CN1257181C - 雄激素甾类化合物以及制备和使用它们的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)雄激素甾类化合物，其中：X，Y，Z，R1，R2，R3，R5和R6如说明书中所定义。

Description

雄激素甾类化合物以及制备和使用它们的方法
本发明所涉及的研究工作至少部分由NICHD资助，NICHD的合同号为NO1-HD-6-2814，1978和NO1-HD-7-2818，1977-1979；因此，美国政府在本发明中具有一定权利。
                       发明背景
发明领域
本发明涉及雄激素甾类化合物以及制备和使用它们的方法。
背景介绍
睾酮是最重要的雄性激素，而且是第二性征的发育与保持、性欲产生和精子生成所必需的。睾酮还具有蛋白同化性能，能够促进肌肉的生长与保持。精力不足、脆弱、抑郁症、性欲降低、体弱、嗜眠、瘦肉与骨质的损失以及阳萎都与男人体内睾酮水平低于正常值有关。另一种雄性激素二氢睾酮(DHT)由睾酮产生。DHT是一种强效雄激素。据认为它是造成前列腺生长的主要原因，因而对形成它的酶具有抑制作用的抑制剂已用于治疗前列腺肥大和良性前列腺增生症。
睾酮在体内迅速代谢。由于口服睾酮在到达体血循环之前大部分为肝脏所代谢，因此为了获得所需效果而需要较大口服剂量。在某种程度上，这种困难可通过使用脂肪酸酯形式药物并肌肉注射给药而克服。即便如此，每隔一周或每隔两周仍必须给药200mg剂量。尽管睾酮可以通过皮肤贴剂给用，但由于其低活性和快速代谢性而不得不使用面积较大的贴剂。近年来虽然报道了渗透增强型背部贴剂，但对于11.5英寸2总面积或约大于普通扑克牌面积30％的面积仍需要使用两张较大(亦即37cm2)贴剂。
因此，人们需要效价高于睾酮的雄激素化合物，它们应能以更简便的方式施用，如使用面积较小的皮肤贴剂、可植入物，以至经口或经颊施用。
                         发明概述
本发明提供了其活性高于睾酮的雄激素甾类化合物。
本发明也提供了制备所述雄激素甾类化合物的方法。
本发明还提供了施用本发明雄激素甾类化合物和包含它们的组合物的治疗方法。
因此，上面提到的以及其它的目的均可由具有式(I)环编号体系和结构的雄激素甾类化合物实现：
其中R1为H或低级烷基；
Y-Z为CH＝C或CH2-CH，其中H相对于这些环为α构型，或为Y-CH，其中H相对于这些环为α构型，且Y为S，O或NR10，其中R10为H或低级烷基；
R2为α-取代基，该取代基为未取代的低级烷基或为氟代低级烷基；
R3为C1-C8烷基，或C2-C8链烯基或炔基，它们是任选取代的；或者R3为未取代的或取代的C4-C8环烷基；或者R3为未取代的或取代的C6-C18芳基；或者R3为未取代的或取代的5-至15-元杂环，并且其中上述任一基团可被1-3个杂原子或1-5个卤原子或被它们二者取代；或者
R3为H或酰基(CO)-R4，其中R4为C1-C18烷基，或C2-C18链烯基或炔基，它们是任选取代的；或者R4为C4-C18环烷基或取代的环烷基；或者R4为C6-C18芳基或取代芳基；或者R4为5-至15-元杂环或取代杂环，并且其中R4可任选被1-3个杂原子或被1-5个卤原子或被它们二者取代；
R5为α-H，且R6为β-低级烷基，链烯基或炔基，它们是任选取代的；或者R5R6为＝CH2；和
X为O，H2，(H，OH)或(H1，OCOR4)，其中R4如上定义；或者X为(H，OR3)，其中R3如上定义；或者X为NOR7，其中R7为H或C1-C8烷基，或C2-C8链烯基或炔基，它们是任选取代的；或者R7为C4-C8环烷基或取代环烷基；或者R7为C6-C18芳基或取代芳基；或者R7为5-至15-元杂环或取代杂环，并且R7可任选被1-3个杂原子或被1-5个卤原子或被它们二者取代；或者X为(OR8，OR9)，其中R8和R9为低级烷基或者(OR8，OR9)为含有2-3个碳原子的环状结构，该结构任选地被低级烷基、或1或2个杂原子或卤素取代。
                     优选实施方案祥述
本发明提供了一些相对于睾酮显示出意想不到高活性的雄激素甾类化合物。由于本发明化合物的高效力，它们的施用就变得非常简便。例如，凭借本发明，现在可以大大减小皮肤给药所需的皮肤贴剂的尺寸。此外，本发明化合物在注射给药后还显示出长效持续作用。
概括地讲，本发明提供了式(I)雄激素甾类化合物：
Figure C9881279600081
其中R1为H或低级烷基；
Y-Z为CH＝C或CH2-CH，其中H相对于这些环为α构型，或为Y-CH，其中H相对于这些环为α构型，且Y为S，O或NR10，其中R10为H或低级烷基；
R2为α-取代基，该取代基为未取代的低级烷基或为氟代低级烷基；
R3为C1-C8烷基，或C2-C8链烯基或炔基，它们是任选取代的；或者R3为未取代的或取代的C4-C8环烷基；或者R3为未取代的或取代的C6-C18芳基；或者R3为未取代的或取代的5-至15-元杂环，并且其中上述任一基团可被1-3个杂原子或1-5个卤原子或被它们二者取代；或者
R3为H或酰基(CO)-R4，其中R4为C1-C18烷基，或C2-C18链烯基或炔基，它们是任选取代的；或者R4为C4-C18环烷基或取代的环烷基；或者R4为C6-C18芳基或取代芳基；或者R4为5-至15-元杂环或取代杂环，并且其中R4可任选被1-3个杂原子或被1-5个卤原子或被它们二者取代；
R5为α-H，且R6为β-低级烷基，链烯基或炔基，它们是任选取代的；或者R5R6为＝CH2；和
X为O，H2，(H，OH)或(H，OCOR4)，其中R4如上定义；或者X为(H，OR3)，其中R3如上定义；或者X为NOR7，其中R7为H或C1-C8烷基，或C2-C8链烯基或炔基，它们是任选取代的；或者R7为未取代的或取代的C4-C8环烷基；或者R7为C6-C18芳基或取代芳基；或者R7为未取代的或取代的5-至15-元杂环，并且R7可任选被1-3个杂原子或被1-5个卤原子或被它们二者取代；或者X为(OR8，OR9)，其中R8和R9为低级烷基，或者(OR8，OR9)为含有2-3个碳原子的环状结构，该结构任选地被低级烷基、或1-2个杂原子或卤素或它们二者取代。
上式中，优选R1为H，R2为CH3，R3为H，或式R4(CO)酰基，其中R4为CH3，C2H5，n-C6H13，(CH3)2CH，环戊基-CH2-CH2，反式-(4-正丁基)环己基，n-C9H19，(CH2)2(CO)(CH2)5CH3，苯基-CH2或3-吡啶基，或者R3为CH3，C2H5，CH2OCH3，Si(CH3)3，CCl3-CH(OH)，或2-四氢吡喃基；R5为α-H和R6为β-CH3，或R5R6为＝CH2；以及X为O，NOH或NOCH3。
