CN1051362A - 在芳核上由19-去甲甾族化合物衍生的基团取代的新的末位苯氨基链烷酸及其盐的制备方法 - Google Patents

在芳核上由19-去甲甾族化合物衍生的基团取代的新的末位苯氨基链烷酸及其盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了在芳核上由19-去甲甾族化合物 衍生的基团取代的新的末位苯氨基链烷酸及其盐，所 述化合物的制备方法以及含有所述化合物的药物组 合物。

Description

本发明的目的是提供一种制备式（Ⅰ）产物的方法，
Figure 901071617_IMG18
式中，R1代表含有1-8个碳原子的脂族烃基，Ra和Rb可以是相同或不同的，可以代表氢、含有1-4个碳原子的烷基，R2代表氢或含有1-12个碳原子并可被任意取代的烷基，n为1-6，Z代表游离羧基或呈碱金属盐或碱土金属盐、铵盐或胺盐形式的成盐的羧基，X代表可任意取代并带有不饱和度的五元或六元环的部分，13位上的波状线表示R1可以在α位或β位。
R1最好代含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。
优先选用其中R1在β位的产物。
当Ra或Rb代表烷基时，则优先选用甲基，但Ra和Rb也可以代表乙基、丙基、异丙基或丁基。
当R2代表任意取代的烷基时，它最好为甲基、乙基或丙基。当它为乙基或丙基时，该烷基可被二甲氨基或二乙氨基任意取代，或者也可被吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基任意取代。
当Z代表成盐的羧基时，它最好为钠盐，钾盐、钙盐、镁盐、铵盐或药物制备中所用的胺盐，如赖氨酸盐、精氨酸盐、半胱氨酸盐、甜菜碱盐、肉碱盐、麦格鲁明盐、奎宁盐、肌氨酸盐、普鲁卡因盐、组氨酸盐、或N-甲基葡糖胺盐。
本发明的目的特别是提供一种制备上述定义的式（Ⅰ）产物并相应于式（Ⅰ′）产物的方法，
Figure 901071617_IMG19
式中，M代表氢或钠。
本发明的目的更特别是提供一种制备其中X代表下式的式（Ⅰ）产物的方法，
Figure 901071617_IMG20
式中R1具有上述定义，
在16-17位的虚线代表可能存在的双键，
Y代表-（CR5R6）n1-，其中n1代表1或2，R5代表氢、含有1-8个碳原子的烷基、含有2-8个碳原子的链烯基或炔基，含有6-14个碳原子的芳基或含有7-15个碳原子的芳烷基，R6与R5可以相同或不同，R6可以为R5所代表的各基团中的一个，也可以代表羟基，
R3和R4可以相同或不同，代表氢;选自OH、Oalk1和O-CO-alk2中的一个基团，其中alk1和alk2代表含有1-8个碳原子的烷基或含有7-15个碳原子的芳烷基;含有2-8个碳原子并可被任意取代的烷基、链烯基或炔基;-CO-CH2OH;-COCH2OCOalk3，其中alk3代表含有1-8个碳原子并可被任意取代的烷基或含有7-15个碳原子的芳烷基;CO-CO2H;CO-CO-alk4，其中alk4代表含有1-8个碳原子的烷基;-CHO;-CO-NHalk5，其中alk5代表含有1-8个碳原子的烷基或含有7-15个碳原子的芳烷基;-C≡N;或R3和R4与它们所连的原子一起形成下式基团，
式中Z1代表氢、含有1-8个碳原子的烷基或酰基，Z2代表含有1-8个碳原子的烷基;或R3和R4与它们所连的原子一起形成下式基团
Figure 901071617_IMG22
式中U代表二价基-（CH2）n2-或-CH＝CH-（CH2）n3-，其中n2表示整数1、2、3或4，n3表示整数1或2，或者R3和R4与它们所连的原子一起形成下式基团：
当R5或R6代表烷基时，它最好为甲基或乙基。
当R5或R6代表链烯基时，它最好为乙烯基、异丙烯基或烯丙基。
当R5或R6代表炔基时，它最好为乙炔基或丙炔基。
当R5或R6代表芳基或芳烷基时，它最好为苯基或苄基。
当R3或R4代表Oalk1或O COalk2时，alk1和alk2为甲基、乙基、正丙基、丁基、戊基、己或苄基。
当R3或R4代表任意取代的烷基、链烯基或炔基时，它最好为-C≡C-W、-CH＝CH-W或-CH2-CH2-W，其中W代表氢、卤素、含3-12个碳原子的三烷基甲硅烷基、含1-6个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，所述的烷基和苯基可被任意取代。
alk3、alk4和alk5最好代表优先选用的alk1和alk2中之一。
Y最好代表亚甲基。
具体地讲，本发明的目的是提供一种制备以上定义的式（Ⅰ）产物的方法，其中甾核的环D为饱和的，R5和R6为氢、n1为1，更具体地讲，本发明提供了制备相应于式（Ⅰ″）产物的方法：
Figure 901071617_IMG24
式中M如上定义，R″3代表羟基，在该情况下，R″4代表 ，其中虚线表示可能存在的第二个或第三个键，R7代表氢原子、卤素原子、三甲基甲硅烷基或甲基，该甲基可由下述基团任意取代：一个或多个卤素原子、羟基或含有1-4个碳原子的烷氧基、烷硫基或烷氨基、含2-8个碳原子的二烷氨基或含有3-12个碳原子的三烷基甲硅烷基，或R″4代表2-丙炔基或2-丙烯基，或者R″3和R″4与它们所连的原子一起代表下式基团：
