MXPA05001024A - Metodo microbiologico para la produccion de 11 alfa-hdiroxiesteroides sustituidos en la posicion 7 alfa. - Google Patents

Abstract

Se describe una nueva via sintetica para la produccion de precursores para la produccion de compuestos que tienen la formula general (8, 10, 12) . Durante la sintesis, los compuestos de formula general (4,B) son producidos en una reaccion microbiologica. El significados de los radicales R7, R10, R11, R13, R17 y R17' y el grupo U-V-W-X-YZ se definen en la reivindicaciones de la patente.

Description

METODO MICROBIOLOGICO PARA LA PRODUCCION DE 11 ALFA- HIDROXIESTEROIDES SUSTITUIDOS EN LA POSICION 7 ALFA Descripción: La invención se relaciona con procesos microbiológicos para la producción de lla-hidroxi esteroides sustituidos en la posición 7a, ??ß-halógeno esteroides sustituidos en las posiciones 7a y 17a que pueden ser producidos a partir de los mismos, y los proceso de producción para los últimos compuestos así como su uso y preparaciones farmacéuticas que contienen esos compuestos. Además, la invención se relaciona con otros ??ß-halógeno esteroides sustituidos en la posición 7a, a saber estra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -tríenos sustituidos en la posición 7a que pueden ser obtenidos a partir de los lla-hidroxiesteroides sustituidos en la posición 7a. Son usados para el tratamiento de la andropausia y para el desarrollo de los órganos sexuales masculinos, así como para el control de la natalidad masculina, se usan andrógenos, especialmente testosterona. Además, esas hormonas también tienen componentes activos anabólicos parciales, los cuales promueven el crecimiento muscular. La andropausia se caracteriza por una reducción, relacionada con la edad, de la producción de andrógeno endógeno, de modo que se lleve a cabo un reemplazo de hormona para el tratamiento de la misma (HRT: terapia de hormona de reemplazo) . Además de una reducción de la espermatogénesis, la administración de LH-RH para el control de la natalidad masculina también da como resultado la liberación de LH y la caída de los niveles de testosterona y la lívido, lo cual es compensado mediante la administración de agente farmacéuticos de testosterona (D. E. Cummings et al, "Prostate-Sparing Effects of the Potent Androgen 7a-Methyl-19-Nortestosterone : A Potential Alternative to Testosterone for Androgen Replacement and Male Contraception" , Journal of Clinical Endrocrinology and Metabolism, Vol . 83, No. 12, páginas 4212-4219 (1998) ) . Una terapia combinada con la administración de androgenos y un componente gestagénicamente activo puede ser usada para controlar la fertilidad masculina (véase, por ejemplo, la WO 01/60376A así como los documentos citados en ella) . En el caso de un tratamiento con testosterona, se ha demostrado que se desarrollan efectos laterales, especialmente un alargamiento de la próstata debido a un incremento en el número de células y glándulas del estroma (BPH: hiperplasia prostética benigna). En el metabolismo de la testosterona que es mediado por la 5 -reductasa, la deshidrotestosterona (DHT) puede dar como resultado, que se produzca la ocurrencia de BPH (Cummings et al., ibid.; WO 99/13883 Al) . La inhibición de la 5a-reductasa es por lo tanto usada para tratar la BPH en la práctica clínica (finasteridas) . El rápido metabolismo de la testosterona esteroidea androgénica en el cuerpo humano da como resultado además no solo la formación de DHT indeseable, sino que también que sea necesaria una administración oral de dosis más altas para lograr el nivel de efecto deseado de la testosterona. Por lo tanto son necesarias formas alternativas de distribución, como inyecciones i.m. o parches grandes. Para reemplazar la testosterona en las áreas de indicación mencionadas anteriormente, se propuso que la 7a-metil-19-nortestosterona (MeNT) la cual tiene, por un lado, una efectividad biológica mayor que la testosterona, puesto que tiene una afinidad de unión mayor por