更优选的化合物可提及的有如7α，11β-二甲基-17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮，17β-羟基-7α-甲基-11-亚甲基雌甾-4-烯-3-酮，7α，11β-二甲基-17β-庚酰氧基雌甾-4-烯-3-酮，7α，11β-二甲基-17β-[[(2-环戊基乙基)羰基]氧基]雌甾-4-烯-3-酮，7α，11β-二甲基-17β-(苯乙酰氧基)雌甾-4-烯-3-酮，7α，11β-二甲基-17β-[[(反式-4-(正丁基)环己基)羰基]氧基]雌甾-4-烯-3-酮，和7α，11β-二甲基-17β-羟基-5α-雌甾烷-3-酮。
本文所用的术语“低级烷基”和“低级烷氧基”是指含1-8个碳原子、优选1-4个碳原子的基团，特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基。术语“环烷基”是指具有一个或多个环的环状结构，这些环是稠合或未稠合的，并且每个环含有4-12个碳原子，而且可任选地含有双键不饱和现象。例如，单环可包括4-12个碳原子，例如环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基或环十二烷基。
术语“杂原子”是指氧、氮、硫或硅原子。
而且，当使用术语“取代”时，一般是指被本文所定义的低级烷基或烷氧基(优选含1-4个碳原子)取代，或被卤素(如氟)取代，或被它们二者取代。
本文所用所用“低级链烯基”和“低级炔基”通常是指那些含有2-8个(优选1-4个)碳的基团。“低级链烯基”的实例有乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基或辛烯基。“低级炔基”的实例有乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基或辛炔基。
另外，本文所用的“杂环”是指含有1-3个杂原子的任何杂环环系，加哌嗪、嘧啶、哒嗪、咪唑、异噁唑啉、吡唑、吡唑烷或噻唑啉。5至15-元是指环系中的结构核原子的总数量为5至15。这包括碳原子和环系中的杂原子，不包括取代基，当然也不包括氢。而且，所述环系可以由单环组成(如上所例举的环)，或者可由稠合环系组成(如喹啉)，或多个非稠合环组成，例如，2-苯基吡啶。
从上式中可以看出，本发明的雄激素甾类化合物一般含有7α-基团和11β-甲基基团或11-亚甲基基团。一般来说，式(I)中的R1和-OR3部分各自为β-取向。
进一步地，本发明化合物的一般特征在于17β-羟基、醚或酯基团。通常17β-酯或醚化合物可认为是17β-羟基化合物的前药。前者在体内可能通过代谢或水解形成后者。
此外，本发明化合物更进一步的一般性特征在于3-酮基、-肟或-甲基肟基团(-methoxime group)。
R2通常为低级烷基或被氟取代的低级烷基。
R3为H或酰基(CO)-R4，其中R4为C1-C18烷基，或C2-C18链烯基或炔基，它们是任选取代的；或者R4为C4-C18环烷基或取代环烷基；或者R4为C4-C18芳基或取代芳基；或者R4为5-至15-元杂环或取代杂环，并且其中上述每一基团均可任选地被1-3个杂原子或被1-5个卤原子或被它们二者取代；或
R6为低级烷基，低级链烯基或低级炔基。
X为O，H2，(H，OH)或(H，OCOR4)，其中R4如上定义；或者X为(H，OR3)，其中R3如上定义；或者X为NOR7，其中R7为H或C1-C8烷基，或C2-C8链烯基或炔基，它们是任选取代的；或者R7为C4-C8环烷基或取代环烷基；或者R7为C6-C18芳基或取代芳基；或者R7为5-至15-元杂环或取代杂环，并且R7可任选被1-3个杂原子或被1-5个卤原子或被它们二者取代；或者X为(OR8，OR9)，其中R8和R9为低级烷基，或者(OR8，OR9)为含有2-3个碳原子的环状结构，该结构任选地被低级烷基、或1-2个杂原子或卤素取代。
例如，(OR8，OR9)可以是与C-3碳原子一同形成缩酮的环状结构，如与乙二醇或2，2-二甲基丙烷-1，3-二醇反应形成。
R3的实例为(CO)-R4，其中R4为C1-C18烷基，或C2-C18链烯基或炔基，它们是任选取代的。对烷基而言，R3例如可以是(CO)-CH3，(CO)-C2H5，(CO)-C3H7，(CO)-C4H9，(CO)-C5H11，(CO)-C6H13或(CO)-C7H15，(CO)-C8H17；对链烯基而言，例如是(CO)-CH2-CH＝CH2，(CO)-CH＝CH-CH3，(CO)-CH2-CH＝CH-CH3，(CO)-CH＝CH-CH2-CH3，(CO)-CH2-CH2-CH＝CH-CH3，(CO)-CH＝CH-(CH2)2-CH3或(CO)-CH＝CH-(CH2)3-CH3；以及对炔基来讲，例如是(CO)-C≡C-CH3，(CO)-CH2-C≡C-CH3，(CO)-CH2-CH2-CH2-C≡C-CH3。
一般来讲，和上述“取代”定义一致，取代环烷基是指被低级烷基、低级烷氧基或卤素(优选氟)取代的环烷基。
另外，本文所用的术语“芳基”是指例如具有至多18个碳原子的碳环芳基，如苯基或萘基。
雄激素甾类化合物的合成
本发明的雄激素甾类化合物可利用已知试剂和反应制备。
按照一个实施方案，本发明提供一种制备本发明的式(I)化合物的方法：
Figure C9881279600121
该方法包括：
a)在肾上腺甾酮内引入6，7-双键；
b)通过与有机金属试剂反应、接着酸处理进行甲基的1，6-加成作用；
c)引入1，2-双键；
d)保护17-酮官能团；
e)将11-酮基还原为11-羟基基团；
f)A-环芳构化形成苯酚；
g)苯酚环烷基化形成烷氧基芳烃化合物；
h)氧化11-羟基形成11-酮；
i)将11-酮转化为11-亚甲基；
j)除去C-17上保护基，产生酮；
k)将11-亚甲基还原成11β-甲基；
l)将17-酮还原成17β-羟基；和
m)将3-烷氧基芳烃转化为4-烯-3-酮化合物。
下述制备流程是示范性的，用于说明目的，因而不得认定是限制性的。
实施例1
例如，7α，11β-二甲基-17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮可由已知化合物肾上腺甾酮(雄甾-4-烯-3，11，17-三酮)通过下述步骤合成得到，这些步骤见下面反应流程所述。大概本发明合成方法最重要的且广泛适用的特征就是在引入11-取代基(式(I)中的R5和/或R6)之前先引入7α-取代基(式(I)中的R2)。
a)在肾上腺甾酮内引入6，7-双键；
b)通过与有机金属试剂反应、接着酸处理进行甲基的1，6-加成作用；
c)引入1，2-双键；
d)保护17-酮；
e)将11-酮基还原为11-羟基基团；
f)A-环芳构化形成苯酚；
g)苯酚环烷基化形成烷氧基芳烃化合物；
h)将11-羟基氧化为11-酮；
i)将11-酮转化为11-三甲基甲硅烷基甲基-n-醇；
j)转化为11-亚甲基并除去C-17上保护基，产生17-酮；
k)还原11-亚甲基形成11β-甲基；