Figure 901071617_IMG26
因此，在按照本发明得到的最好的化合物中，自然可以列举出以下实施例中所述的产物，尤其是[[4-[17β-羟基-3-氧代-17α-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸钠。
本发明制备式（Ⅰ）产物的方法，其特征在于在碱存在下使式（Ⅱa）和（Ⅱb）产物与式（Ⅲ）卤代酯作用，分别得到式（Ⅳa）和（Ⅳb）产物，
Figure 901071617_IMG27
式中R1、R2、Ra、Rb和X如上定义，X1具有上述X的定义，以及其中的活性官能团被保护的形式，K代表受保护的氧代基，
式中Hal代表卤素原子，n具有上述定义，R7代表含有1-4个碳原子并可由一个或多个苯基任意取代的烷基，
Figure 901071617_IMG28
使式（Ⅳb）产物脱水并且使受保护的活性基团有选择地脱去保护，得到式（Ⅳa）产物，将式（Ⅳa）产物用碱处理，然后需要的话，用酸处理，得到式（Ⅰ）产物。
实施本发明最好的方法是，在含氮的碱存在下使式（Ⅱ″a）和（Ⅱ″b）产物与溴乙酸乙酯作用，分别得到式（Ⅳ″a）和（Ⅳ″b）产物，
Figure 901071617_IMG29
式中K1代表以亚乙二氧基或二甲基缩羰基形式保护的氧代基，
Figure 901071617_IMG30
如果需要，将式（Ⅳ″a）和（Ⅳ″b）产物氢化，根据所用的催化剂，分别得到式（Ⅴ″a）和（Ⅴ″b）产物或式（Ⅳ″a）和（Ⅵ″b）产物：
Figure 901071617_IMG31
Figure 901071617_IMG32
用酸处理式（Ⅴ″b）和（Ⅵ″b）产物，得到式（Ⅴ″c）和（Ⅵ″c）产物：
Figure 901071617_IMG33
如果需要，使式（Ⅴ″c）和（Ⅵ″c）产物与甲苯磺酰氯在吡啶中反应，分别得到式（Ⅴ″d）和（Ⅵ″d）产物：
Figure 901071617_IMG34
将式（Ⅳ″a）、（Ⅴ″a）、（Ⅴ″c）、（Ⅵ″a）、（Ⅵ″c）、（Ⅴ″d）和（Ⅵ″d）产物用氢氧化钠的水醇溶液处理，然后，如果需要，用盐酸处理，得到式（Ⅰ″）产物。
与溴乙酸乙酯一起使用的含氮碱，优先选用三乙胺。将叁键氢化成双键的反应在催化剂如氢氧化钯/硫酸钡存在下进行;而将叁键完全氢化成单键的反应最好在氯三（三苯膦）铑存在下进行。
实施上述方法来制备式（Ⅰ）产物的一些式（Ⅲ）化合物是市售产品;其它可用本技术领域专业人员已知的方法（例如参照MOUREU，MURAT和TAMPIER，reports  of  the  Academie  des  Sciences，172，P.1268及Annales  de  chimie[9]15，P.233所述方法进行制备。
一般来说式（Ⅱa）和（Ⅱb）产物是已知的，其制备方法见下述文献：欧洲专利0，262，188，0，097，572和0，057，115以及法国专利2，566，799和2，620，707。
式（Ⅰ）产物具有有效的药理学作用。
关于所述产物在激素受体方面的研究已涉及到类孕酮或抗类孕酮、雄激素或抗雄激素活性的主要方面。
根据本专利申请说明书的方法得到的产物，也显示出抗增殖，抗糖皮质激素，抗雌激素和/或雌激素的性质。
因此，本发明的产物主要可用作对抗糖皮质激素付作用的药物;它们也可以用来对抗因糖皮质激素分泌过多引起的失调，特别是普通的老化，更具体地说，它们可以用来对抗高血压、青光眼，动脉粥样硬化，骨质疏松，糖尿病，肥胖症，以及免疫力低下和失眠症。
具有抗类孕酮性质的产物可用来制备新颖的避孕药或用作中止妊娠的药剂。
根据本专利申请说明书的方法得到产物，也可用作妇女月经的诱导剂，更一般地说，可用于温血雌性动物。
在孕甾酮发挥根本生理作用的时候，即在周期的黄体期，在着床（或胚胎的植入）时和在妊娠期，可以服用本发明的化合物。根据本发明避孕的方法为，最好在月经周期末的一至五天里，将至少一种式（Ⅰ）产物给予妇女服用。这些产物最好通过口服或阴道给药，但它们也可通过肠胃外给药。
根据本发明申请说明书的方法而得到的产物，也可以通过鼻内给药。
具有抗类孕酮性质的产物也可以用来治疗激素失调，此外，它们可用于治疗依赖于激素的肿瘤。
这些产物对于垂体分泌的作用，使得它们可用于绝经。
这些产物同样可用于农场动物，特别是牛和羊的发情期的同步化。
这些产物也可用来控制家畜（如狗和猫）的生育力。
根据本专利申请说明书的方法而得到的产物，也可表现出类孕酮的性质，因而可用来治疗无月经，经痛和黄体机能不全。
具有抗雄激素性质的产物也可用于治疗前列腺肥大和前列腺癌，女子男性化，贫血，多毛症和痤疮。它们也可用于男性避孕。
最后，根据本专利申请说明书的方法得到的产物，它们还具有坑增殖，抗雌激素和/或雌激素性质，因此可用于治疗依赖于激素的癌症，例如，乳房癌及其转移。这些性质也使得这些产物可用于治疗良性的乳房肿瘤。
上述产物表现出的雌激素性质，使得它们可用于治疗与雌酮过少相关的病症，例如，无月经，经痛，重复性流产，月经前病症以及绝经。
