KR100728088B1

KR100728088B1 - 안드로젠성 7-치환된 11-할로겐 스테로이드

Info

Publication number: KR100728088B1
Application number: KR1020037009732A
Authority: KR
Inventors: 롤프 볼만; 헤르만 퀸저; 라인하르트 누베마이어; 디이터 조프
Original assignee: 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2001-01-24
Filing date: 2002-01-24
Publication date: 2007-06-14
Also published as: PE20020848A1; PL361730A1; PT1353938E; HUP0303020A2; PL207582B1; US7361645B2; BR0206653A; CZ20032006A3; NO20033321L; CA2434187A1; EE05274B1; TWI333494B; NO20033321D0; CZ303553B6; DK1353938T3; UY27133A1; EA006674B1; EA200300756A1; RS50740B; CY1110377T1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 11β-할로겐 스테로이드(식중, R¹¹은 할로겐이고, X-Y-Z는 두 구조 CH=C-C 또는 CH₂-C=C 중 하나를 갖는 기를 나타내고, 다른 라디칼들은 청구의 범위에 나타낸 의미를 가짐), 약제의 제조를 위한 이 화합물의 제조 및 용도, 및 11β-할로겐 스테로이드를 함유하는 약학 제제에 관한 것이다.

<화학식 I>

안드로젠, 남성 갱년기, 남성 피임, 테스토스테론, 단백동화, 전립선, 정자형성, 항문올림근

Description

안드로젠성 7-치환된 11-할로겐 스테로이드{ANDROGENIC 7-SUBSTITUTED 11-HALOGEN STEROIDS}

본 발명은 11β-할로겐 스테로이드, 약제의 제조를 위한 그의 제조 및 용도, 11β-할로겐 스테로이드를 함유하는 약학 제제, 및 안드로젠 작용을 갖는 화합물의 성분으로서의 특정 11β-할로겐 스테로이드 유도체의 용도에 관한 것이다.

남성 갱년기의 치료 및 남성 성기의 발달 뿐만 아니라 남성 피임을 위하여, 안드로젠, 특히 테스토스테론이 사용된다. 또한, 이들 호르몬은 특히 근육 성장을 촉진하는 부분 단백동화 활성 성분도 갖는다.

남성 갱년기는 내인성 안드로젠 생성이 나이와 관련되서 감소하는 특징이 있으므로, 그의 치료를 위해 호르몬 대체(HRT: 호르몬 대체 요법(hormone replacement therapy))를 수행한다.

남성 피임을 위한 LH-RH(황체형성 호르몬-방출 호르몬) 투여는 정자형성의 감소 외에도 LH의 방출 및 테스토스테론 수준 및 성욕의 감소를 가져오는데, 이는 테스토스테론 약제의 투여에 의해 보완된다(커밍스(D. E. Cummings) 등의 문헌["Prostate-Sparing Effects of the Potent Androgen 7α-Methyl-19-Nortestosterone: A Potential Alternative to Testosterone for Androgen Replacement and Male Contraception", Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 83, No. 12, pages 4212-4219 (1998)]).

안드로젠 및 프로제스토젠을 포함하는 혼합물을 사용하여 남성의 생식능력을 제어할 수 있다(예를 들어, WO 01/60376호 및 그 안에 인용된 참조문헌을 참조함).

테스토스테론에 의한 치료의 경우에, 부작용, 특히 기질의 세포 및 선조직의 수가 증가함으로 인해 전립선의 비대가 발생하는 것으로 나타났다(BPH: 양성 전립선 비대증(benign prostate hyperplasia)). 5α-환원효소에 의해 매개되는 테스토스테론의 대사에서, 특히 BPH를 일으킬 수 있는 디히드로테스토스테론(DHT)이 생성된다(커밍스 등의 상기 문헌; WO 99/13883 A1호). 따라서, 임상 실시에서 BPH를 치료하기 위해 5α-환원효소를 저해하는 방법이 사용된다 (프로페시아(finasteride)).

인체에서 안드로젠성 스테로이드 테스토스테론의 빠른 대사는 또한 바람직하지 않은 DHT의 형성을 가져올 뿐만 아니라, 테스토스테론의 원하는 작용량에 도달하기 위해 보다 많은 양을 경구 투여하는 것이 필요하게 된다. 따라서, 투약을 위한 또 다른 형태, 예를 들어 근육내 주사 또는 대형 패치가 필요하다.

전술한 적용 분야에서 테스토스테론을 대체하기 위하여, 7α-메틸-19-노르테스토스테론(MeNT)이 제안되었는데, 이는 한편으로는 안드로젠 수용체에 대하여 더 큰 결합 친화성을 가지기 때문에 테스토스테론보다 큰 생물학적 유효성을 가지며, 다른 한편으로는 7α-메틸 기에 의한 입체 저해로 인하여, 5α-환원효소에 의한 대사를 방해하는 것으로 생각된다(커밍스 등의 상기 문헌, WO 99/13883 A1호, WO 99/13812 A1호, US-A-5,342,834호).

테스토스테론의 대사동안, 이 화합물중 소량은 또한 스테로이드계의 A 고리의 방향족화에 의해 반응하여, 특히 뇌, 간 및 지방 조직에서 에스트라디올을 형성한다. 테스토스테론 및 그의 대사물질의 전체 작용에 있어서, 에스트라디올은 실질적으로 성별 행동 및 고나도트로핀 조절을 담당한다. 따라서, 성인 남성에 대한 테스토스테론의 작용과 같은 그의 작용은 유리한 것으로 여겨진다(커밍스 등의 상기 문헌).

그러나, 테스토스테론의 약물동력학은 만족스럽지 않은 것으로 나타났다. 특히 경구 투약의 경우에, 테스토스테론은 다시 신속하게 배출되므로, 이렇게 제조된 약제의 유효성 및 작용 지속성이 만족스럽지 못하다. 그러므로 다른 테스토스테론 유도체가 또한 합성되었다. 이러한 유도체들, 특히 19-노르테스토스테론의 7α-,11β-디메틸 유도체, 즉 7α,11β-디메틸-17β-히드록시에스트르-4-엔-3-온, 7α,11β-디메틸-17β-헵타노일옥시에스트르-4-엔-3-온, 7α,11β-디메틸-17β-[[(2-시클로펜틸에틸)-카르보닐]-옥시]-에스트르-4-엔-3-온, 7α,11β-디메틸-17β-(페닐아세틸옥시)-에스트르-4-엔-3-온 및 7α,11β-디메틸-17β-[[(트랜스-4-[n-부틸]시클로헥실)-카르보닐]-옥시]-에스트르-4-엔-3-온이 특히 US-A-5,952,319호에 기술되어 있다.