los receptores de andrógeno. Por otro lado, debido a una inhibición estérica por el grupo 7a-metilo, esta presumiblemente resiste la metabolización por la 5a-reductasa (Cummings et al., ibid., WO 99/13883 Al, WO 99/13812 Al, US -A- 5 , 342 , 834 ) . Durante el metabolismo de la testosterona, una porción más pequeña de este compuesto también reacciona por la aromatización del anillo A del sistema esteroideo para formar estradiol, especialmente en el cerebro, el hígado, y en el tejido graso. Con respecto a la acción total de la testosterona y sus metabolitos , el estradiol es sustancialmente responsable del comportamiento específico del sexo y la regulación de gonadotropina . Por lo tanto, su acción al igual que la de la testosterona para el hombre adulto es considerada como ventajosa (Cummings et al., ibid. ) . Se ha demostrado, sin embargo, que la farmacocinética de la testosterona no es satisfactoria. En particular en el caso de la distribución oral, la testosterona es excretada rápidamente, la efectividad y la duración de la acción de los agentes farmacéuticos así producidos es insatisfactoria . Por lo tanto, también se han sintetizado otros derivados de testosterona. Esos derivados son descritos en, por ejemplo la US-A-5, 952, 319, en particular derivados de 7a- , ??ß-dimetilo de 19-nortestosterona, a saber 7a, lip-dimetil-17p-hidroxiestr-4-en-3 -ona, 7a, ??ß-dimetil - 17p~heptanoiloxiestr-4 -en-3 -ona , 7a, li -dimetil-17 - (2-ciclopentiletil ( -carbonil) oxi] -estr-4-en-3-ona, 7a, ??ß-dimetil - 17ß- (fenilacetiloxi] -estr-4 -en-3 -ona, y 7a, lip-dimetil-17p- [ [trans-4- [n-butil] ciclohexil) -carbonil] -oxi] -estr- -en- 3 -ona . Los derivados de 7a, ??ß-dimetilo mencionados anteriormente tienen las ventajas mencionadas anteriormente, como la MeNT, incluyendo una farmacocinética mejorada, es decir que su efectividad y duración de acción son mejores en relación a la testosterona . Esos derivados, sin embargo, pueden ser producidos únicamente vía un método de síntesis caro . Una síntesis de esteroides en el método microbiológico se describe en la EP 0 900 283 Bl . Se indica ahí que la estr-4 -en-3 , 17-diona y la canrenona pueden ser transformadas con el uso de un microorganismo que es seleccionado del grupo que comprende Aspergillus nigricans, Rhizopus arrhizus y cepas de Pestelotia en el análogo 11a-hidroxi correspondiente. En la introducción de la descripción, sin embargo, también se hace referencia a Shibahara et al., Biochim. Biophys. Acta, 202(1970), 172-179, quien reportó que la reacción de lla-hidroxilación microbiológica en esteroides puede ser impredecible . El problema en el cual se basa esta invención es por lo tanto encontrar derivados de testosterona que no sean sensibles a la reducción con 5a-reductasa, que también tengan una farmacocinética mejorada, y que sean especialmente fáciles de producir. Un aspecto muy significativo de esta invención consiste, en consecuencia, en encontrar un proceso para una mejorar accesibilidad de los productos iniciales, con el cual los productos iniciales sean fáciles de producir.

El problema en el cual se basa esta invención es resuelto por procesos microbiológicos para la producción de esteroides sustituidos en la posición 7a de acuerdo a las reivindicaciones 1, 3 y 6, ??ß-halógeno esteroides sustituido en las posiciones 7a y 17 a de acuerdo a la reivindicación 11, el proceso para la producción de ??ß-halógeno esteroides sustituidos en las posiciones 7a y 17a de acuerdo a las reivindicaciones 23, 24 y 25, el uso de esos ??ß-halógeno esteroides sustituidos en las posiciones 7a, 17 a de acuerdo a la reivindicación 26, preparaciones farmacéuticas que contienen esos ??ß-halógeno esteroides sustituidos en las posiciones 7a y 17a de acuerdo a la reivindicación 27, así como ??ß-haloestra-l , 3 , 5 (10 ) -tríenos sustituidos en la posición 7a de acuerdo a la reivindicación 21. Las modalidades preferidas de los objetos reclamados son indicadas en las subreivindicaciones .