因而可药用的式（Ⅰ）化合物及其盐可用作药物。在本发明的这些药物中，可以详细地列举前面提到的较好的式（Ⅰ）化合物特别是可药用的式（Ⅰ′）和（Ⅰ″）产物或其盐。
在本发明的药物中，尤其需提出的是[[4-[17β-羟基-3-氧代-17α-（-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯基]甲氨 基]乙酸的钠盐。
有效剂量随所需治疗的疾病和给药途径而变化，例如，对于成年人，口服日剂量可以为10mg-1g。
按本专利申请的方法制备的以上定义的产物可用来制备药物组合物，该组合物中含有至少一种上述可药用产物作为有效成份。
上述产物可以通过消化道，肠胃外和局部途径使用。它们可以单纯的片剂形式或糖衣片，胶囊、粒剂、栓剂、阴道栓剂、油膏，乳膏，凝胶等形式服用，这些形式可按照通常的方法制备。
可以将一种或多种有效成份与药用组合物中通常使用的赋形剂，如滑石粉，阿拉伯树胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，可可脂，水或非水媒液，动物或植物源的脂肪物质，石蜡衍生物，乙二醇类，各种润湿剂，分散剂或乳化剂，防腐剂等一起混合配制。
此外，其中Z代表成盐的羧基的式（Ⅰ）产物，特别是其中M代表钠的式（Ⅰ′）和（Ⅰ″）产物，它们在水中是非常易溶的。这便允许以饮用的、鼻用的或耳用的溶解物的形式及洗眼剂，气雾剂，IM或IV注射液或胶囊的形式使用这些产物。实施例7产物在100ml水中溶解度大于59g。
本发明的方法可以制备新的中间产物，即上述定义的式（Ⅳa）和（Ⅳb）产物。
下述实施例和生物学研究是用来说明本发明的，而不是限制本发明。
实施例1
[[4-[17β-羟基-3-氧代-17α-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸钠盐
步骤A：[[4-[17β-羟基-3-氧代-17α-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸乙酯
将1.66g17β-羟基-11-[4-（甲氨基）苯基]-17α-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮与3.2ml三乙胺一些溶于60ml苯中，在氮气气氛下将该溶液加热回流，并加入3.2ml溴乙酸乙酯，冷却后，用碳酸氢钠水溶液稀释反应介质，倾析分离后，有机相用水洗涤，干燥，然后蒸馏。在硅胶上层析，用环己烷-乙酸乙酯混合液（1∶1）洗脱，得到2g产物，用二氯甲烷-异丙醚混合液重结晶，得到1.7g所需产物，M.p.约为11℃。[α]D＝+120°（c＝1%，在CHCl3中）。Rf＝0.36[薄层层析;载体SiO2;展开剂∶环己烷-乙酸乙酯混合液（1∶1）]。
步骤B：[[4-[17β-羟基-3-氧代-17α-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸钠盐。
在环境温度下将0.5g上步制得的酯置于10ml无水乙醇中并用1ml普通苏打处理。于此温度下放置15小时后，减压蒸发该溶液，将所得残留物溶于最少量的50%乙醇水溶液中，在Lichrosorb KC 18R上层析。先用70%甲醇水溶液洗脱，然后用50%甲醇水溶液洗脱，分离得到0.35g所需产物。[α]D＝+137°（c＝1%，在EtOH中）。Rf＝0.6[薄层层析;载体Silica KC 18 WhatmanR;展开剂：70%甲醇水溶液]。
实施例2
[[4-[17β-羟基-17α-（3-羟基-1-丙炔基）-3-氧代-雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸钠盐
步骤A：[[4-[3，3-[1，2-亚乙二氧基）-5α，17β-二羟基-17α-[3-（四氢-2H-2-吡喃氧基）-1-丙炔基]-雌甾-9-烯-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸乙酯
将7.1g5α，17β-二羟基-11β-[4-（甲氨基）苯基]-17α-[3-（四氢-2-吡喃氧基）-1-丙炔基]-雌甾-9-烯-3-酮缩亚乙基二醇与8ml三乙胺一起溶于140ml四氢呋喃中。然后在回流下于50分钟内向该溶液中加入5ml溴乙酸乙酯在25ml四氢呋喃中的溶液，回流下搅拌3小时后，依次加入1ml三乙胺和0.5ml溴乙酸乙酯，并将反应介质回流1小时，然后，冷却后将反应介质倒入碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取，有机相用水洗涤，干燥并减压蒸发。所得残留物在硅胶上层析，用环己烷-乙酸乙酯的混合液（1∶1）洗脱，提到5.6g所需产物。Rf＝0.32[薄层层析;载体：硅胶;展开剂∶环己烷-乙酸乙酯的混合液（1∶1）]。
步骤B：[[4-[17β-羟基-17α-（3-羟基-1-丙炔基）-3-氧代-雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸乙酯