l)还原17-酮形成17β-羟基；
m)将3-烷氧基芳烃转化为4-烯-3-酮体系。
完成上述转化通常所需的试剂采用相同的字母顺序系统描述；
a)采用电负性取代的醌完成；
b)应用甲基锂铜配合物完成；
c)应用电负性取代的醌进行；
d)由与1，2或1，3-二醇进行的酸催化反应形成缩酮；
e)采用复合金属氢化物试剂进行；
f)采用金属/芳烃混合物进行；
g)在碱存在下使用烷基卤或活化的烷基酯，如磺酸酯；
h)应用铬氧化剂进行；
i)采用三烷基甲硅烷基甲基有机金属试剂进行，
j)通过酸处理进行；
k)应用金属催化的氢化作用进行；
l)采用复合金属氢化物试剂进行；和
m)采用溶解金属/胺溶剂进行，接着用酸处理。
接下来，下文更具体地描述上述示范性反应。
更具体讲，步骤a)的醌为2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌，同时存在无水HCl和二氧六环溶剂；
步骤b)的甲基锂铜配合物由甲基锂和溴化亚铜的二甲基硫醚配合物形成；
步骤c)的醌为2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌；
步骤d)的二醇为乙二醇，且酸为对-甲苯磺酸；
步骤e)的复合金属氢化物试剂为三(叔丁氧基)铝锂氢；
步骤f)的金属/芳烃混合物为锂/联苯/二苯甲烷；
步骤g)的烷基卤为碘甲烷，且碱为碳酸钾和溶剂为甲醇；
步骤h)的氧化剂为铬酸吡啶鎓；
步骤i)的有机金属物为三甲基甲硅烷基甲基氯化镁；
步骤j)的酸为盐酸；
步骤k)的氢化是在负载在氧化铝上的铑催化剂存在下采用氢进行；
步骤l)的还原采用硼氢化钠进行；
步骤m)的溶解金属为锂，溶剂为氨且酸为盐酸。
当然，17β-酯或醚化合物可采用公知的酯化或醚化反应制备，而3-肟或3-甲基肟化合物可采用形成肟和甲基肟的常规反应由3-酮化合物制备。
正如所看到的那样，尽管上述反应路线应用已知试剂和反应步骤，但本发明的这一反应路线却能够以高收率和高立体选择性地获得本发明的雄激素甾类化合物。尤为重要的是在引入11β-基团如甲基之前先引入7α-基团，如甲基。
17β-乙酰氧基-11β-甲基雌甾-4，6-二烯-3-酮与MeLi/CuBr/Me2S的共轭甲基化得到的7α-甲基：7β-甲基之比为大约1∶1，而无11β-甲基存在时则基本上完全为7α-甲基化。因此，与11β-甲基会对β-侧加成造成潜在立体位阻的预测相反，在这些条件下11β-甲基会增强7β-甲基的加成。然而，当采用本发明方法使用的反应路线时，7α-甲基以高立体选择性引入，随后11β-甲基也能够以高立体选择性引入。
有关甾类合成的总概述参见D.Lednicer和L.A.Mitscher的《药物合成中的有机化学》(Organic Chemistry of Drug Synthesis)，第10章“甾类化合物”(Highly-Interscience 1977)和《化学方法百科全书》(Encyclopedia of Chemical Technology)，Vol.22“甾类化合物”，pp.851-921(Wiley-Interscience，1997)。
雄激素甾类化合物的应用
天然存在的雄激素是第二性征的发育与维持、性欲产生和精子生成所必需的。它们还具有蛋白同化性能，能够促进肌肉的生长与保持。年龄老化和其它病症都可能引起这些激素低于正常水平。这样就需要激素替补疗法来维持体能、性欲和肌肉以及骨质保持正常水平。本发明的雄激素化合物可用于这种疗法。其它病症或治疗可能也需要使用雄激素化合物。例如，男性避孕的一种方法就需要使用睾酮或其酯来抑制促性腺激素产生，从而达到精子缺乏或精子减少目的。导致精子缺乏的更实用的方法可能是联合使用睾酮和孕激素，其中的睾酮不仅产生避孕效果，而且还能代替被抑制的内源性雄激素。施用促性腺素释放激素的激动剂或(优选)拮抗剂，能够导致精液生成能力降低，但同样也抑制睾酮生成。因此必须给用睾酮或其它雄激素以补偿这种不足。抗雌激素还能导致雄性动物不育。使用它们时可能需要或者无需补加雄激素。因此，雄激素可以单独或与其它药剂如这里所述的或其它的化合物一起联合用于控制雄性的生殖。凡是身体条件需要添加或补充内源性雄激素时，都可以使用本发明的雄激素甾类化合物。由于本发明化合物具有优于睾酮的效力，因而前者的施用剂量可以大大低于后者，这样使得本发明化合物的给药变得更加简便。
本发明的雄激素甾类化合物可以以任何常规方式施用，如口服、经颊、注射如肌内、皮下植入、皮肤贴剂或者吸入给药方式。这些化合物可以单独或与其它活性或惰性成分一起以组合物形式施用。
当以组合物形式使用时，本发明的雄激素甾类化合物可以以甾类组合物领域技术人员公知的任何常规方式配制。
例如，本发明的雄激素甾类化合物可以按下列文献中所述方法配制：美国专利U.S.3,828,106；3,767,685；3,658,789；和3,441,559；所有这些文献的全部内容在此都引入本文。
因此，本发明还提供了包含本发明雄激素甾类化合物的组合物。其它治疗活性或生殖活性剂，如孕激素、促性腺素释放激素的类似物、抗雌激素或其它促蛋白合成甾族化合物都可以包含在这些组合物内，或者可以与本发明的雄激素甾类化合物联合施用。孕激素的实例有左炔诺孕酮，醋酸环丙孕酮(亦是抗雄激素)和醋酸甲羟孕酮。促性腺素释放激素类似物有醋酸leuprolide(激动剂)和西曲瑞克(拮抗剂)。抗雌激素的实例为7α-(9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚硫酰基)壬基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇。其它促蛋白合成甾族化合物的实例为睾酮、氧雄龙、诺龙和氟羟甲睾酮。然而，任何孕激素、促性腺素释放激素的类似物、抗雌激素或其它促蛋白合成甾族化合物都可以与本发明甾类化合物联合使用。
17β-酯或醚化合物当然可以用已知的酯化或醚化反应制备，而3-肟或3-甲基肟化合物则可用常规反应由3-酮化合物制备。
7α，11β-二甲基-17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮(7α，11β-二甲基 -19-去甲睾酮)的合成实验详述