Definiciones : Las siguientes definiciones se relacionan con todas las porciones de la descripción y las reivindicaciones así como con el diagrama I anexo: Todos los grupos, radicales u otras unidades estructurales pueden en cada caso variar independientemente entre sí dentro de las áreas de significado indicadas. Todos los grupos alquilo, alquileno, alquenileno, alquinilo y alquinileno pueden ser de cadena lineal o ramificada. Por ejemplo, un grupo propenilo puede ser descrito por una de las siguiente estructuras químicas: -CH=C-CH3, -CH2-C=CH2, o C(CH3)=CH2. De este modo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, t-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 1-metil-n-pentilo, 2-metil-n-pentilo, 3-metil-n-pentilo, 4-metil-n-pentilo, 1-etil-n-butilo, 2 -etil -n-butilo, etc., caen bajo alquilo de Ci a Ci8. Un alquilo aliciclico es cualquiera de un cicloalquilo o un cicloaloquilo que esté sustituido con un grupo alquilo o varios grupos alquilo, que estén unidos directamente vía el anillo de cicloalquilo o vía uno de los grupos alquilo. De la misma manera, un alquenilo aliciclico es cualquiera de un cicloalquenilo o un cicloalquenilo o cicloalquilo que esté sustituido con uno o más grupos alquenilo o con uno o más grupos alquenilo o grupos alquilo o con uno o más grupos alquilo, que estén unidos directamente vía el anillo de cicloalquenilo o vía uno de los grupos alquenilo u opcionalmente grupos alquilo, por lo que está contenido al menos un enlace doble en el alquenilo aliciclico. Por otro lado, el arilo puede ser fenilo, pero también 1-naftilo o 2-naftilo. En principio, el arilo también incluye al heteroarilo, especialmente 2-, 3- y 4-piridinilo, 2- y 3-furil-, 2- y 3-tienilo, 2- y 3-pirrolilo, 2-, 4- y 5-imidazolilo, piridacinilo, 2-, 4- y 5-pirimidinilo así como 3- y 4-piridacinilo. El halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo. Las sales de adición farmacéuticamente compatibles son sales de los compuestos correspondientes con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido tartárico y ácido metansulfónico . Los esteres pueden ser formados en particular con ácido succínico. Los números superíndices en los símbolos R, por ejemplo, R13, designan su posición sobre la estructura del anillo esferoide, por lo que los átomos de C en la estructura del anillo esferoide son numerados de acuerdo a la nomenclatura de la IUPAC. Los números de los superíndices en los símbolos C, por ejemplo C10, designa la posición del átomo de carbono respectivo en la estructura del anillo esteroideo.