将0.5g上步所得产物与5ml2N盐酸一起溶于5ml甲醇中，将所得溶液在环境温度下放置2小时，然后用碳酸氢钠水溶液中和，用二氯甲烷提取。有机相用水洗涤，干燥并蒸发。收集粗产物，用乙醚重结晶，得到0.32g所需产物。M.p.约为140℃。[α]＝+109°（c＝1%，在CHCl3中）。Rf＝0.53[薄层层析;载体：硅胶;展开剂：乙酸乙酯]。步骤C：[[4-[17β-羟基-17α-（3-羟基-1-丙炔基）-3-氧代-雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸钠盐
在60℃和氮气下，将0.32g上步制得的产物溶于1.5ml甲醇和0.55ml普通苏打中。于此温度下80分钟后，将混合物冷却，然后在Bondapack C 18R上进行层析，先用甲醇-水混合液（25∶75）洗脱，再用甲醇-水混合液（30∶70）洗脱。得到280mg所需产物。[α]D＝+133°（c＝1%，在EtOH中）。
实施例3
（Z）-[[4-[17β-羟基-17α-（3-羟基-1-丙烯基）3-氧代-雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸钠盐
步骤A：（Z）-[[4-[3，3-（1，2-亚乙二氧基）-5α，17β-二羟基-17α-[3-（四氢-2H-2-吡喃氧基）-1-丙烯基]-雌甾-9-烯-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸乙酯和其（E）异构体
将0.8g实施例2步骤A制得的产物与0.3ml吡啶一起溶于16ml乙酸乙酯中。向该溶液中加入12ml10%氢氧化钯/硫酸钡，并将整个混合物氢化40分钟（吸收27.1ml氢）。用氮气清洗后，分出催化剂，蒸发滤液。得到0.8g（E）和（Z）异构体的混合物，在硅胶上进行层析分离，用环己烷-乙酸乙酯混合液（1∶1）洗脱。得到0.655g（Z）异构体和0.065g（E）异构体。
步骤B：（Z）-[[4-[17β-羟基-17α-（3-羟基-1-丙烯基）-3 -氧代-雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸乙酯
将6.3g上步制得的产物（（Z）异构体）溶于60ml甲醇中。然后加入60ml2N盐酸，将该溶液在环境温度下放置5小时，然后小心地倒入碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷提取。有机相用水洗涤，干燥后减压蒸发。得到5.27g混合物，在硅胶上层析，用环己烷-乙酸乙酯混合液（2∶8）洗脱。得到3.76g所需产物。将500mg所得产物用乙醚-异丙醚混合液重结晶纯化。得到0.486g纯化产物。M.p.为163℃。[α]D＝+20°（c＝1%，在CHCl3中）。Rf＝0.29[薄层层析;硅胶;展开剂∶环己烷-乙酸乙酯的混合液（2∶8）]。
步骤C：（Z）-[[4-[17β-羟基-17α-（3-羟基-1-丙烯基）-3-氧代-雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸钠盐
在60℃和惰性气氛下，将0.78g上步制得的产物溶于3.5ml甲醇和1.5ml普通苏打中。加热1小时后冷却，在BondapackRKC18上层析，用甲醇-水混合液（4∶6）洗脱。将洗脱液冷冻干燥。得到0.712g所需产物。[α]D＝+202°（c＝1%，在EtOH中）。Rf＝0.60[薄层层析;载体：硅胶 KC 18 WhatmanR;展开剂∶甲醇-0.05M乙酸铵的水溶液（65∶35）]。
实施例4
[[4-[17β-羟基-17α-（3-羟基丙基）-3-氧代）-雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸钠
步骤A：[[4-[3，3-（亚乙二氧基）-5α，17β-二羟基-17α-[3-（四氢-2H-2-吡喃氧基）丙基）-雌甾-9-烯-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸乙酯
将5.6g实施例2步骤A制得的产物溶于70ml甲苯中。加入1.38gWilkinson试剂[氯三（三苯膦）铑]，进行氢化直至达至饱和。真空蒸发后，得到7.2g红色树脂状物，经硅胶层析，用环己烷-乙酯乙酯混合液（1∶1）洗脱后，得到5.6g所需产物。
步骤B：[[4-[17β-羟基-17α-（3-羟基丙基）-3-氧代-雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸乙酯
将5.6g上步得到的产物与50ml2N盐酸一起溶于50ml甲醇中。该溶液在环境温度下放置2小时后倒入碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷提取。有机相用水洗涤，干燥并蒸发。所得残留物在硅胶上层析，用环己烷-乙酸乙酯混合液（2∶8）洗脱。用乙醚重结晶后，得到2.286g所需产物。M.p.为100℃。[α]D＝+175°（c＝1%，在CHCl3中）。Rf＝0.30[薄层层析;载体：硅胶;展开剂：乙酸乙酯]。