合成7α，11β-二甲基-19-去甲睾酮的优选方法见图A所示。通过用酸性2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ)处理，将从市场上购得的起始物质肾上腺甾酮(A-1)顺利转化为Δ4，6-二烯酮化合物A-2。A-2共轭甲基化得到所需的7α-甲基化合物A-3。无酸存在下用DDQ处理A-3，产生Δ1，4化合物A-4。标准缩酮化产生17-缩酮A-5，进而通过用三丁氧基铝锂氢处理还原成11β-醇A-6。通过用二苯基锂处理平稳地将A环芳构化，产生酚化合物A-7。在标准条件下(MeI/K2CO3)甲基化产生3-甲氧基化合物A-8。在1H NMR光谱中，芳香质子的出现和19-甲基质子的消失以及在3.78ppm处观测到的3-甲氧基基团的尖单峰都清楚表明该产物就是所需产物。用氯铬酸吡啶鎓(PCC)氧化A-8得到11-酮A-9。11-酮A-9用三甲基甲硅烷基甲基氯化镁处理生成11-甲醇A-10，它以优良的收率水解成11-亚甲基化合物A-11。利用铑作为催化剂催化氢化A-11，仅产生11β-甲基化合物A-12一种产物。经NaBH4还原后，再将17-醇A-13进行Birch还原。酸处理水解所得二烯醇醚得到7α，11β-二甲基-19-去甲睾酮。实验细节见下文，而且对于所有实施例均使用下述一般方法。
熔点用Thomas Kofler Micro Hot Stage熔点仪测定，且未经校正。电子轰击质谱在70eV下记录，质子核磁共振(1H NMR)光谱在100MHz或60MHz下记录，并使用四甲基硅烷作内标，红外(IR)光谱用Perkin-Elmer467型光栅红外分光光度计记录。紫外(UV)数据由Cary 14型分光度计得到，气液色谱(GLC)分析采用1.8m 3.8％0V-17柱在Chromosorb W AWS上或采用1.8m OV-17(1％)/QF-1(1％)柱在Varaport 30上进行，柱温250℃，且氦载气流速为23-27mL/min。对于高效液相色谱(HPLC)，使用带有6000A型泵的Waters 660型溶剂程序器，U6K注射器，和Schoeffel GM770/SF 770型检测器系统。分析薄层色谱(TLC)通常用于监测反应(使用EM试剂硅胶60F-254预涂板，0.25mm厚)。在制备性板上的纯化在Analtech，Inc.，Uniplate预涂薄层色谱板(1.0mm厚)上完成。像使用EM预填充硅胶柱一样，使用ICN Pharmaceuticals制备的干柱硅胶进行柱色谱纯化。上面所提及的特定仪器、仪器装置和色谱介质仅用于举例，而不得认为是限制性的。
雄甾-4，6-二烯-3，11，17-三酮(A-2)
10℃及氩气氛下，将肾上腺甾酮(雄甾-4-烯-3，11，17-三酮，A-1，50g，166.7mmol)溶于预先用HCl气体饱和的二氧六环(1200mL，无水)，搅拌下，向此溶液中缓慢加入2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ，50g，220mmol)/氯化氢饱和二氧六环(450mL)的冰冷溶液。从溶液中迅速分出固体二氢DDQ。1.5小时后，通过烧结玻璃漏斗过滤混合物，减压蒸除大部分二氧六环，残留物进行硅胶(1000g)层析，以氯仿为洗脱剂。蒸发洗出液得到48.7g浅黄色二烯酮化合物 A-2产物：mp 237℃；UV(MeOH)λmax 278nm(ε24,600)；IR(CHCl3)1745(17-C＝O)，1705(11-C＝O)和1650(3-共轭C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.92(s，3，18-CH3)，1.32(s，3，19-CH3)，5.63(s，1，4-H)和6.13(s，2，6-和7-H)；m/z 298(M+).
7α-甲基雄甾-4-烯-3，11，17-三酮(A-3)
10℃及氩气氛下，将二甲硫/溴化亚铜配合物(389.0g，1.89mol)悬浮在含二甲硫(175mL)的无水乙醚(1500mL)内。逐滴加入甲基锂/乙醚溶液(1.7mol)，直至最后痕量黄色沉淀物刚好溶解为止。10℃下向上述搅拌溶液中逐滴加入二烯 A-2(57.0g，191mmol)的无水四氢呋喃(THF，1250mL)溶液。加毕，室温搅拌反应混合物1小时，然后倒入到冰冷的氯化铵饱和溶液(2000mL)内。产物用乙酸乙酯(4×500mL)提取。合并的提取液用水(2×500mL)洗涤，硫酸钠干燥，蒸发得到79.9g粗制Δ5-产物。无需纯化，直接将此粗产物溶于甲醇(1000mL)，用10％盐酸(100mL)处理。室温搅拌混合物2.5小时后，TLC显示反应基本完全。将混合物倒入5％(w/w)碳酸氢钠水溶液(1000mL)内，用乙酸乙酯(4×500mL)提取。用水洗(2×500mL)合并的提取液，用硫酸镁干燥并浓缩，得到66.4g粗产物。通过改良的柱色谱(1000g硅胶，氯仿)纯化除去大部分有色物，并将所得化合物用丙酮重结晶，共计得到21.2g(36％收率) A-3，纯度～95％(GLC)。mp 235-237℃；UV(MeOH)λmax 238nm(ε12,560)；IR(CHCl3)1740(17-C＝O)，1708(11-C＝O)和1665(3-烯酮)cm-1；1H NMR(CDCl3)δ5.71(s，1，4-H)，1.40(s，3，19-CH3)，0.90(d，3，J＝7Hz，7α-CH3)，0.84(s，3，18-CH3)；m/z 314(M+)。
7α-甲基雄甾-1，4-二烯-3，11，17-三酮(A-4)
向7α-甲基肾上腺甾酮 A-3，(20.7g，70.2mmol)在800mL新蒸苯中的溶液内一次性加入20g(78mmol)DDQ。所得红色溶液在N2下搅拌并回流20小时。冷却后，过滤二氢-DDQ，并用150mL苯洗涤。合并滤液和洗涤液，浓缩得到一黑色树胶状泡沫物，进而用硅胶(1.2kg)干柱层析，使用丙酮-氯仿(1∶19)作为溶剂系统。合并所需馏分，浓缩得到10.0g(理论产率的49％)最终产物( A-4)。
mp 257-259℃；UV(MeOH)λmax 238nm(∈13,500)；IR(CHCl3)，1742(17-C＝O)，1710(11-C＝O)，1662(3-C＝O)cm-1；1HNMR(CDCl3)δ7.6(d，1，J＝10Hz，1-H)，6.1(dd，1，J＝10，1Hz，2-H)，6.05(br s，1，4-H)，1.45(s，3，19-CH3)，0.9(s，3，18-CH3)，0.85(d，3，J＝5Hz，7α-CH3)；m/z 312(M+)。
17，17-亚乙二氧基-7α-甲基雄甾-1，4-二烯-3，11-二酮(A-5)
在配置有迪安-斯塔克榻分水器和冷凝器的500-mL圆底烧瓶内加入2.8g(9.0mmol)7α-甲基-Δ1-肾上腺甾酮( A-4)的300mL无水甲苯溶液、25mL乙二醇和250mg对-甲苯磺酸一水合物。回流混合物3小时，并且不时从迪安-斯塔克榻分水器中除去甲苯。冷却反应混合物至室温，加水稀释。产物用乙醚和氯仿提取。合并的提取液用碳酸氢钠稀溶液(5％w/w)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到3.0g粗反应产物，经干柱色谱纯化后得到2.3g(理论产率的72％)所需缩醛 A-5：mp 210-213℃；UV(MeOH)λmax 238nm(ε13,100)；IR(CHCl3)1705(11-C＝O)，1662(3-C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.7(d，1，J＝10Hz，1-H)，6.15(dd，1，J＝10，1Hz，2-H)，6.0(br s，1，4-H)，3.8(s，4，17-缩酮)，1.45(s，3，19-CH3)，0.8(s，3，18-CH3)，0.78(d，3，J＝6Hz，7α-CH3)；m/z 356(M+)。