Descripción de la Invención Se usan procesos microbiológicos novedosos para la producción de lla-hidroxi esferoides sustituidos en la posición 7a con la fórmula general 4,B: 4,B en la cual R7 es el grupo P-Q, por lo que P representa alquileno de Ci a C4 y Q representa un hidrógeno, alquilo de Ci a C¡ o fluoroalquilo de Ci a C4 (alquilo que está parcial o completamente fluorado) , y el grupo P-Q está unido vía P a la estructura esteroidea, R10 significa H, CH3 o CF3, y R13 es metilo o etilo. En una primera variante del proceso para la producción de esas sustancias, un esteroide sustituido en la posición 7a adecuado con la fórmula general 3, A: en la cual R7, R10 y R13 tienen los mismos significados que se indicaron para los compuestos con la fórmula general 4,B es hidroxilada y oxidada en un paso del proceso con el uso de un micrororganismo que es seleccionado del grupo que comprende Aspergillus sp., Beauveria sp., Glomerella sp. , Gnomonia sp., Haplosporella sp. y Rhizopus sp. Especialmente preferidos son Aspergillus awamori , Aspergillus físcheri, Aspergillus malignus, Aspergillus niger, Beauveria bassiana, Glomerella cingulata, Gno onia cingulata, Haplosporella hesperedica y Rhízopus stolonifer, por lo que son usados en particular Aspergillus awamori (CBS), Aspergillus fischeri (ATCC 1020), Aspergillus malignus (IMI 16061) , Aspergillus niger (ATCC 9142) , Beauveria bassíana (ATCC 7159), Glomerella cingulata (CBS 15226, CBS 23849, CBS 98069, ATCC 56596, ATCC 64682, IFO 6425), Gnomonia cingulata (CBS 15226) , Haplosporella hesperedica (CBS 20837) y Rhizopus stolonifer (ATCC 15441) . Como una alternativa, este proceso de producción microbiológica también puede ser efectuado en dos etapas, por lo que la reacción de hidroxilación y la reacción de oxidación toman lugar en pasos de reacción secuenciales . El curso de la reacción puede ser controlado vía el periodo de reacción: por la reacción siendo interrumpida, por ejemplo, después de un cierto tiempo de reacción, las especies hidroxiladas , pero no oxidadas, pueden ser aisladas. Ambos pasos del proceso pueden ser efectuados por lo tanto separados o en una fermentación mezclada: Hasta este punto, el compuesto puede ser hidroxilado en la posición 11 con la fórmula general 3, A en un primer paso del proceso microbiológico con el uso de un primer microorganismo, seleccionado del grupo que comprende Aspergillus sp., Beauveria sp., Gibberella sp., Glomerella sp . , Gnomonia sp. , Metarrhizium sp., Nigrospora sp., Rhizopus sp . y Verticilliu sp . , por lo que se forma el esteroide sustituido en la posición 7a con un grupo hidroxi en la posición lia. Este compuesto tiene la fórmula C: C en la cual R7, R10 y R13 tienen los mismos significados que se indicaron anteriormente para los compuestos con la fórmula general 4,B. En particular se usan Aspergillus malignus, Aspergillus melleus, Aspergillus niger, Aspergillus ochraceus, Beauveria bassiana , Gibberella fujikuroi, Gibberella zeae, Glomerella cingulata , Glomerella fusaroides , Gnomonia cingulata , Metarrhizium anisopliae, Nigrospora sphaerica, Rhizopus oryzae, Rhizopus stolonifer y Verticillium dahliae. En relación con esto, se usan especialmente Aspergillus malignus (IMI 16061), Aspergillus melleus (CBS), Aspergillus niger (ATCC 11394), Aspergillus ochraceus (NRRL 405, CBS 13252, ATCC 46504), Beauveria bassiana (ATCC 7159, IFO 5838, ATCC 13144, IFO 4848, CBS 11025, CBS 12736), Gibberella fujikuroi (ATCC 14842), Gibberella zeae (CBS 4474), Glo erella cingulata (ATCC 10534, CBS 23849, CBS 23749, ATCC 16646, ATCC 16052, IFO 6459, IFO 6425, IPO 6470, CBS 98069, IFO 7478, IFO 5257, ATCC 64682, ATCC 15470), Glomerella fusaroides (ATCC 9552), Gnomonia cingulata (CBS 15226) , Metarrhizium anisopliae (IFO 5940) , Nigrospora aphaerica (ATCC 12772), Rhizopus oryzae (ATCC 4858, ATCC 34102, ATCC 34102), Rhizopus stolonifer (ATCC 6227b, ATCC 15441) y Verticíllium dahliae (ATCC 11405) para la hidroxilación . El producto