步骤C：[[4-[17β-羟基-17α-（3-羟基丙基）-3-氧代-雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸钠盐
将1.5ml普通苏打在4ml甲醇中的溶液通过鼓入氮气进行脱气，然后向其中加入0.8g上步制得的产物。加热至80℃维持1小时后，冷却该溶液，在Bondapack柱上层析，用甲醇-水混合液（3∶7）洗脱。将洗脱液冷冻干燥，得到0.637g所需产物。[α]D＝+179°（c＝0.95%，在EtOH中）。
实施例5
[[4-[3-氧代-螺-[雌甾-4，9-二烯-17β，2′（5H）-呋喃]-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸钠盐
步骤A：[[4-[3-氧代-螺-[雌甾-4，9-二烯-17β，2′（5H）-呋喃]-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸乙酯
将2.08g实施例3步骤B制得的产物溶于40ml吡啶中。在0℃下冷却该溶液，于搅拌下加入4g甲苯磺酰氯，将温度升至环境温度，使该溶液反应4小时。冷却下用水稀释后，用二氯甲烷提取。然后，有机相用水洗涤，干燥并减压蒸发。将所得粗产物在硅胶上层析，用环己烷乙酸乙酯混合液（1∶1）洗脱。得到1.74g所需产物。[α]D＝+229°（c＝1%，在CHCl3中）。Rf＝0.38[薄层层析;载体：硅胶;展开剂∶环己烷-乙酸乙酯混合液（6∶4）]。
步骤B：[[4-[3-氧代-螺-[雌甾-4，9-二烯-17β，2′（5H）-呋喃]-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸钠盐
将1.01g上步制得的产物溶于30ml甲醇和2ml普通苏打中。形成的溶液在氮气下搅拌15.5小时，然后在不加热的情况下减压蒸发。所得残留物在Bondapack KC 18R上层析，用甲醇-水混合液（45∶55）洗脱。冷冻干燥洗脱液，得到0.655g所需的盐。[α]D＝+253°（c＝1%，在EtOH中）。
实施例6
[[4-[4′，5′-二氢-3-氧代-螺-[雌甾-4，9-二烯-17β，2′（3′H）-呋喃]-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸钠盐
步骤A：[[4-[4′，5′-二氢-3-氧代-螺-[雌甾-4，9-二烯-17β-2′（3′H）-呋喃]-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸乙酯
将1.71g实施例4步骤B制得的产物溶于34ml吡啶中。在0℃下冷却形成的溶液，在搅拌下加入1.7g甲苯磺酰氯，然后将反应介质升至环境温度并维持3小时。加入几片冰后，加入水，并用乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤，干燥并蒸发。所得残留物在硅胶上层析，用环己烷-乙酸乙酯混合液（7∶3）洗脱，得到1.375g所需产物。[α]D＝+174°（c＝1%，在CHCl3中）。Rf＝0.33[薄层层析;载体：硅胶;展开剂∶环己烷-乙酸乙酯混合液（7∶3）]。
步骤B：[[4-[4′，5′-二氢-3-氧代-螺-[雌甾-4，9-二烯-17β-2′（3′H）-呋喃]-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸钠盐
将0.92g上步制得的产物溶于9ml甲醇和1.8ml普通苏打中。在惰性气氛下于70℃的油浴上加热1小时后，将溶液浓缩，并在BandapackR（10μm）上洗进行层析，用甲醇-水混合液（30∶70）洗脱，然后用甲醇-水混合液（50∶50）洗脱，将洗脱液冷干燥，得到0.65g所需的盐。[α]D＝+187°（c＝1%，在乙醇中）。
实施例7
[[4-[17β-羟基-17α-（2-丙炔基）-3-氧代-雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸钠盐
步骤A：[[4-[17β-羟基-17α-（2-丙炔基）-3-氧代-雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸乙酯
将1.178g17β-羟基-11β-[4-（甲氨基）苯基]-17α-（2-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮与2.3ml三乙胺一起溶于41ml甲苯中。然后加入2.3ml溴乙酸乙酯，并将该溶液于80℃搅拌11.5小时，冷却后用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。倾出水相，再用乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压蒸发至干。所得残留物在硅胶上层析，用乙酸乙酯-精油G混合液（50∶50）洗脱，得到1.038g产物，用二氯甲烷-异丙醚混合液重结晶，得到0.968g所需产物。M.p.＝195℃。Rf＝0.25[薄层层析;载体：硅胶F254Merck60R;展开剂∶环己烷-乙酸乙酯混合液（7∶3）]。
