成物。 １２）新規な工業用化合物としての式（IVａ）及び（I
   Vｂ）の化合物。