intermediario C es entonces oxidado en un segundo paso del proceso microbíológico con el uso de un segundo microorganismo que es seleccionado del grupo que comprende Bacillus sp., Mycobacterium sp., Nocardia sp. y Pseudomonas sp., con la formación de lla-hidroxi esteroides sustituidos en la posición 7a con la fórmula general 4,B. En particular se usan Bacillus lactimorbus, Bacillus sphaericus, Mycobacterium neoaurum, Mycobacterium amegmatis, Nocardia corallina, Nocardia globerula, Nocardia mínima, Nocardia restríctus, Nocardia rubropertincta, Nocardia aalmonicolor y Pseudomonas testosteroni, por lo tanto en particular se usan Bacillus lactimorbus (ATCC 245) , Bacillus sphaericus (ATCC 7055), Mycobacterium neoaurum (ATCC 9626, NRRL B-3683, NRRL B-3805) , Mycobacterium smegmatis (ATCC 14468) , Nocardia corallina (ATCC 31338), Nocardia globerula (ATCC 9356), Nocardia mínima (ATCC 19150) , Nocardia restríctus (NCIB 10027), Nocardia rubropertincta (ATCC 14352), Nocardia sal onicolor (ATCC 19149) y Pseudomonas testosteroní (ATCC 11996) . En otra variante del proceso, los compuestos con la fórmula general 4,B pueden ser producidos en una reacción microbiológica a partir de esferoides sustituidos en la posición 7a con la fórmula general D: D en la cual R7, R10 y R13 tienen los mismos significados que se indicaron para los compuestos con la fórmula general 4,B. Esta reacción es efectuada con el uso de un microorganismo que es seleccionado del grupo que comprende Aspergillus sp. , Beauveria sp. , Curvularia sp., Gíbberella sp., Glomerella sp. , Gnomonia sp., Haplosporella sp., Helicostylum sp. , Nigrospora sp., Rhizopus sp. y Syncephalastrum sp. , por lo que se produce la estructura esteroidea hidroxilada en la posición lia y de este modo el lla-hidroxi esferoide sustituido en la posición 7a con la fórmula general 4,B. Se prefieren Aspergillus alliaceus, Aspergillus awamori, Aspergillus fischeri, Aspergillus malignus, Aspergillus elleus, Aspergillus nidualans, Aspergillus niger, Aspergillus ochraceus, Aspergillus variecolor, Beauvería bassiana, Curvularia lunata, Gibberella zeae, Glo erella cingulata, Glo erella fusaroides, Gnomonia cingulata, Haplosporella hesperedica, Helicostylum piriformae, Nigrospora sphaerica, Rhizopus oryzae y Syncephalastrum racemosum, por lo que se usan en particular Aspergillus alliaceus (ATCC 10060), Aspergillus awamori (CBS), Aspergillus fischeri (ATCC 1020), Aspergillus malignus (IMI 16061), Aspergillus melleus (CBS), Aspergillus nidualans (ATCC 11267), Aspergillus niger (ATCC 9142, ATCC 11394), Aspergillus ochraceus (NRRL 405, ATCC 13252, ATCC 46504), Aspergillus variecolor (ATCC 10067) , Beauveria bassiana (IFO 5838, ATCC 13144, IFO 4848, CBS 11025, CBS 12736, ATCC 7159), Curvularia lunata (1X3), Gibberella zeae (CBS 4474), Glomerella cingulata (ATCC 10534, CBS 23849, CBS 23749, ATCC 16646, IFO 6459, IFO 6425, IFO, 6470, ATCC 15093, ATCC 10529, IFO 5257, ATCC 56596, ATCC 64682), Glomeralla fusaroides (ATCC 9552), Gnomonia cingulata (CBS 15226), Haplosporella hesperedica (CBS 20837) , Helicostylum piriformae (ATCC 8992) , Nigrospora sphaerica (ATCC 12772) , Rhizopus oryzae (ATCC 4858) y Syncephalastrum racemosum (IFO 4827) . Especialmente adecuados son los procesos en los cuales se producen lla-hidroxi esteroides sustituidos en la posición 7a con la fórmula general 4,B, en el cual, independientemente entre sí, R7 significa CH3 y/o R10 significa H y/o R13 significa CH3. El proceso es llevado a cabo en la forma usual. A este punto, típicamente se produce primero una solución nutriente esterilizada para la cepa, y esta solución nutriente es entonces inoculada con la solución de cultivo de la cepa para cultivar la cepa. El precultivo que es producido de esta manera es entonces agregado a un termentador que es recubierto opcionalmente con una solución nutriente adecuada. Preferiblemente después de la fase de crecimiento para el cultivo de la cepa, la sustancia inicial es agregada entonces