전술한 7α,11β-디메틸-유도체는 MeNT와 같이 개선된 약물동력학을 비롯한 전술한 이점을 갖는다. 즉, 그의 유효성 및 작용 지속성이 테스토스테론에 비하여 개선된다. 그러나, 이들 유도체는 고비용의 합성 방법에 의해서만 생성될 수 있 다.

따라서 본 발명이 근거로 하는 문제는 5α-환원효소에 의한 환원에 대하여 민감하지 않으면서, 7α-메틸-19-노르테스토스테론에 비하여 개선된 약물동력학을 가지는 동시에 7α,11β-디메틸-유도체보다 쉽게 제조될 수 있는 테스토스테론의 유도체를 찾는 것이다.

본 발명이 근거로 하는 문제는 청구항 1에 따른 11β-할로겐 스테로이드, 청구항 9에 따른 안드로젠 작용을 갖는 화합물의 성분으로서의 11β-할로겐 스테로이드의 용도, 또한 청구항 10에 따른 이들 화합물의 제조 방법, 청구항 11에 따른 약제의 제조를 위한 이들 스테로이드의 용도, 및 청구항 12에 따른 약학 제제에 의해 해결된다. 본 발명의 바람직한 실시양태는 하위 청구항에 나타나 있다.

안드로젠 작용을 갖는 화합물의 성분으로서, 본 발명에 따른 11β-할로겐 스테로이드는 하기의 기본 구조를 갖는다:

상기 식에서,

X-Y-Z는 두 구조 CH=C-C 또는 CH₂-C=C 중 하나를 갖는 기를 나타내고,

다른 결합들은 A 고리에서 포화되고,

R⁷ 및 R¹³은 수소가 아니고,

R¹¹은 할로겐이다.

고리 골격의 다른 위치에서 수소를 포함한 임의의 다른 치환체가 존재할 수 있다.

따라서, 본 발명은 기본적으로 하기 두 기본 구조, 즉

11β-할로겐-에스트르-5(10)-엔-3-온: 및

11β-할로겐-에스트르-4-엔-3-온:

에 관한 것이다.

특히, 본 발명에 따른 안드로젠성 스테로이드는 하기 화학식 I을 갖는다:

상기 식에서,

R¹은 α- 또는 β-위치에 있을 수 있고, 수소, R, 또는 기본 고리 구조에 P에 의해 결합된 P-Q-R을 나타내며, 이때 P 및 Q는 동일하거나 상이할 수 있으며, 직쇄 또는 분지쇄, 임의로는 부분 또는 완전 플루오르화된 C₁ 내지 C₈-알킬렌, -알케닐렌, -알키닐렌 기를 나타내고, R은 CH₃ 라디칼 또는 CF₃ 라디칼을 나타내되, 단 X-Y-Z가 CH₂-C=C 기를 나타내는 경우 치환체 R¹은 Z에 존재하지 않고,

R⁶은 수소 원자이거나 또는 R⁷에 나타낸 의미를 가질 수 있고,

R⁷은 R, 또는 기본 고리 구조에 P에 의해 결합된 P-Q-R을 나타내며, 이때 이들 기는 전술한 의미를 가지고,

R¹¹은 할로겐을 나타내고,

R¹³은 메틸 또는 에틸 기이고,

R^17'은 수소이거나 또는 C(O)-R¹⁸을 나타내며, 이때 R¹⁸은 직쇄 또는 분지쇄 C₁ 내지 C₁₈-알킬, -알케닐, -알키닐 라디칼 또는 아릴 라디칼이거나, 또는 C(O) 기에 T에 의해 결합된 T-U-V를 나타내고, 이때 T 및 U는 동일하거나 상이하며, 직쇄 또는 분지쇄 C₁ 내지 C₁₈-알킬렌, -알케닐렌, -알키닐렌 기, 지환족 C₃ 내지 C₁₂ 기 또는 아릴 기를 나타내고, V는 직쇄 또는 분지쇄 C₁ 내지 C₁₈-알킬, -알케닐, -알키닐 라디칼 또는 아릴 라디칼이거나, 또는

R¹⁸은 전술한 의미중 하나를 가지고, 또한 하나 이상의 NR¹⁹R²⁰ 기 또는 하나 이상의 SO_xR²¹ 기로 치환되고, 이때 x는 0, 1 또는 2이고, R¹⁹, R²⁰ 및 R²¹은 각각의 경우 수소이거나 또는 N, S에 T에 의해 결합된 T-U-V(전술한 의미를 가짐)이고,

생리학적으로 상용성인 무기 및 유기 산과의 부가염이 포함된다.

R¹¹ 기는 바람직하게는 플루오르이다.

그러나, 또 다르게는 이 경우에 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.

특히, R⁶ 기는 수소, 메틸, 에틸 또는 플루오르메틸일 수 있다. R⁶은 바람직하게는 수소를 나타낸다.

특히, R⁷ 기는 메틸, 에틸 또는 플루오로메틸일 수 있다. R⁷은 바람직하게는 메틸이다.

R¹이 수소이면 특히 유리한데, 이것은 19-노르테스토스테론 유도체이다. 그러나, 기본적으로 R¹은 또한 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이거나 또는 이들 라디칼의 플루오르화, 특히 퍼플루오르화된 유도체이다.

R¹³은 메틸 또는 에틸일 수 있다. 특히, R¹³은 메틸이다.

R^17'은 바람직하게는 수소 또는 C(O)-R¹⁸이고, 이때 R¹⁸은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이다.

R^17'의 C(O)-R¹⁸ 원자단에서 치환체R¹⁸이 알킬이면, 이와 관련하여 R¹⁸은 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실 및 옥타데실일 수 있고, 비분지형 및 분지형 유도체, 특히 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸, 이소펜틸, 3급-펜틸 및 네오펜틸이 적합하다. 전술한 알킬 잔기중에서, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실이 특히 바람직하다.

R¹⁸이 알케닐이면, 이는 특히 에테닐 및 1- 또는 2-프로페닐일 수 있다. R¹⁸이 알키닐이면, 이는 특히 에티닐 및 1- 또는 2-프로피닐일 수 있다.

R¹⁸이 T-U-V 원자단으로 표현되면, 이 경우에 R¹⁸은 우선 무엇보다도 메틸렌 기에 의해 CO 기에 결합된 메틸렌시클로헥실 또는 1- 또는 2-위치의 에틸렌 기에 의해 CO 기에 결합된 에틸렌 시클로헥실일 수 있다.

P-Q-R 및 T-U-V의 직쇄에서 탄소 원자의 상한은 22일 것이다.

C(O)-R¹⁸ 치환체의 아릴 라디칼로서, 특히 페닐 및 1-나프틸 또는 2-나프틸이 적합할 수 있다. 같은 식으로, T-U-V 아르알킬 라디칼은 특히 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 나프틸메틸 및 나프틸에틸일 수 있다.