17，17-亚乙二氧基-11β-羟基-7α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮(A-6)
将三叔丁氧基铝锂氢(4.5g，17.2mmol)溶于30mL新蒸四氢呋喃(THF)。0℃及氮气氛下下向此氢化物溶液中加入 A-5(2.3g，6.9mmol)的25mL THF溶液，历时1小时。0℃搅拌所形成的黄色透明溶液3小时。此时TLC显示仅有1/3起始物发生反应。搅拌混合物过夜后，于0℃加入2mL 5％(w/w)NaOH溶液。再搅拌此浑浊溶液1小时，然后将产物用氯仿提取，并用碳酸氢钠洗涤。除去溶剂得到2.2g粗反应产物，经干柱色谱(硅胶，5％丙酮-氯仿)纯化后得到1.8g(理论产率的78％)11-OH化合物A-6：mp 242-244℃；UV(MeOH)λmax 241nm(ε14,000)；IR(CHCl3)1660(3-C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.1(d，1，J＝10Hz，1-H)，6.1(dd，1，J＝10，2Hz，2-H)，5.9(br s，1，4-H)，4.5(br s，1，11α-H)，3.8(s，4，17-缩酮)，1.4(s，3，19-Me)，1.1(s，3，18-Me)，0.75(d，3，J＝6Hz，7α-Me)。
17，17-亚乙二氧基-7α-甲基雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，11β-二醇(A-7)
在配置有冷凝器和加料漏斗的火焰干燥过的250mL三口圆底烧瓶内放入2.5g联苯、16mL二苯甲烷和80mL新蒸四氢呋喃。加热混合物至回流，分批加入大约0.5g(71毫克原子)锂丝。10分钟内，出现自由基加合物的特征性深蓝-绿颜色。剧烈搅拌下回流此深蓝色溶液30分钟，接着在30分钟内逐滴加入 A-6(1.85g，15.35mmol)的25mL四氢呋喃溶液。回流状态下搅拌混合物15分钟，然后冷却至0℃，用甲醇和水进行小心分解。真空除去溶剂。残留物溶于乙酸乙酯和氯仿内，用5％(w/w)NaHCO3溶液洗涤。蒸发溶剂得到4.5g粗反应产物，进而用干柱色谱(硅胶，15％丙酮-氯仿)纯化，得到1.5g(理论产量的82％)所需的酚化合物( A-7)：mp 106-108℃；UV(MeOH)λmax 280nm(ε2100)，224nm(6500)；1H NMR(CDCl3)δ7.05(br d，1，J＝8Hz，1-H)，6.5(br d，1，J＝8Hz，2-H)，6.45(br s，1，4-H)，4.7(br，s，1，11-H)，3.8(br s，4，17-缩酮)，1.1(s，3，18-Me)，0.80(d，3，J＝6Hz，7α-CH3)；m/z 344(M+).
17，17-亚乙二氧基-3-甲氧基-11β-羟基-7α-甲基雌甾-1，3，5(10)-三烯 (A-8)
在配置有冷凝器的50-mL圆底烧瓶内加入酚化合物 A-7(1.5g，14.4mmol)的25mL甲醇溶液和5.0g碳酸钾。在剧烈搅拌下，于30分钟内逐滴加入甲基碘(6.0mL)。混合物在氩气氛下回流1.5小时。TLC显示反应完全。减压除去溶剂。加水稀释后，将产物用乙酸乙酯(3x)提取，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到1.4g(理论产量的90％)所需的3-甲氧基化合物 A-8。1H NMR光谱中大约3.8ppm处出现的尖单峰是正确产物的象征。
3-甲氧基-17，17-亚乙二氧基-7α-甲基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11-酮 (A-9)
将氯铬酸吡啶鎓(2.5g，11.6mmol)悬浮在25mL新蒸二氯甲烷内。缓慢加入11-羟基化合物 A-8(1.4g，3.91mmol)的20mL二氯甲烷溶液。室温搅拌混合物3小时。然后将混合物倒入100mL乙醚内。烧瓶内残余的黑色残留物用三份50ml乙醚冲洗。合并乙醚溶液和洗涤液，用硫酸钠干燥，浓缩得到1.5g粗反应产物，然后进一步用干柱色谱(硅胶，5％丙酮-氯仿)纯化，得到1.1g(理论产量的79％)所需的11-酮化合物A-9：mp 72-74℃；IR(CHCl3)1705(11-C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3)δ3.76(s，3，3-OCH3)，3.88(br d，4，17-缩酮)，0.90(d，3，J＝6Hz，7α-CH3)，0.88(s，3，18-CH3)；m/z 356(M+)。
3-甲氧基-7α-甲基-11-亚甲基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(A-11)
大约1小时内，将17mL氯甲基三甲基硅烷的20mL无水乙醚溶液逐滴加到镁屑(1.6g)/15mL无水乙醚悬浮液内，保持反应混合物恰在回流温度(无需外部加热)。然后缓慢加入11-酮化合物 A-9(1.2g，3.40mmol)的30mL无水乙醚溶液，并回流反应混合物3小时。冷却至室温后，将混合物倒入氯化铵冰冷溶液(15％w/w)内。产物用乙酸乙酯和氯仿提取。合并的提取液用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩至干。所得的甲醇 A-10粗产物无需纯化直接溶于30mL丙酮内，用10mL盐酸溶液(10％w/w)处理。混合物在室温下搅拌18小时。产物用乙酸乙酯和乙醚提取。合并的提取液用碳酸氢钠溶液(5％w/w)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩后得到1.0g(理论产量的95％)11-亚甲基化合物 A-11：mp 144-146℃；IR(CHCl3)1740(17-C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.1(br d，1，J＝10Hz，1-H)，6.65(dd，1，J＝10，1Hz，2-H)，6.5(s，1，4-H)，4.9(s，2，11-CH2)，3.75(s，3，3-OCH3)，0.89(s，3，18-CH3)，0.84(d，3，J＝6Hz，7α-CH3)；m/z 356(M+).