步骤B：[[4-[17β-羟基-17α-（2-丙炔基）-3-氧代-雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸钠盐
将0.894g上步制得的产物与1.8ml普通苏打一起溶于18ml无水乙醇中。在环境温度下搅拌9小时后，加入13ml无水乙醇，并继续搅拌25小时。然后过滤该溶液，将滤液减压蒸发至干。所得残留物在Bondapack KC 18R上层析用甲醇-水混合液（先30∶70，然后50∶50）洗脱。将洗脱液减压浓缩以除去甲醇，通过45μ微孔膜过滤并冷冻干燥。得到0.704g所需产物。[α]D＝+192°±3°（c＝1%，在EtOH中）。Rf＝0.73[薄层层析;载体：KC 18 WhatmanR;展开剂甲醇-水混合液（70∶30）]。
实施例8
[[4-[17β-羟基-17α-（2-丙炔基）-3-氧代-雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸钠盐
步骤A：[[4-[17β-羟基-3-氧代-17α-（2-丙烯基）-雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸乙酯
将1.068g17β-羟基-11β-[4-（甲氨基）苯基]-17α-（2-丙烯基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮与2.1ml三乙胺一起置于37ml甲苯中，然后加入2.1ml溴乙酸乙酯、按与实施例7步骤A相同的操作方法进行制备。用二氯甲烷-异丙醚混合液重结晶后得到1.151g白色晶状的所需产物。M.p.＝191℃。Rf＝0.27[薄层层析;载体：硅胶F254Merck 60R;展开剂∶乙溴乙酸-精油G混合（50∶50）]。
步骤B：[[4-[17β-羟基-17α-（2-丙烯基）-3-氧代-雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸钠盐
将1.079g上步制得的产物溶于22ml乙醇和21.7ml普通苏打中，环境温度下搅拌3小时后加入3ml乙醇，并继续搅拌23小时。过滤该溶液，并减压蒸发滤液。所得残留物在KC 18 BondapackR上层析。用甲醇-水混合液（先用30∶70，然后用50∶50）洗脱。浓缩洗脱液以除去甲醇，过滤并冷冻干燥。得到0.878g所需的盐。[α]D＝+203°±3°（c＝1%，在EtOH中）。Rf＝0.63[薄层层析;载体：KC 18 WhatmanR;展开剂∶甲醇-水混合液（7∶3）]。
实施例9
[[4-[21-氯-17β-羟基-3-氧代-19-去甲-17α-孕甾-4，9-二烯-20-炔-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸钠盐
步骤A：[[4-[21-氯-17β-羟基-3-氧代-19-去甲-17α-孕甾-4，9-二烯-20-炔-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸乙酯
将1.38g21-氯-17β-[4-（甲氨基）苯基]-19-去甲-17α-孕甾-4，9-二烯-20-炔-3-酮与2.5ml三乙胺一起溶于47ml甲苯中。加入2.5ml溴乙酸乙酯后将该溶液于80℃搅拌2小时，然后冷却，加到饱和碳酸氢钠水溶液中。倾出水相，有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压蒸发至干。所得粗产物在硅胶上层析，用乙酸乙酯-精油G混合液（40∶60）洗脱，用二氯甲烷-异丙醚混合液重结晶后得到1.555g所需的酯。M.P.＝105℃，Rf＝0.27[薄层层析;载体：硅胶;展开剂∶乙酸乙酯-精油G混合液（1∶1）]。
步骤B：[[4-[21-氯-17β-羟基-3-氧代-19-去甲-17α-孕甾-4，9-二烯-20-炔-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸钠盐
将1.494g上步制得的产物溶于29ml无水乙醇和2.9ml普通苏打中。在环境温度下将该溶液搅拌22.5小时，过滤，滤液蒸发至干。所得残留物在KC 18 Bondapack上层析，用甲醇-水混合液（先用30∶70，再用50∶50）洗脱，浓缩洗脱液以除去甲醇，过滤，冷冻干燥。得到1.23g所需的盐。[α]＝+124°±2.5°（c＝1%，在EtOH中）。Rf＝0.67[薄层层析;载体：KC18 WhatmanR;展开剂∶甲醇-水混合液（70∶30）]。
实施例10
制备相应于下述配方的洗眼剂：
-实施例1产物…2g
-赋形剂…10ml
（赋形剂的具体成分：蒸馏水，氯化钠，甲基纤维素，硼酸钠）
药理学研究
1）甾体激素受体的相对键亲和力的测定：