C(O)-R¹⁸ 치환체에서의 아릴은 또한 헤테로아릴을 의미할 수 있다. 헤테로아릴 라디칼의 예는 특히 2-, 3- 및 4-피리디닐, 2- 및 3-푸릴, 2- 및 3-티에닐, 2- 및 3-피롤릴, 2-, 4- 및 5-이미다졸릴, 피리다지닐, 2-, 4- 및 5-피리미디닐, 및 2- 및 4-피리다지닐이다.

R¹⁸이 또한 NR¹⁹R²⁰ 기로 치환되면, 이와 관련하여 R¹⁸은 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 시클로헥실아미노, 디시클로헥실아미노, 페닐아미노, 디페닐아미노, 벤질아미노 또는 디벤질아미노 기일 수 있다. 이 경우, 상응하는 생리학적으로 상용성인 무기 및 유기 산과의 부가염도 또한 포함된다. 생리학적으로 상용성인 무기 산과의 부가염으로서, 특히 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 아세테이트, 시트레이트, 옥살레이트, 타르트레이트 및 메탄술포네이트가 적합하다.

특히, 하기 11β-할로겐 스테로이드가 바람직하다:

11β-플루오로-17β-히드록시-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온,

11β-클로로-17β-히드록시-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온,

11β-브로모-17β-히드록시-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온,

17β-히드록시-11β-요오도-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온,

7α-에틸-11β-플루오로-17β-히드록시-에스트르-4-엔-3-온,

11β-플루오로-7α-(플루오로메틸)-17β-히드록시-에스트르-4-엔-3-온,

11β-플루오로-17β-헵타노일옥시-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온,

11β-플루오로-7α-메틸-17β-운데카노일옥시-에스트르-4-엔-3-온,

11β-플루오로-17β-히드록시-7α-메틸-에스트르-5(10)-엔-3-온.

전술한 화학식 I의 11β-할로겐 스테로이드는 약제의 제조에 특히 적합하다.

또한, 본 발명은 1종 이상의 전술한 11β-할로겐 스테로이드 이외에 1종 이상의 약학적으로 상용성인 부형제를 함유하는 약학 제제에 관한 것이다.

본 발명에 따른 화학식 I의 11β-할로겐 스테로이드는, 예를 들어 전립선의 자극과 같은 전술한 부작용이 없는(특히 양성 전립선 비대증 없음), 강한 안드로젠 작용을 갖는 화합물이다. 이들은 쉽게 합성될 수 있다. 11β-할로겐 스테로이드는 남성 HRT에 사용될 수 있을 뿐만 아니라, LH, 체내에서 생성되는 테스토스테론 및 FSH(여포 자극 호르몬)의 혈중량을 떨어뜨리기에 충분한 투여가 이루어지는 경우, 추가 활성 성분의 추가 투여 없이도 효과적인 남성 피임제로서 적합한 것으로 나타났다. 이는 LH 및 FSH의 방출을 저해하는 본 발명에 따른 11β-할로겐 스테로이드에 좌우된다. LH는 라이디히(Leydig) 세포를 자극하여, 테스토스테론을 분비하게 만든다. LH의 혈중량이 낮게 유지되면, 내인성 테스토스테론 방출도 또한 떨어진다. 테스토스테론은 정자형성에 필요한 반면에, FSH는 생식 세포를 자극한다. 따라서, 효과적인 정자형성을 위해서는 충분히 높은 FSH 및 LH 혈중량이 필요한데, 충분히 높은 LH 혈중량은 정자형성에 필요한 테스토스테론 방출을 일으킨다.

불임을 위한 추가의 활성 성분없이 단지 11β-할로겐 스테로이드로 치료해도 효과적인 남성 피임을 제공할 수 있으므로, 이러한 목적에 적합한 약제의 투여가 상당히 단순화될 수 있으며, 치료 비용이 매우 감소된다.

본 발명의 11β-할로겐 스테로이드는 또한 남성 생식능력을 제어하기 위해 프로제스토젠과 병용될 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 11β-할로겐 스테로이드는 5α-환원효소 및 스테로이드-11-가수분해효소를 효과적으로 저해할 수 있으므로[CYP11B (P450c11), 쟝(G. Zhang), 밀러(W. L. Miller)의 문헌[Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 81, pages 3254-3256 (1996)]], 예를 들어 전립선의 자극이 선택적으로 방지되고, 이들 화합물은 개선된 약물동력학을 나타낸다. 11-가수분해효소의 저해는 안드로젠성 화합물의 불활성화를 감소시키고, 인체로부터 이들의 배출을 감소시킨다. 그 결과, 공지의 화합물에 비하여 이들 화합물의 유효성 및 작용 지속성은 특히 경구 투여 후 개선된다.

상기 이유로, 이들 화합물은 남성 피임에서의 사용 및 안드로젠 대체 치료에 특히 적합한데, 5α-환원 경향이 감소됨과 동시에 에스트로젠성 스테로이드를 형성하는 방향족화가 일어나고 혈청 지질 및 중추 신경계에 유리하게 영향을 미친다.

전술한 부작용이 일어나지 않는다는 관찰과 안드로젠 작용을 래트에서 "생체내" 결정하였다.

미숙한 수컷 래트에서의 단백동화 및 안드로젠 활성

안드로젠 특성을 검출하기 위한 선별 시험 방법으로서 허쉬버거(Hershberger) 등의 시험(1953)이 사용된다:

원리. 부생식선(정낭, 전립선) 및 근육(예컨대, 항문올림근)의 기능 및 크기는 안드로젠 의존성이다. 거세에 의해 이들 기관이 위축되며, 안드로젠성 화합물로의 대체는 투여량 의존 방식으로 성장 및 기능을 촉진시킨다.

시험 설명. 거세된 미숙한 수컷 래트에서, 안드로젠의 약리 활성 작동약은 전립선, 정낭(안드로젠 특성) 및 항문올림근(단백동화 특성)의 성장을 자극한다. 거세된 미숙한 수컷 래트를 매일 화합물 A: 11β-플루오로-17β-히드록시-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온(상이한 투여량), 화합물 B: 7α-메틸-19-노르테스토스테론(상이한 투여량), 테스토스테론 프로피오네이트(기준) 및 벤질벤조에이트/피마자유(용매 및 대조)를 각각 투여하여 7일동안 치료하여 eF-MENT의 안드로젠 및 단백동화 능력을 결정하였다.

분석: 전립선, 정낭 및 항문올림근의 중량. (허쉬버거, 쉬플리(Shipley, E. G.), 메이어(Meyer, R. K.)의 문헌[Myotrophic activity of 19-nortestosterone and other steroids determined by modified levator ani muscle method, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 83: 175-180 (1953)])

화합물 A: 11β-플루오로-17β-히드록시-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온 및 화합물 B: 7α-메틸-19-노르테스토스테론의 비교

전립선:

투여량	화합물 A		화합물 B
㎎㎏^-1일^-1	상대 중량 [㎎/100g)	자극 [평균]	상대 중량 [㎎/100g)	자극 [평균]
0.005			8.9	4.3
0.015	19.7/18.5	30.0	14.6/20.0	24.0
0.03	25.2	40.1
0.05	34.1	76.6	24.7/31.7	51.3
0.15	44.9/47.5/41.7	93.8	40.6	90.2
0.3	59.5	125.1
1.5	64.6	137.3

동물: ORX, 미숙한 래트, 치료 기간: 7일.