3-甲氧基-7α，11β-二甲基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(A-12)
将11-亚甲基化合物 A-11(1.0g，3.22mmol)溶于75mL无水乙酸乙酯内，并用1.0g，5％铑/氧化铝催化剂处理。在一大气压氢气压下室温搅拌混合物18小时。反应进程使用1.8m 3.8％OV-17柱通过GLC监测。滤除催化剂，并浓缩滤液和洗涤液得到1.00g粗反应产物，进而用干柱色谱(硅胶，5％丙酮-氯仿)纯化，得到0.88g(理论产量的87％)所需的11β-甲基化合物 A-12。
mp114-115℃；IR(CHCl3)1740(17-C＝O)，cm-1；1HNMR(CDCl3)δ7.0(br d，1，J＝10Hz，1-H)，6.6(dd，1，J＝10，2Hz，2-H)，6.5(s，1，4-H)，0.95(d，3，J＝4Hz，11β-CH3)，0.92(s，3，18-CH3)，0.90(d，3，J＝6Hz，7α-CH3)；m/z312(M+)
3-甲氧基-17β-羟基-7α，11β-二甲基雌甾-1，3，5(10)-三烯(A-13)
0℃下，将17-酮 A-12(0.80g，2.56mmol)在50mL乙醇中用0.6g(18.2mmol)硼氢化钠处理。反应在20分钟内完成(根据TLC显示)。减压除去乙醇，产物用乙酸乙酯和氯仿提取。合并的萃取液用硫酸钠干燥，浓缩后得到0.75g(理论产量的93％)白色泡沫物 A-13。mp 130-131℃；UV(MeOH)λmax278(∈1700)，288(1510)，222nm(6000)；1HNMR(CDCl3)δ7.0(d，1，J＝10Hz，1-H)，6.05(dd，1，J＝10，2Hz，2-H)，6.5(s，1，4-H)，3.6(m 1，17-H)，0.9(s，3，18-CH3)，0.82(d，3J＝5Hz，11β-CH3)，0.78(d，3，J＝6Hz，7α-CH3)；m/z 314(M+)。
7α，11β-二甲基-19-去甲睾酮(A-14，RTI-1176-012)
在配置有干冰丙酮冷凝器、滴液漏斗和氮气入口管的500-mL圆底烧瓶内冷凝液氨(150mL)。剧烈搅拌下向氨溶液中加入大约1.2g(171毫克原子)锂丝。将此深蓝色液氨与锂的配合物溶液于-78℃再搅拌1小时。20分钟内逐滴加入甾族化合物 A-13(0.75g，2.39mmol)在20mL新蒸四氢呋喃和20mL叔丁醇中的溶液。混合物于-78℃搅拌3小时。反应期间反应物的颜色始终为深蓝色。小心加入甲醇至深蓝色消失为止。在氮气流下蒸发过量氨。将白色残留物溶于水，并用乙酸乙酯和氯仿自水相中提取出产物。用水洗合并的提取液，用硫酸钠干燥并蒸发，得到0.72g烯醇醚。然后将其溶于50mL甲醇中，用15mL 10％(w/w)盐酸溶液处理。温热混合物至80℃保持4小时。TLC显示出一个清楚的其Rf值低于起始物质的消紫外斑点。将反应混合物倒入冰冷的5％(w/w)碳酸氢钠溶液内，产物用乙酸乙酯提取。用水洗提取液，用硫酸钠干燥并蒸发，得到0.70g粗反应产物。采用5％丙酮-氯仿为溶剂体系进行干柱色谱和制备性TLC纯化，得到0.4g(理论产量的55％)终产物 A-14(7α，11β-二甲基-19-去甲睾酮)：mp 149-151℃；UV(MeOH)λmax 242nm(ε11,700)；IR(CHCl3)3450(17-OH)，1665(3-烯酮)cm-1；1H NMR(CDCl3)，(100MHz)δ5.86(br s，1，4-H)，3.63(br t，1，J＝7Hz，17α-H)，1.08(d，3，J＝7Hz，11β-CH3)，0.89(s，3，18-CH3)，0.7(d，3，J＝7Hz，7α-CH3)；m/z302(M+)，高分辨MS：实测值，302.2243；C20H30O2的计算值，m/z 302.3347。
实施例2.合成17β-羟基-7α-甲基-11-亚甲基雌甾-4-烯-3-酮(7α-甲 基-11-亚甲基-19-去甲睾酮)
用硼氢化钠还原3-甲氧基-7α-甲基-11-亚甲基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(A-11)中的17-酮官能团，然后用锂/NH3(l)进行Birch还原，接着进行酸解和重排，从而得到标题化合物。实验的详细内容如下：
0℃下，将11-亚甲基酮A-11(100mg，0.28mmol)在8mL乙醇中用硼氢化钠(100mg，3.0mmol)处理。根据TLC显示，反应在20分钟内完成。减压除去溶剂。残留物用水稀释，并用乙酸乙酯和氯仿从水相中提取产物。合并的提取液用硫酸钠(无水)干燥，浓缩后得到105mg 17β-羟基-7α-甲基-11-亚甲基-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯(1H NMR，3.80ppm处有宽三峰)，该产物无需进一步纯化而直接使用。
在配置有干冰丙酮冷凝器、滴液漏斗和氮气入口管的25-mL圆底烧瓶内冷凝液氨(20mL)。剧烈搅拌下向氨溶液中加入大约0.3g(43mg-atom)锂丝。将此深蓝色液配合物溶液于-78℃再搅拌1小时。逐滴加入上述甾族化合物(105mg，0.29mmol)在4mL新蒸四氢呋喃和3mL叔丁醇中的溶液，另搅拌混合物3小时。反应期间反应物的颜色始终为深蓝色。小心加入甲醇至深蓝色消失为止。用缓慢氮气流蒸发过量氨。将白色残留物溶于水，利用乙酸乙酯自水相中提取出产物。用水洗合并的提取液，用硫酸钠干燥并蒸发，得到100g粗反应产物。无需纯化，直接将此残留物溶于15mL甲醇中，用3mL 10％(w/w)盐酸/水处理。加热回流混合物2.5小时。TLC显示完全反应。减压除去甲醇。亮黄色残留物用水稀释，并用乙酸乙酯和氯仿提取产物。用水洗合并的提取液，用硫酸钠(无水)干燥并浓缩，得到90mg粗产物。制备性TLC纯化(10％丙酮/氯仿)得到37mg 17β-羟基-7α-甲基-11-亚甲基雌甾-4-烯-3-酮(7α-甲基-11-亚甲基-19-去甲睾酮)：mp 138-139℃；IR(CHCl3)3500(17-OH)，1668(共轭3-酮)，(环外C＝C)900cm-1；1H NMR(CDCl3)δ5.88(br s，1，4-H)，4.8(d，2，11-CH2)，3.80(br t，1，J＝8Hz，17α-H)，0.78(d，3，J＝7Hz，7α-CH3)，0.74(s，3，18-CH3)；m/z 300(M+)。