al termentador, en este caso un compuesto con la fórmula general 3, A o un compuesto con la fórmula general D, de modo que la reacción de acuerdo a la invención pueda proceder. Después de que la reacción ha finalizado, la mezcla de sustancias es purificada en la forma usual para aislar el llu-hidroxiesteroide sustituido en la posición 7a deseado. De los compuestos así obtenidos con la fórmula general 4,B, otros compuestos de acuerdo a la invención pueden ser sintetizados con los procesos de producción también de acuerdo a la invención. En particular, los 11ß-halógeno sustituidos en las posiciones 7a y 17a con la fórmula general 8, 10, 12: 8, 10, 12 en la cual U-V-W-X-Y-Z significa una de las estructuras anulares C1-C2-C3-C =C5-C10, C^-C^-C^-C -C^C10 o ^-C^-C^-C^-C^-C10, por lo tanto en este caso, un grupo oxo (=0) es unido a la W(=C3), o la estructura anular C1=C2-C3=C4-C5=C6, por que en este caso el radical OR3 está unido a W(=C3), R3 significa H, alquilo de Cj a C4, alcanoilo de Ci a C4, o un éter cíclico de C3 a C7, con un átomo de O del radical OR3, R7 es un grupo P-Q, por lo que P representa alquíleno de Ci a C4, y Q representa un hidrógeno, alquil de Ci a C4 o fluroalquilo de Ci a C4, (alquilo que está parcial o completamente fluorado) , y un grupo P-Q que está unida vía P a la estructura esteroidea, R10 puede estar unido en la posición a- o ß- que significa H, CH3 o CF3, y está presente únicamente si X-Y-Z R11 es halógeno, R13 es metilo o etilo, R17 -significa H, alquilo de Cx a C18 l alquilo alicíclico de Ci a C18, alquenilo de Ci a Cía, alquenilo alicíclico de Ci a Ci8, alquinilo de Ci a CiB, alquilarilo de Ci a Ci8, alquilennitrilo de Ci a Ci8,o para un grupo P-Q, por lo que el grupo P-Q tiene el significado mencionado anteriormente, R17' significa H, alquilo de Ci a Ci8, alquilo alicíclico de Ci a C18, alquenilo de Ci a Cíe, alquenilo alicíclico de Cx a Cía, alquinilo de Ci a Ci8, o alquilarilo de i a Cíe, por lo que R17' también puede estar unido además vía un grupo ceto al grupo 17(J-oxi, y donde R17' también puede estar sustituido además con uno o mas grupos NR18R"19 o uno o más grupos SOxR20, por lo que x=0,l ó 2, y R18, R19 y R20 en cada caso independientemente entre sí puede tener el mismo significado que R17, aAsí como sus sales de adición, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables producen ingredientes activos ventajosos. Esos compuestos pueden ser obtenidos por pasos de proceso adicionales a partir de lla-hidroxi esteroide sustituido en la posición 7a con la fórmula general 4,B son ingredientes activos valiosos con fuerte acción androgénica sin los efectos laterales mencionados anteriormente. Esos compuestos son adecuados para la producción de agentes farmacéuticos y especialmente agentes anticonceptivos afectivos e ingredientes activos para la terapia de reemplazo hormonal (HRT) . Si, además, R11 está sustituido con un grupo NR18R19, este puede ser un grupo metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, ciclohexilamino, diciclohexilamino, fenilamino, difenilamino, bencilamino o dibencilamino . Especialmente adecuados son los compuestos 11ß-halógeno esteroides sustituidos en las posiciones 7a y 17a con la fórmula general 8,10,12 en las cuales U-V-W-X-Y-Z significa la estructura anular C1-C2-C3-C4=C5-C10, ^-C^-C3-^-C5=C10, o c^-C^C-cW. En el primer caso, (Ü-V- -X-Y-Z=C1-C2-C3-C4=C5-C10) , esos son esteroides con la fórmula general 10: En el primer caso, (U-V-W-X-Y-Z=C1-C2-C3-C -C5=C10) , esos son esteroides con la fórmula general 12: 12 Los compuestos con las fórmulas generales 10 y 12 son compuestos androgénicos . En el tercer caso (U-V-W-X-Y-Z=C1=C2-C3=C4-C5=C6) , esos son esteroides con la fórmula general 8: 8 Esos compuestos son estrogenos (compuestos afines receptores de estrogenos) . En los tres casos, los radicales R3, R7, R10, R11, R13, R17 y R17' tienen el mismo significado que los radicales correspondientes en las fórmulas generales 8, 10, 12.