정낭:

투여량	화합물 A		화합물 B
㎎㎏^-1일^-1	상대 중량 [㎎/100g)	자극 [평균]	상대 중량 [㎎/100g)	자극 [평균]
0.005			9.2	4.6
0.015	18.6/15.5	18.6	13.6/19.2	17.0
0.03	26.8	35.6
0.05	43.6	59.2	36.8/39.0	51.8
0.15	57.9/64.4/49.3	85.5	65.5	87.8
0.3	93.4	144.8
1.5	120.0	189.3

동물: ORX, 미숙한 래트, 치료 기간: 7일.

항문올림근:

투여량	화합물 A		화합물 B
㎎㎏^-1일^-1	상대 중량 [㎎/100g)	자극 [평균]	상대 중량 [㎎/100g)	자극 [평균]
0.005			36.6	71.3
0.015	54.9/50.8	79.5	38.1/53.7	92.6
0.03	56.5	93.3
0.05	59.4	118.0	48.1/59.4	150.7
0.15	64.7/63.6/1.7	154.5	59.4	283.4
0.3	69.8	180.4
1.5	69.9	181.0

동물: ORX, 미숙한 래트, 치료 기간: 7일.

이들 시험에서 본 발명에 따른 하나의 대표 화합물로서 화합물 A는 종래 기술의 화합물 B에 필적하는 활성 프로파일을 보이며, 이는 본 발명의 화합물을 공지의 화합물과 유사하게 사용할 수 있음을 나타낸다.

간 미크로솜에서의 안정성

다양한 종의 간 미크로솜(시판됨)에서 화합물의 대사 안정성을 시험하였다. 인간 시험 물질을 사용하여 인간의 일차 통과 대사에 대하여 추측이 가능하다. 시험 물질의 빠른 분해는 시험 물질의 낮은 경구 생체이용율을 암시한다.

다양한 종으로부터 단리한 미크로솜을 두가지 이상 농도의 시험 화합물의 존재하에 유사한 대사 활성에서(시토크롬 P 450 효소) 두가지 상이한 기간동안 배양한다. 적절한 시점은 기준 화합물의 분해가 증명될 수 있는 시점에 해당한다. 남은 화합물의 양을 0분 후에 남은 양과 비교하여 정량한다.

상응하는 형성물에서, I상 대사물질에 대한 정보와 할당된 CYP 이소엔자임에 대한 정보를 얻을 수 있다. 간 미크로솜에서 첨가 물질이 보충된다면, I상 반응에 추가로 글리코겐화(II상 반응)도 관찰될 수 있다.

3μM 농도에서의 시험 화합물의 간내 종별 안정성

종	화합물 B 변화되지 않고 남은 비율(%)		화합물 A 변화되지 않고 남은 비율(%)
종	30분 후	60분 후	30분 후	60분 후
인간	37	19	59	41
쥐	4	4	20	11
래트	4	6	5	7

본 발명에 따른 화합물을 나타내는 화합물 A의 대사 안정성은 종래 기술의 화합물보다 높은 것으로 밝혀졌다.

본 발명에 따른 화합물 또는 이들 화합물을 함유하는 본 발명에 따른 약학 제제는 기본적으로 수컷 포유동물은 물론 가임 남성 환자를 처치하기에 매우 적합하다. 피임 처치는 처치받는 남성 환자를 일시적으로만 불임으로 만든다. 본 발 명에 따른 활성 성분 또는 약학 제제에 의한 처치가 끝난 후에는, 다시 원래 상태가 되서 이전에 처치된 남성 환자는 더 이상 불임이 아니고, 정자형성이 원래 정도로 다시 일어난다. 원하는 기간에 걸쳐 일시적 불임의 상태를 일정하게 유지하기 위해서는, 활성 성분 또는 제제의 투여를 계속 수행하여야 하고, 이때 투여 형태에 따라 투여는 매일, 짧은 간격을 두고, 또는 더 긴 간격을 두고 주기적으로 반복되어야 한다. 활성 성분 또는 제제를 1회 또는 반복 투여한 후, 남성 환자의 가임 상태는 임의적으로 즉각 회복되는 것이 아니라, 오히려 매우 천천히 회복되며, 이러한 목적에 필요한 기간은 다양한 인자, 예를 들어 투여량, 치료되는 환자의 체질 및 다른 약제의 병행 투여에 좌우된다.

피임 치료의 목적이 있는 경우, 11β-할로겐 스테로이드의 투여량은 LH 및 FSH 각각의 경우 혈중량이 2.5I.E./㎖ 이하(I.E.: 국제 단위), 특히 1.0I.E./㎖ 이하이고, 테스토스테론의 혈중량이 10nmol/ℓ 이하, 특히 3nmol/ℓ 이하이도록 높게 정해져야 한다.

본 발명에 따른 화합물을 피임을 일으킴 없이 HRT에 사용하는 경우, 투여량은 더 낮게 정해진다. 이러한 경우에 있어서는, LH 및 FSH의 혈중량이 각각 2.5I.E./㎖ 초과 및 테스토스테론의 혈중량이 10nmol/ℓ 초과이도록 하는 작용량을 달성하도록 시도된다.

LH, FSH 및 테스토스테론의 혈중량을 정하는데 필요한 본 발명에 따른 11β-할로겐 스테로이드의 투여량은 다양한 인자에 좌우되며, 따라서 용도별 방식으로 결정되어야 한다. 첫째, 투여량은 당연히 치료 유형에 좌우된다. 남성 피임을 위 해 화합물이 사용될 경우, HRT를 위한 용도의 경우에서보다 상당히 높은 투여량이 제공되어야 한다. 투여량은 또한 11β-할로겐 스테로이드의 유형 및 그의 생체이용율에 좌우된다. 투여될 양에 있어 사용 유형 또한 필수적이다. 마지막으로, 투여량은 또한 치료할 환자의 체질 및 기타 인자, 예를 들어 다른 약제가 병행 제공되는지의 여부에 좌우된다.

화합물은 경구 및 비경구적으로, 예를 들어 i.p.(복강내), i.v.(정맥내), i.m.(근육내) 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 화합물은 또한 조직에 이식될 수 있다. 투여될 화합물의 양은 유효량이 투여되는 범위에서 광범위하게 변동될 수 있다. 치료할 상태, 달성하고자 하는 결과 및 투약 유형을 기초로, 투여 화합물의 양은 광범위하게 변할 수 있다. 인간의 경우, 1일 투여량은 0.1 내지 100㎎이다. 인간의 바람직한 1일 투여량은 0.1 내지 10㎎이다. 치료 기간은 달성하고자 하는 목적에 좌우된다.