实施例3.合成7α，11β-二甲基-17β-庚酰氧基雌甾-4-烯-3-酮 (7α，11β-二甲基-19-去甲睾酮庚酸酯)
7α，11β-二甲基-17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮A-14(200mg，0.66mmol)溶于无水苯(4ml)和无水吡啶(1ml)内。氩气氛及0℃下，向此搅拌溶液中加入新蒸庚酰氯(1mL)。TLC显示15分钟内反应完全。将反应混合物倒入水中，用5％(w/w)碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。用水洗合并的提取液，用硫酸钠(无水)干燥，浓缩后得到450mg黄色油状物，进一步用干柱色谱(根硅胶，50g，5％丙酮-氯仿)纯化，得到280mg所需的庚酸酯衍生物：IR(CHCl3)1730(庚酸酯C＝O)，1668(3-共轭的C＝O)；1H NMR(CDCl3，100MHz)δ5.85(br s，1，4-H)，4.60(br t，1，17α-H)，1.06(d，3，J＝7Hz，11β-CH3)，0.90(s，3，18-CH3)，0.77(d，3，J＝7Hz，7α-CH3)；m/z 414(M+)。
实施例4
为了证实本发明雄激素甾类化合物的7α，11β-二取代的重要性，通过评价对大鼠腹侧前列腺雄激素受体的相对结合(DHT＝100)，进行受体结合研究以获得雄激素相对结合活性(RBA)。
雄激素活性也采用对未成熟雄性阉割大鼠皮下给药来评价(睾酮＝100)。
另外，根据对未成熟雌性大鼠子宫上雌激素受体的相对结合(雌二醇＝100)测定雌激素RBA，而雌激素活性则通过对未成熟雌性大鼠皮下给药测定(雌二醇)。
测试了下列根据19-去甲睾酮上的取代基而定义的化合物。
  化合物#   7α   11β   其它
  1   CH3   CH3   2
  2   CH3   H
  3   CH3   CH3   5α-二氢
  4   CH3   CH2＝
  5   CH3   H   Δ-14
  6   CH3   CH3   庚酸酯
  7   H   H   7β-甲基
所得结果概述在下表1和2内。
根据与二氢睾酮(＝100)相比7α-甲基-19-去甲睾酮对大鼠雄激素受体具有162相对结合活性(RBA)、而7β-甲基-19-去甲睾酮的RBA值却只为22的这一发现，7α-甲基异构体及其立体选择性合成的重要性就变得更加突出。根据7α，11β-二甲基-19-去甲睾酮的雄激素RBA为194和与7α-甲基-19-去甲睾酮相比该化合物明显提高的雄激素活性(参见表1)、以及与睾酮庚酸酯相比7α，11β-二甲基-19-去甲睾酮的庚酸酯所具有的更高效价和更长作用时间(参见表2)，进一步说明了同时带有11β-基团的重要性。
                           表1受体结合和单剂量活性
  化合物   19-去甲睾酮上的取代基#   雄激素RBA*   雄激素活性##   雌激素RBA**   雌激素活性$
  RTI No.   7α  11β   其它   精囊   腹侧前列腺   提肛肌
  1176-012   CH3  CH3   194(n＝4)   1540(n＝3)   1480(n＝3)   3800(n＝3)   0.6(n＝3)   0.8
  1176-013   H  H   7β-甲基   22(n＝2)
  1176-024   CH3  H   162(n＝4)   790   609   2510
  1471-032   CH3  CH3   5-α-二氢   377   742   0.7
  1471-034   CH3  CH2＝   176   993   1519-2148
  1471-038   H  CH3   Δ-14   11   100***   ＜100***   400***
#雌甾-4-烯-71β-醇-3-酮
*对大鼠腹侧前列腺雄激素受体的相对结合(二氢睾酮＝100)
##对未成熟雄性阉割大鼠皮下给药(睾酮＝100)
**对未成熟雌性大鼠子宫上雌激素受体的相对结合(雌二醇＝100)
$对未成熟雌性大鼠皮下给药(雌二醇＝100)
***单剂量水平研究
                  表2雄性大鼠体中的长期雄激素活性
                        (相对于对照组的％变化)
  化合物   19-去甲睾酮上的取代基   给药后周数   最终体重(相对于对照组的％变化)   精囊重(相对于对照组的％变化)   腹侧前列腺重(相对于对照组的％变化)
  7α   11β   其它
  睾酮庚酸酯(0.6mg)RTI1471-029(0.3mg)(0.6mg) CH3 CH3   10-CH3-庚酸酯庚酸酯   124681012468101246810   0％6％-7％0％-6％0％9％1％3％-1％-10％-2％15％6％1％0％-16％1％   452％318％281％248％187％179％571％580％438％603％312％426％968％1428％1222％1777％1044％924％   409％339％291％405％150％130％368％582％583％649％340％562％628％778％1145％1810％858％749％
本发明化合物可以以适合口服、经颊、经鼻、静脉、经皮、皮下、肌内或直肠途径给药的任何制剂形式使用。但本发明化合物优选以面积小于普通皮肤贴剂的贴剂、经颊给药制剂或气雾剂形式使用。当以气雾剂形式使用时，本发明化合物可以在附带有释放内容物之喷雾装置如喷嘴的罐或小瓶内以处于压缩空气或适合鼻腔注射的其它气体介质中的形式使用。对鼻腔给药而言，这种包装装置和气雾剂配方是本领域公知的。
当所配制的本发明化合物和/或组合物用于皮肤涂敷时，它们可以为易局部敷贴的霜剂、洗剂或溶液形式。对于霜剂、洗剂或溶液的制备，可以使用皮肤学上可接受的任何常规基质组分。
例如，基质组分可根据下述任一篇专利所述制备：美国专利4,126,702、4,760,096或4,849,425，所有这些文献的内容在此完全并入引作参考。
本发明的化合物和/或组合物可以单独或与一种或多种上述其它药物活性化合物一起联合用于人或动物体的哺乳动物激素疗法。
另外，本发明的化合物和/或组合物也可以单独或与孕激素或促性腺素释放激素类似物(既可以为激动剂也可以为拮抗剂)一起用于控制雄性生育。无论哪一种应用，每一剂量的给药量为常规药物常规剂量的大约5％-大约125％。雄性可以指人也可以指动物，如猫、狗、猪、母牛、羊或公牛。