大鼠胸腺的糖皮质激素受体：
将重量160-200g的雄体大白鼠的肾上腺切除。切除后4-8天，将动物杀死，切除胸腺，于0℃，用波特氏聚四氟乙烯烧瓶在TSD（10mM  Tris，0.25M蔗糖，2mM二硫苏糖醇，HCl  PH7.4缓冲溶液）中进行匀化（1g组织/10ml  TSD）。然后在0℃将匀浆超速离心（105，000g×90mn）。在增加浓度（0-2，500nM）的冷地塞米松或冷的被测验产物的存在下，将得到的上层清液的等分试样（即“细胞溶质”）与恒定浓度（T＝2.5nM）的氚化地塞米松一起于0℃培育4小时和24小时。然后用碳葡聚糖吸收技术，测定每个培育液试样中键合的氚化地塞米松的浓度（B）。
兔子宫的孕甾酮受体：
体重约1Kg未成年的雌兔，接受25μg雌甾二醇的皮敷剂。处理五天后，将动物杀死，切除子宫，称重，在0℃用波特氏聚四氟乙烯在TS（10mM  Tris，0.25M蔗糖，HCl  PH7.4缓冲液）中进行匀化（1g）组织/50ml  TS）。在0℃将匀浆超速离心（105，000g×90mn）。这样得到的上层清液的等分试样即“细胞溶质”，在增大浓度（0-2500nm）的冷孕甾酮或被测验产物存在下，与恒定浓度（T＝5nm）的氚化R5020（17，21-二甲基-19-去甲-4，9-孕甾二烯-3，20-二酮，具体强的类孕酮活性，对孕甾酮受体具有大的亲合力）一起于0℃培育2小时和24小时。然后用碳-葡聚糖吸收技术，测定每个培育液试样中键合的氚化R5020的浓度（B）。
大鼠前列腺的雄激素受体：
将体重160-200g的雄性大鼠阉割，阉割后24小时将它们杀死，切除前列腺并称重，于0℃用波特氏聚四氟乙烯烧瓶在TSDPM（10mM  Tris，0.25M蔗糖，0.1nM苯基甲磺酰氟，20mM钼酸盐，2mM二硫苏糖醇，HCl  PH7.4缓冲液）中匀化（1g组织/5ml  TSOPM）。在0℃将匀浆超速离心（105，000g×60mn）。这样得到的上层清液的等分试样（即”细胞溶质”）在增加浓度（0-1000nM）的冷睾酮或被试验产物的存在下与恒定浓度的氚化睾酮于0℃进行培育。培育半小时和24小时之后，用碳-葡聚糖吸收技术测量每一培育液中键合氚化睾酮的浓度（B）。
相对键亲合力的计算：
相对键亲合力（RBA）的计算对于所有的受体都是相同的。
绘制下面两条曲线，键合的氚化激素的百分比B/T作为冷的参考激素浓度对数的函数，B/T作为冷的被测验产物浓度对数的函数。
测得的方程的直线为：
I50＝（ (B)/(T) max+ (B)/(T) min）/2
(B)/(T) max＝在浓度（T）下培育该氚化的激素，键合的氚化激素的百分比。
(B)/(T) min＝在大大过量（2500×10-9M）的冷激素存在下，在浓度（T）下培育该氚化的激素，键合的氚化激素的百分比。
直线I50与曲线的交点使得能够对冷参考激素的浓度（CH）和冷的被试验产物的浓度（CX）进行测定，它是抑制受体50%键合的氚化激素的浓度。
被试验产物的相对健亲合力（RBA）可通过方程＝100 (（CH）)/(（CX）) 而测得。
得到的实验结果如下：
实施例 孕甾酮 糖皮质激素 雄激素
2H 24H 4H 24H 0，5H 5H
1 22 107 101 129 2，1 10，1
2）与地塞米松抗糖皮质激素活性的比较
体外研究
大鼠胸腺细腺细胞中尿核甙的结合
糖皮质激素引起淋巴组织中核苷结合受到抑制。在被试验产物的存在下，通过测定胸腺细胞中放射活性的尿核甙的结合，能够对它的糖皮质激素活性进行评价。
方法
这是按照Dausse和Coll所描述的技术进行的。切除肾上腺已被切除的大鼠（160-180g）的胸腺并切碎，在Hanks液中用聚四氟乙烯匀化器慢慢匀化。得到的细胞悬浮液用纱布过滤，以800g×10mn离心。然后再以800g×10mn离心，这样得到的沉淀物悬浮于营养介质（M.E.M.Gibco）中，将细胞浓度调节到大约20×106个细胞/ml。然后在有或者没有增加浓度（10-8M-10-6M）的产物存在下，于37℃和卡波金条件下，将250μl等分试样与5×10-8M的地塞米松一起培育3小时，然后向每一培育液试样中加0.1uCi氚化的尿核甙，继续培育1小时。冷却培育液，加入1ml5%重量/体积的三氯乙酸（TCA）冷溶液。用WhatmanGF/C过滤器收集沉淀，用2ml5%的冰冷的TCA洗涤4次。用液体闪烁光谱测量仪测定保留在过滤器上的放射活性（代表在胸腺细胞中结合的氚化尿核甙）。
胸腺细胞
尿核甙结合的抑制百分率
被试验产物的摩尔浓度
实施例产物 10－6M 10-7M 10-8M
13 8237 420 30
上述测定表明实施例1的产物具有良好的抗糖皮质激素活性。

Claims (7)

1、制备式(Ⅰ)产物的方法，
Figure 901071617_IMG1
式中，R1代表含有1-8个碳原子的脂族烃基，Ra和Rb可以相同或不同，代表氢、含有1-4个碳原子的烷基，R2代表氢或含有1-12个碳原子并且可被任意取代的烷基，n为1-6，Z代表游离羧基或呈碱金属盐或碱土金属盐、铵盐或胺盐形式的成盐的羧基，X代表可任意地取代并带有不饱和度的五元或六元环的部分，13位上的波状线表示R1可以在α位或β位，所述方法的特征在于：