캡슐, 환제, 정제, 당의정, 크림, 연고, 로션, 액제, 예를 들어 시럽, 겔, 주사액(예를 들어, i.p., i.v., i.m. 또는 경피 주사용)이 사용하기에 적합하며, 이때 투약을 위한 개별 형태는 그의 유형에 따라 본 발명에 따른 화합물을 신체에 서서히 또는 단시간내에 전량을 방출시킨다.

경구 투여의 경우, 약학 제제로서 캡슐, 환제, 정제, 당의정 및 액제 또는 투약을 위한 기타 공지의 경구 형태가 사용된다. 이러한 경우에, 약제는 활성 성분을 단시간에 방출하여 이들을 신체에 전달하거나, 또는 데포트(depot) 작용을 가짐으로써 활성 성분이 신체로 장기간 동안 서방형 공급이 이루어지도록 제형화될 수 있다. 11β-할로겐 스테로이드 이외에, 투여 단위는 1종 이상의 약학적으로 상용성인 부형제, 예를 들어 약제의 유동성을 조절하기 위한 물질, 계면활성제, 가용화제, 미소캡슐, 미립자, 과립화물, 희석제, 결합제(예: 전분, 당, 소르비톨 및 젤라틴) 및 충전제(예: 규산 및 활석), 활택제, 염료, 향 및 기타 물질을 함유할 수 있다.

특히, 본 발명에 따른 11β-할로겐 스테로이드는 또한 경구 투여를 목적으로 하고 활성 11β-할로겐 스테로이드 이외에 다음과 같은 성분들을 함유하는 용액 형태로 제형화될 수 있다: 약학적으로 상용성인 오일 및(또는) 약학적으로 상용성인 친지성 계면활성제 및(또는) 약학적으로 상용성인 친수성 계면활성제 및(또는) 약학적으로 상용성ㅇ니 수혼화성 용매. 이와 관련하여, WO-A-97/21440호를 참조한다.

스테로이드의 더 나은 생체이용율을 달성하기 위하여, 화합물을 시클로덱스트린 포접체로서 제형할 수도 있다. 이를 위하여, 화합물을 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 이들의 유도체와 반응시킨다(PCT/EP95/02656호).

국소적으로 적용될 수 있는 크림, 연고, 로션 및 액제가 사용되는 경우, 이들은 본 발명에 따른 화합물이 체내에 충분한 양으로 공급되도록 구성되어야 한다. 투약을 위한 이러한 형태에서, 보조제, 예를 들어 약제의 유동성을 조절하기 위한 물질, 계면활성제, 보존제, 가용화제, 희석제, 본 발명에 따른 스테로이드의 피부 투과성을 증가시키기 위한 물질, 염료, 향 및 피부보호제(예: 콘디쇼너 및 보습제)가 함유된다. 본 발명에 따른 스테로이드와 함께, 다른 활성 성분들도 또한 약제 에 함유될 수 있다.

비경구 투여의 경우, 활성 성분은 생리학적으로 상용성인 희석제에 용해되거나 현탁될 수 있다. 희석제로서, 매우 종종 가용화제, 계면활성제, 현탁제 또는 유화제의 첨가 또는 비첨가하에 오일이 사용된다. 사용되는 오일의 예는 올리브유, 땅콩유, 면실유, 대두유, 피마자유 및 참깨유이다. 주사가능한 제제를 제형화하기 위하여, 본 발명에 따른 화합물이 용해되거나 유화되는 임의의 액상 부형제가 사용될 수 있다. 이들 액제는 종종 점도를 조절하기 위한 물질, 계면활성제, 보존제, 가용화제, 희석제 및 기타 첨가제를 함유하며, 이 용액은 등장성으로 조절한다. 11β-할로겐 스테로이드와 함께 다른 활성 성분들도 투여될 수 있다.

11β-할로겐 스테로이드는 활성 성분의 지연 방출이 가능한 방식으로 제형화될 수 있는, 데포트 주사 또는 이식편 제제의 형태로, 예를 들어 피하적으로 투여될 수 있다. 이를 위하여, 공지의 기법, 예를 들어 용해되거나 막과 함께 작동하는 데포트가 사용될 수 있다. 이식편은 불활성 물질로서, 예를 들어 생분해가능한 중합체 또는 합성 실리콘, 예를 들어 실리콘 검을 함유할 수 있다. 11β-할로겐 스테로이드는 또한, 예를 들어 경피 투여용 패치에 도입될 수 있다.

본 발명에 따른 11β-할로겐 스테로이드의 합성을 위한 다양한 방법이 있다. 이하에 예로서 이들 방법 중 2가지를 제시하였다.

하기 화학식 B,D의 화합물로부터 출발하여, 먼저 일반식 R⁷-M 또는 R⁷-M'X(식중, M은 알칼리 금속이고, M'은 알칼리 토금속이고, X는 할로겐 원자이고, R⁷은 전 술한 의미를 가짐)의 금속화 알킬을 1,6-부가하여 하기 화학식 B',E의 화합물을 형성한 다음, 이 화합물을 하기 화학식 I의 화합물로 선택적으로 환원시키거나, 또는 R¹¹이 할로겐이 아닌 경우에는 할로겐화제로 11-위치에서 친핵 치환시킨 다음 하기 화학식 I의 화합물로 선택적으로 환원시킨다:

상기 식에서,

R¹¹은 히드록실 기, 할로겐 또는 친핵성 이탈기를 나타낼 수 있고,

R¹³은 상기 의미를 갖는다.

<화학식 I>

합성을 위하여, 이 방법은 화합물 A의 제1 실시양태, 예를 들어 11β-히드록시-19-노르안드로스트-4-엔-3,17-디온으로부터 출발한다(드 플리네(J. de Flines) 등의 문헌[Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, Vol. 82, pages 129 ff. (1963)]):

11α-히드록시-19-노르안드로스트-4-엔-3,17-디온의 경우, R¹¹은 OH이고 R¹³은 메틸이다.

제1 반응에서 반응시켜 화합물 A(R¹¹=OH)를 할로데히드록실화제, 예를 들어 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산, 티오닐 클로라이드 또는 티오닐 브로마이드, 인 펜타클로라이드, 인 옥시클로라이드, N-클로로숙신이미드, 트리페닐포스핀/사염화 탄소, HF/피리딘 또는 디에틸아미노황 트리플루오라 이드 또는 바람직하게는 노나플릴 플루오라이드/1,5-디아자비시클로[5.4.0]운데칸과 할로노르안드로스텐디온을 형성한다. 상기 화학식 A'(R¹¹=할로겐)에 따른 11β-할로겐-노르안드로스트-4-엔-3,17-디온이 형성된다.