根据本发明，尽管本发明化合物和/或组合物的给药剂量可以低于常规剂量，但与常规甾族药类相比，给药频率一般要小。然而给药频率取决于多种因素，如年龄、体重、剂型、以及例如在医生监护下所用的其它药物疗法。
上面已详细地描述了本发明，由此对本领域技术人员而言，在不违背本发明的宗旨和范围的情况下，对上述实施方案进行各种改变和修饰是显而易见的。
例如，本领域技术人员很清楚，可以对所述合成路线进行各种改进，只要在引入11-取代基之前引入7α-取代基就行。因此，例如化合物3-甲氧基-7α-甲基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮或其类似物17β-醇或17-乙酸酯可通过类似物7α-甲基睾酮或7α-甲基-19-去甲睾酮芳构化、继之3-O-甲基化而得到。如上述合成流程(图A)所示，氧化苄基型11-位和保护C-17将产生化合物9。另一方面，通过Birch还原、水解、用吡啶鎓全溴化物(pyridinium perbromide)处理以及缩酮化，可以将芳烃化合物转化为3-缩酮-5(10)，9(11)-二烯，该化合物的5(10)-位可被环氧化，并且通过与有机铜试剂反应、酸解、双键还原和异构化，可进一步转化为11β-甲基-4-烯-3-酮。同样显而易见的是，在反应过程中，可以使用各种官能团和保护基来保护所需的17-含氧取代基。显然，对合成方法所作的这些及其它这类修饰都在本发明范围之内。

Claims (33)

1.式(I)雄激素甾类化合物：
其中：
R1为H或C1-C8烷基；
Y-Z为CH＝C；
R2为α-取代基，该取代基为未取代的C1-C8烷基；
R3为氢或庚酰基；
R5为α-H，且R6为β-C1-C8烷基；或者R5R6为＝CH2；和
X为O。
2.权利要求1的雄激素甾类化合物，其中R1为H；
R2为CH3；
R3为H或庚酰基；
R5为α-H以及R6为β-CH3。
3.权利要求1的雄激素甾类化合物，它选自：7α，11β-二甲基-17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮，17β-羟基-7α-甲基-11-亚甲基雌甾-4-烯-3-酮，7α，11β-二甲基-17β-庚酰氧基雌甾-4-烯-3-酮，和7α，11β-二甲基-17β-羟基-5α-雌甾烷-3-酮。
4.权利要求1的雄激素甾类化合物，其中：
R1为H；
Y-Z为CH＝C；
R2为α-CH3；
R3为H；
R5为α-H；
R6为β-CH3；和
X为O。
5.药物组合物，它包括：
a)至少一种权利要求1的式(I)化合物；和
b)可药用载体。
6.权利要求5的药物组合物，它为适合注射给药的形式。
7.权利要求5的药物组合物，它为适合口服给药的形式。
8.权利要求5的药物组合物，它为适合吸入给药的形式。
9.权利要求5的药物组合物，它为适合经皮给药的形式。
10.权利要求5的药物组合物，它为适合经颊给药的形式。
11.权利要求5的药物组合物，它为皮肤贴剂形式。
12.权利要求5的药物组合物，它为适合肌内给药的形式。
13.制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法：
Figure C988127960003C1
该方法包括：
a)在肾上腺甾酮内引入6，7-双键；
b)通过与有机金属试剂反应、接着酸处理进行甲基的1，6-加成作用；
c)引入1，2-双键；
d)保护17-酮官能团；
e)将11-酮基还原为11-羟基基团；
f)A-环芳构化形成苯酚；
g)苯酚环烷基化形成烷氧基芳烃化合物；
h)氧化11-羟基形成11-酮；
i)将11-酮转化为11-亚甲基；
j)除去C-17上保护基，产生酮；
k)将11-亚甲基还原成11β-甲基；
l)将17-酮还原成17β-羟基；和
m)将3-烷氧基芳烃转化为4-烯-3-酮化合物。
14.权利要求13的方法，其中步骤a)采用电负性取代的醌进行.
15.权利要求13的方法，其中步骤b)采用甲基锂铜配合物进行。
16.权利要求13的方法，其中步骤c)采用电负性取代的醌进行。
17.权利要求13的方法，其中步骤d)通过与1，2或1，3-二醇形成缩酮来进行。
18.权利要求13的方法，其中步骤e)采用复合金属氢化物试剂进行。
19.权利要求13的方法，其中步骤f)采用金属/芳烃混合物进行。
20.权利要求13的方法，其中步骤g)是在碱存在下由烷基卤或活化的烷基酯完成。
21.权利要求13的方法，其中步骤h)由铬氧化剂完成。
22.权利要求13的方法，其中步骤i)和j)通过使用三烷基甲硅烷基甲基有机金属试剂，接着用酸处理来进行。
23.权利要求13的方法，其中步骤k)采用金属催化的氢化作用进行。
24.权利要求13的方法，其中步骤l)采用复合金属氢化物试剂进行；
25.权利要求13的方法，其中步骤m)通过使用溶解金属/胺溶剂，接着用酸处理来进行。
26.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，
该方法包括：
a)在肾上腺甾酮内引入6，7-双键；
b)通过与有机金属试剂反应、接着酸处理进行甲基的1，6-加成作用；
c)引入1，2-双键；
d)保护17-酮官能团；
e)将11-酮基还原为11-羟基基团；
f)A-环芳构化形成苯酚；
g)苯酚环烷基化形成烷氧基芳烃化合物；
h)氧化11-羟基形成11-酮；
i)将11-酮转化为11-亚C1-C8烷基；
j)除去C-17上保护基，产生酮；
k)将11-亚C1-C8烷基还原成11β-C1-C8烷基；
l)将17-酮还原成17β-羟基；和
m)将3-烷氧基芳烃转化为4-烯-3-酮化合物；
该方法实质上包括在引入11-取代基之前先引入7α-取代基。
27.用于哺乳动物的皮下植入物，它包括至少一种或多种权利要求1的化合物。
28.权利要求1的雄激素甾类化合物在制备用于对哺乳动物进行激素疗法的药物中的应用。
29.权利要求28的应用，其中所述哺乳动物是人。
30.权利要求28的应用，其中所述哺乳动物是马、母牛、猪、绵羊、公牛或狗。
31.权利要求1的雄激素甾类化合物在制备用于控制雄性哺乳动物生育的药物中的应用。
32.权利要求31的应用，其中所述哺乳动物是人。
33.权利要求31的应用，其中所述哺乳动物是马、母牛、猪、绵羊、公牛或狗。
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