在碱存在下使式(Ⅱa)和(Ⅱb)产物与式(Ⅲ)的卤代酯作用，分别得到了式(Ⅳa)和(Ⅳb)产物，
Figure 901071617_IMG2
式中R1、R2、Ra、Rb和X如上定义，X1具有权利要求1中X的定义，以及其中的活性官能团被保护的形式，K代表保护了的氧代基，
式中Hal表示卤素原子，n具有上述定义，R7代表含有1-4个碳原子并可由一个或多个苯基任意取代的烷基，
Figure 901071617_IMG3
使式(Ⅳb)产物脱水，如果需要，使受保护的活性基团脱去保护，得到式(Ⅳa)产物，将式(Ⅳa)产物用碱处理，然后需要的话，用酸处理，得到式(Ⅰ)产物。
2、根据权利要求1的方法，其特征在于：如果需要，使式（Ⅳa）和（Ⅳb）产物以任意次序进行一步或多步下述反应：
a）使可以带有X和Xa的重键进行部分氢化或完全氢化，
b）使X带有的两活性官能团以一种方式环化，从而在甾核的17位形成螺环。
3、根据权利要求1或2的方法，制备的是相应于式（Ⅰ′）的式（Ⅰ）产物，
Figure 901071617_IMG4
式中M代表氢原子或钠原子，所述方法的特征在于：所用的原料为其中n＝1的式（Ⅲ）产物，
4、根据权利要求1-3中任何一项的方法，其特征在于：以下述式（Ⅱa）或（Ⅱb）产物为原料，其中X代表下式
Figure 901071617_IMG5
式中R1具有上述定义，
在16-17位的虚线表示可能存在的双键，
Y代表-（CR5R6）n1-，其中n1代表1或2，R5代表氢、含有1-8个碳原子的烷基、含有2-8个碳原子的链烯基或炔基、含有6-14个碳原子的芳基或含有7-15个碳原子的芳烷基，R6与R5可以相同或不同，R6可以为R5所代表的各基团中的一个，也可以代表羟基，R3和R4可以相同或不同，代表氢;选自OH、Oalk1和O-CO-alk2中的一个基团，其中alk1和alk2代表含有1-8个碳原子的烷基或含有7-15个碳原子的芳烷基;含有2-8个碳原子并可被任意取代的烷基、链烯基或炔基;-CO-CH2OH;-COCH2OCOalk3，其中alk3代表含有1-8个碳原子并可被任意取代的烷基或含有7-15个碳原子的芳烷基;CO-CO2H;CO-CO-alk4，其中alk4代表含有1-8个碳原子的烷基;-CHO;-CO-NHalk5，其中alk5代表含有1-8个碳原子的烷基或含有7-15个碳原子的芳烷基;-C≡N;或R3和R4与它们所连的原子一起形成下式基团，
式中Z1代表氢、含有1-8个碳原子的烷基或酰基，Z2代表含有1-8个碳原子的烷基;或R3和R4与它们所连的原子一起形成下式基团，
式中U代表二价基-（CH2）n2-或-CH＝CH-（CH2）n3-，其中n2表示整数1、2、3或4，n3表示整数1或2，或者R3和R4与它们所连的原子一起形成下述基团
5、根据权利要求4的方法，其特征在于：用作原料的式（Ⅱa）或（Ⅱb）产物中，甾核的环D不带有不饱和度，R5和R6代表氢原子，n为1。
6、根据权利要求1-5中任何一项的方法，其中制备的是相应于式（Ⅰ″）的权利要求1所定义的通式产物，
式中M如上定义，R″3代表羟基，在该种情况下，R″4表示- -R7，其中虚线表示可能存在的第二个或第三个键，R7代表氢原子、卤素原子、三甲基甲硅烷基或甲基，该甲基可由下述基团任意取代：一个或多个卤素原子、羟基或含有1-4个碳原子的烷氧基、烷硫基或烷氨基、含2-8个碳原子的二烷氨基或含有3-12个碳原子的三烷基甲硅烷基，或R″4表示2-丙炔基或2-丙烯基，或者R″3和R″4与它们所连的原子一起表示下式基团：
Figure 901071617_IMG11
所述方法的特征在于：在含氮碱存在下使相应于式（Ⅱ″a）和（Ⅱ″b）的权利要求1所定义的式（Ⅱa）和（Ⅱb）产物与溴乙酸乙酯作用，分别得到式（Ⅳ″a）和（Ⅳ″b）产物，
Figure 901071617_IMG12
式中K1代表以亚乙二氧基或二甲基缩羰基形式保护的氧代基，
Figure 901071617_IMG13
如果需要，将式（Ⅳ″a）和（Ⅳ″b）产物氢化，根据所用的催化剂，分别得到式（Ⅴ″a）和（Ⅴ″b）产物或式（Ⅵ″a）和（Ⅳ″b）产物：
Figure 901071617_IMG14
用酸处理式（Ⅴ″b）和（Ⅵ″b）产物，得到式（Ⅴ″c）和（Ⅵ″c）产物：
如果需要，使式（Ⅴ″c）和（Ⅵ″c）产物与甲苯磺酰氯在吡啶中反应，分别得到式（Ⅴ″d）和（Ⅵ″d）产物：
Figure 901071617_IMG17
将式（Ⅳ″a）、（Ⅴ″a）、（Ⅴ″c）、（Ⅵ″a）、（Ⅵ″c）、（Ⅴ″d）和（Ⅵ″d）产物用氢氧化钠的水醇溶液处理，然后，如果需要，用盐酸处理，得到式（Ⅰ″）产物。
7、根据权利要求1-6中任意一项的方法，其特征在于：权利要求1中定义的式（Ⅰ）产物为[[4-[17β-羟基-3-氧代-17α-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯基]甲氨基]乙酸钠盐。
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