그 다음, 예를 들어 3-케토-Δ⁴ 시스템을 먼저 양성자 촉매작용하에 하기 화학식 A"의 3,5-디엔-3-올-에테르로 변환시킨 다음, 화합물 A"을, 예를 들어 특히 N-브로모숙신이미드 또는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 및 피리딘 처리 또는 리튬 브로마이드/리튬 카르보네이트 처리에 의해 브롬화/데히드로브롬화하여, 하기 화학식 B의 Δ^4,6-케톤으로 변환시킴으로써 Δ⁶-이중결합을 도입한다:

상기 식에서,

Hal은 F, Cl, Br, I이다.

그 다음, 금속화 알킬, 예를 들어 메틸마그네슘 브로마이드 또는 메틸리튬의 구리 촉매하의 1,6-첨가에 의해, 화합물 B를 7-위치에서 알킬화하여 하기 화학식 B'을 형성한다:

다음 단계에서, 생성된 7α-알킬-11β-할로겐-노르안드로스트-4-엔-3,17-디온(B')을 저온에서, 예를 들어 THF 또는 디에틸 에테르내에서 나트륨 보로히드로라이드로 처리하여, 17-케톤을 선택적으로 환원시킨다. 이러한 경우에, 본 발명에 따른 7α-알킬-11β-할로겐-17β-히드록시-노르안드로스트-4-엔-3-온(I)이 생성된다:

<화학식 I>

그 다음, 히드록시 기를 임의적으로 적합한 염기(예: 피리딘)의 존재하에 아실 무수물 또는 아실 클로라이드, 예를 들어 아세틸 클로라이드, 부타노일 클로라이드 또는 에탄토일 클로라이드로 17-위치에서 에스테르화한다. 이러한 경우에, 본 발명에 따른 하기 화학식 I'의 상응하는 에스테르가 생성된다:

또 다른 11β-할로겐 스테로이드(I"), 즉 7α-알킬-11β-할로겐-17β-히드록시-노르안드로스트-5(10)-엔-3-온의 제조를 위하여, 화합물 I의 Δ⁴-3-케톤 기를 먼저 케탈화하여 하기 화학식 C의 Δ⁵- 및 Δ⁵⁽¹⁰⁾-이중결합-이성체 케탈의 혼합물을 생성한다:

이 혼합물을 조심스럽게 데케탈화하고, 이성질체를 분리하여, 본 발명에 따른 하기 화학식 I"의 7α-알킬-11β-할로겐-17β-히드록시-노르안드로스트-5(10)-엔-3-온을 단리한다:

또 다른 합성 방법으로, 하기 화학식 D의 11α-아세톡시-19-노르안드로스타-4,6-디엔-3,17-디온(CAS: 228570-21-6)으로부터 출발하여, 예를 들어 THF 또는 디에틸 에테르중 저온에서 금속 알킬(예: 메틸마그네슘 브로마이드 또는 메틸리튬)의 구리 촉매하의 1,6-부가에 의해 반응시켜 하기 화학식 E의 화합물을 형성함으로써 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다:

상기 식에서, R¹³은 메틸이다.

그 다음, 화합물 E를, 예를 들어 메탄올계 KOH 용액으로 비누화하여 하기 화학식 F의 11β-히드록시 유도체를 생성한다:

그 다음, 이 화합물을 할로데히드록실화제, 예를 들어 플루오르화수소산, 염 산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산, 티오닐 클로라이드 또는 티오닐 브로마이드, 인 펜타클로라이드, 인 옥시클로라이드, N-클로로숙신이미드, 트리페닐포스핀/사염화탄소, HF/피리딘 또는 디에틸아미노황 트리플루오라이드 또는 바람직하게는 노나플릴 클로라이드/1,5-디아자비시클로[5.4.0]운데센과 반응시켜, 7α-알킬-11β-할로겐-17β-히드록시안드로스트-4-엔-3,17-디온을 형성한 다음, 이를 저온에서, 예를 들어 THF 또는 디에틸 에테르중에서, 17-위치에서 나트륨 보로히드라이드로 선택적으로 환원시켜 7α-알킬-11β-할로겐-17β-히드록시-안드로스트-4-엔-3-온(I)을 얻는다.

본 발명을 하기 실시예로 더 상세하게 설명한다.

실시예 1:

11β-플루오로-17β-히드록시-7α-메틸에스트르-4-엔-3-온(I)의 생성(반응식 A, 도 1):

a) 11β-플루오로-에스트르-4-엔-3,17-디온(A'):

퍼플루오로부탄-1-술폰산 플루오라이드 4.6㎖를 톨루엔 100㎖ 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 7.3㎖중의 11β-히드록시-에스트르-4-엔-3,17-디온 (A)(플리네 등의 문헌[Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, Vol. 82, pages 129 ff., (1963)]) 5g에 0℃에서 적가하였다. 30분 후, 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시켰다. 그 다음, 이것을 진공중에서 증발에 의해 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트 구배를 이용하여 크로마토그래피한 후, 융점이 173 내지 174℃인 11β-플루오로-에스트르-4-엔-3,17-디온(A') 3.8g을 얻었다.

b) 11β-플루오로-3-메톡시-에스트라-3,5-디엔-17-온(A"):

11β-플루오로-에스트르-4-엔-3,17-디온(A') 7.8g을 80℃에서 5시간동안 피리디늄-톨루엔-4-술포네이트 780㎎과 함께 2,2-디메톡시프로판 40㎖내에서 교반하였다. 그 다음, 트리에틸아민 1.5㎖를 첨가하였다. 그 다음, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 메탄올로부터 결정화한 후, 융점이 173℃인 11β-플루오로-3-메톡시-에스트라-3,5-디엔-17-온(A") 5.3g을 얻었다.

c) 11β-플루오로-에스트라-4,6-디엔-3,17-디온(B):

10중량% 나트륨 아세테이트 용액 5㎖ 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 2.5g(나누어서)을 DMF 50㎖중 11β-플루오로-3-메톡시-에스트라-3,5-디엔-17-온 (A") 5.0g에 0℃에서 연속 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 술파이트 2.3g에 이어서 리튬 브로마이드 2.5g 및 리튬 카르보네이트 2.0g을 첨가하고, 100℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 넣어 교반하였다. 침전된 생성물을 흡입 제거하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, 진공중에서 증발에 의해 농축시켰다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 융점이 198℃인 11β-플루오로-에스트라-4,6-디엔-3,17-디온(B) 3.6g을 얻었다.

d) 11β-플루오로-7α-메틸에스트르-4-엔-3,17-디온(B'):

구리(I) 클로라이드 68.7㎎을 테트라히드로푸란 36㎖내 11β-플루오로-에스 트라-4,6-디엔-3,17-디온(B) 2g의 용액에 실온에서 첨가하였다. 그 다음, 이 용액을 10분동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -15℃로 냉각하였다. 그 다음, 이것을 알루미늄 클로라이드 427㎎과 혼합하고, 그 온도에서 30분동안 교반하고, 메틸마그네슘 브로마이드 용액 4.63㎖와 한방울씩 혼합하고, -10℃에서 5시간동안 추가로 교반하였다.

후처리를 위하여, 반응 혼합물을 -10℃에서 4N 염산과 혼합하고, 실온에서 1.5시간동안 교반하고, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 증발에 의해 농축시키고, 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하였다. 융점이 101.4℃인 순수한 11β-플루오로-7α-메틸에스트르-4-엔-3,17-디온(B') 1.0g을 얻었다([α]_D ²⁰=+135.8°(c=클로로포름내 0.525%)). 이후의 분별액으로부터, 융점이 84.8℃인 이성체 11β-플루오로-7β-메틸에스트르-4-엔-3,17-디온 0.17g을 얻었다([α]_D ²⁰=+93.7°(c=클로로포름내 0.525%)).

e) 11β-플루오로-17β-히드록시-7α-메틸에스트르-4-엔-3-온(I):

테트라히드로푸란 10㎖, 에탄올 5.8㎖ 및 물 1.15㎖중 11β-플루오로-7α-메틸에스트르-4-엔-3,17-디온(B') 500㎎의 용액을 나트륨 보로히드라이드 175.6㎎과 함께 -55℃에서 2.5시간동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 351.2㎎을 추가로 첨가한 후, -55℃에서 1.5시간동안 추가로 교반한 다음, 얼음물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키 고, 진공중에서 증발에 의해 농축시켰다. 그 다음, 이것을 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하였다. 융점이 126.7℃인 순수한 11β-플루오로-17β-히드록시-7α-메틸에스트르-4-엔-3-온(I) 230㎎을 얻었다([α]_D ²⁰=+79.9°(c=클로로포름내 0.53%)).

상기 합성법은 또한 합성 단계 d)에서 메틸마그네슘 브로마이드 용액 또는 그의 상응하는 유도체 대신에 상응하는 알킬마그네슘 브로마이드 용액을 사용함으로써 7α-메틸 기의 더 고급의 동족체 및 그의 유도체를 스테로이드 골격내에 도입하도록 변형시킬 수 있다. 따라서, 예를 들어 7α-에틸-11β-플루오로-17β-히드록시-에스트르-4-엔-3-온 및 11β-플루오로-7α-(플루오로메틸)-17β-히드록시-에스트르-4-엔-3-온이 또한 생성될 수 있다.

실시예 2:

11β-플루오로-17β-헵타노일옥시-7α-메틸에스트르-4-엔-3-온(I')의 생성(반응식 B, 도 2):

테트라히드로푸란 5㎖ 및 피리딘 1.09㎖중 11β-플루오로-17β-히드록시-7α-메틸에스트르-4-엔-3-온(I) 220㎎의 용액을 0℃에서 헵타노일 클로라이드 1.09㎖와 한방울씩 혼합하고, 1시간동안 교반하였다. 그 다음, 이것을 중탄산 나트륨 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 증발에 의해 농축시키고, 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하였 다. 순수한 11β-플루오로-17β-헵타노일옥시-7α-메틸에스트르-4-엔-3-온(I') 210㎎을 발포체로서 얻었다([α]_D ²⁰=+40.8°(c=클로로포름내 0.56%)).

상기 합성은 또한 헵타노일 클로라이드 대신에 상응하는 알카노일 클로라이드를 사용함으로써 17β-헵타노일 기의 더 고급의 동족체를 도입하도록 변형시킬 수 있다. 따라서, 예를 들어 11β-플루오로-7α-메틸-17β-운데카노일옥시-에스트르-4-엔-3-온이 또한 생성될 수 있다.

실시예 3:

11β-플루오로-17β-히드록시-7α-메틸에스트르-5(10)-엔-3-온(I")의 생성(반응식 C, 도 3):

a) 3-에틸렌디옥시-11β-플루오로-7α-메틸에스트르-5(10)-엔-17β-올 (C):

에틸렌 글리콜 3.63㎖ 및 트리메틸 오르토포르메이트 1.82㎖ 및 파라-톨루엔술폰산 수화물 23.6㎖를 디클로로메탄 6.35㎖중 11β-플루오로-17β-히드록시-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온(I) 500㎎의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 그 다음, 이것을 탄산 나트륨 용액과 함께 혼합하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 중성으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 증발에 의해 농축시키고, 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하였다. 이중결합-이성체 3-에틸렌디옥시-11β-플루오로-7α-메틸에스트르-5-엔-17β-올(C) 부분을 함유하는 3-에틸렌디옥시-11β-플루오로-7α- 메틸에스트르-5(10)-엔-17β-올(C) 170㎎을 얻었다.

b)11β-플루오로-17β-히드록시-7α-메틸-에스트르-5(10)-엔-3-온(I")

메탄올 22.5㎖중, 3a)에서 얻은 생성물(C) 170㎎의 용액을 옥살산 300㎎ 및 물 3㎖와 함께 실온에서 24시간동안 교반하였다. 그 다음, 이것을 중탄산 나트륨 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 증발에 의해 농축시키고, 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하였다. 순수한 11β-플루오로-17β-히드록시-7α-메틸-에스트르-5(10)-엔-3-온(I") 62.7㎎을 얻었다. 헥산으로부터 결정화하여 융점이 169.9℃인 화합물 I" 47.6㎎을 얻었다([α]_D ²⁰=+134.4°(c=클로로포름내 0.56%)).

실시예 4:

11β-클로로-17β-히드록시-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온(I)의 생성(반응식 D, 도 4):

a) 11α-아세톡시-7α-메틸-에스트르-4-엔-3,17-디온(E):

테트라히드로푸란 500㎖, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 20㎖ 및 트리메틸클로로실란 20㎖중 11α-아세톡시-에스트라-4,6-디엔-3,17-디온(D) 20g의 용액을 테트라히드로푸란 200㎖ 및 메틸마그네슘 브로마이드 70㎖중 구리(I) 요오다이드 20g의 준비된 용액에 -30℃에서 1시간 이내에 적가하였다. 이것을 -20℃에서 1시간동안 교반하였다.

후처리를 위하여, 반응 혼합물을 -20℃에서 빙초산 20㎖와 혼합하고, 실온에서 1시간동안 교반하고, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 증발에 의해 농축시키고, 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하였다. 융점이 182.7℃인 순수한 11α-아세톡시-7α-메틸-에스트르-4-엔-3,17-디온(E) 12.8g을 얻었다([α]_D ²⁰=+24.7°(c=클로로포름내 0.525%)).

b) 11α-히드록시-7α-메틸-에스트르-4-엔-3,17-디온(F):

0.2몰 메탄올계 수산화 칼륨 용액 20㎖중 11α-아세톡시-7α-메틸-에스트르-4-엔-3,17-디온(E) 1g의 용액을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 그 다음, 이것을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 증발에 의해 농축시키고, 디에틸 에테르/아세톤으로부터 재결정하였다. 융점이 202.3℃인 순수한 11α-히드록시-7α-메틸-에스트르-4-엔-3,17-디온(F) 878mg을 얻었다([α]_D ²⁰=+44.8°(c=클로로포름내 0.5%)).

c) 11β-클로로-7α-메틸-에스트르-4-엔-3,17-디온(F'):

디클로로메탄 8㎖중 11α-히드록시-7α-메틸에스트르-4-엔-3,17-디온(F) 800㎎의 용액을 헥사클로로아세톤 1.21㎖ 및 트리페닐포스핀 764㎎과 0℃에서 혼합하고, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 그 다음, 이것을 디클로로메탄으로 희석하고, 중성으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 증발에 의해 농축시키고, 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하였다. 융점이 215.1℃인 순수한 11β-클로로-7α-메틸-에스트르-4-엔-3,17-디온(F') 430mg을 얻었다([α]_D ²⁰=+182.7°(c=클로로포름내 0.5%)).

d) 11β-클로로-17β-히드록시-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온(I):

테트라히드로푸란 7.6㎖, 에탄올 4.4㎖ 및 물 1.15㎖내 11β-클로로-7α-메틸-에스트르-4-엔-3,17-디온(F') 380㎎의 용액을 -55℃에서 나트륨 보로히드라이드 596㎎과 조금씩 혼합하고, -55℃에서 7시간동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 얼음물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중성으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 증발에 의해 농축시키고, 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하였다. 순수한 11β-클로로-17β-히드록시-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온(I) 130mg을 얻었다([α]_D ²⁰=+136.9°(클로로포름내), F_D=183.2℃).

상기 합성은 또한 브롬화제 또는 요오드화제를 사용함으로써, 11β-브롬 및 11β-요오드 유도체를 생성하도록 변형시킬 수 있다. 따라서, 예를 들어 11β-브로모-17β-히드록시-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온 및 17β-히드록시-11β-요오도-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온도 또한 생성될 수 있다.

실시예 1과 유사하게, 메틸마그네슘 브로마이드 대신에 에틸마그네슘 브로마이드를 사용하여 7α-에틸-11β-플루오로-17β-히드록시-에스트르-4-엔-3-온을 얻 는다; Fp. 115.1℃, [α]_D ²⁰=+62.1°(클로로포름내). 중간생성물 7α-에틸-11β-플루오로-에스트르-4-엔-3,17-디온은 Fp.=174.9℃ 및 [α]_D ²⁰=+107.1°(클로로포름내)를 나타낸다.

본 발명에 따른 다른 화합물들은 전술한 종래 기술과 유사하게 수행함으로써 얻을 수 있다.

Claims

하기 화학식 I의 11β-할로겐 스테로이드, 또는 생리학적으로 상용성인 무기 또는 유기 산과의 부가염.

<화학식 I>

상기 식에서,

X-Y-Z는 두 구조 CH=C-C 또는 CH₂-C=C 중 하나를 갖는 기를 나타내고,

R¹은 α- 또는 β-위치에 있을 수 있고, 수소를 나타내되, 단 X-Y-Z가 CH₂-C=C 기를 나타내는 경우 치환체 R¹은 Z에 존재하지 않고,

R⁶은 수소 원자이거나 또는 R⁷에 나타낸 의미를 가질 수 있고,

R⁷은 R, 또는 기본 고리 구조에 P에 의해 결합된 P-Q-R을 나타내며, 이때 P 및 Q는 동일하거나 상이할 수 있으며, 직쇄 또는 분지쇄, 부분 또는 완전 플루오르화될 수 있는 C₁ 내지 C₈-알킬렌, -알케닐렌, -알키닐렌 기를 나타내고, R은 CH₃ 라디칼 또는 CF₃ 라디칼을 나타내고,

R¹¹은 할로겐을 나타내고,

R¹³은 메틸 또는 에틸이고,

R^17'은 수소이거나 또는 C(O)-R¹⁸을 나타내며, 식중 R¹⁸은 직쇄 또는 분지쇄 C₁ 내지 C₁₈-알킬 라디칼이다.
제1항에 있어서, R¹¹이 플루오르인 11β-할로겐 스테로이드.
제1항 또는 제2항에 있어서, R⁶이 수소, 메틸, 에틸 또는 플루오로메틸인 11β-할로겐 스테로이드.
제1항 또는 제2항에 있어서, R⁷이 메틸, 에틸 또는 플루오로메틸인 11β-할로겐 스테로이드.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹이 수소인 11β-할로겐 스테로이드.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹³이 메틸인 11β-할로겐 스테로이드.
삭제
11β-플루오로-17β-히드록시-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온, 11β-클로로-17β-히드록시-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온, 11β-브로모-17β-히드록시-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온, 17β-히드록시-11β-요오도-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온, 7α-에틸-11β-플루오로-17β-히드록시-에스트르-4-엔-3-온, 11β-플루오로-7α-(플루오로메틸)-17β-히드록시-에스트르-4-엔-3-온, 11β-플루오로-17β-헵타노일옥시-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온, 11β-플루오로-7α-메틸-17β-운데카노일옥시-에스트르-4-엔-3-온, 또는 11β-플루오로-17β-히드록시-7α-메틸-에스트르-5(10)-엔-3-온인 화학식 I의 11β-할로겐 스테로이드.
삭제
하기 화학식 B,D의 화합물로부터 출발하여, 먼저 일반식 R⁷-M'X 또는 R⁷-M(식중, M은 알칼리 금속이고, M'은 알칼리 토금속이고, X는 할로겐 원자이고, R⁷은 제1항의 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 금속화 알킬을 1,6-부가하여 하기 화학식 B',E의 화합물을 형성한 다음, 이 화합물을 하기 화학식 I의 화합물로 선택적으로 환원시키거나, 또는 R¹¹이 할로겐이 아닌 경우에는 할로겐화제로 11-위치에서 친핵 치환시킨 다음 하기 화학식 I의 화합물로 선택적으로 환원시키는, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 11β-할로겐 스테로이드의 제조 방법.

<화학식 B,D>

상기 식에서,

R¹¹은 히드록실 기, 할로겐 또는 친핵성 이탈기를 의미하고,

R¹³은 제1항의 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.

<화학식 B'E>

<화학식 I>
삭제
11β-플루오로-17β-히드록시-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온 및 약학적으로 상용성인 부형제를 함유하는, 남성 피임 또는 남성 성선기능저하증 치료용 약학 제제.