Independientemente entre sí, R1 preferiblemente significa H y/o R1 significa CH3 y/o R11 significa flúor y/o R13 significa CH3 y/o R17 significa H, CH3, alquinilo de Ci a Ci8, en particular etinilo, CH2CN o CF3, y/o R17' significa H. Los ??ß-halógeno esteroides sustituidos en las posiciones 7a y 17a con las fórmulas generales 8, 10, 12 que son especialmente adecuados de acuerdo a la invención son: 17a-Etinil- ??ß-fluoro-17p-hidroxi-7a-metilestr-4-en-3-ona (Fórmula 10) 17a-Etinil-llp-fluoro-17p-hidroxi-7a-metilestr-5 (10) -en-3-ona (Fórmula 12) 17a-Etinil-llp-fluoro-7a-metilestra-l , 3 ,5(10) - trien- 3 , 17ß-diol (Fórmula 8) . Para la producción de esos compuestos, pueden ser adoptados los siguientes métodos de producción: Para la producción de 11ß -halógeno esteroide sustituido en las posiciones 7a y 17a con la fórmula general 10, en la cual U-V-W-X-Y-Z significa la estructura anular C1-C2-C3-C =C5-C10, los lla-hidroxi esteroides sustituidos en la posición 7a con la fórmula general 4,B que son obtenidos con el proceso de producción microbiológica de acuerdo a la invención son usados como sustancias iniciales. En un primer paso de la síntesis, esos lla-hidroxi esteroides sustituidos en la posición 7a así obtenidos son convertidos por sustitución nucleofílica con un reactivo halodeshidroxilante en los ??ß-halógeno sustituidos en la posición 7a correspondientes 5 Como reactivos halodeshidroxilantes , todos los compuestos que son comúnmente usados para este propósito son adecuados, por ejemplo ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, o ácido yodhídrico, cloruro de tionilo o bromuro de tionilo, pentacloruro de fosforo, oxiclocuro de fosforo, N-clorosuccinimida, trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, HF/piridina o trifluoruro de dietilaminosulfuro o preferiblemente fluoruro de nonafilo/1, 5-diazabi-ciclo[5.4.0] undeceno . El compuesto 10 es producido entonces a partir de 5 por alquilación selectiva sobre C17 de la estructura anular (véase el Diagrama 1 a este respecto) . Para la alquilación selectiva, pueden ser usados los reactivos alquilantes comunes, por ejemplo compuestos de Grignard o compuestos organometálicos, especialmente compuestos de alquiltio. Por ejemplo, puede ser usados bromuro de etinil magnesio como agente alquilante para la producción de la 17cc-etinil-17p-hidroxi-estr-4-en-3-ona a partir de estr-4-en-3, 17-diona. Para la producción de los ??ß-halógeno esteroides sustituidos en las posiciones 7a y 17a, en los cuales U-V-W-X-Y-Z significa la estructura anular C1-C2-C3-C-C5=C1C y que tienen fórmula general 12, los compuestos con la fórmula general 10 son usados e isomerizados , de modo que el enlace doble ?4 sea isomerizado al enlace doble ?5<10). Para proteger el grupo ceto en la posición 3, primero se forma un éter cíclico en la posición 3 para este propósito. Entonces, se isomeriza el enlace doble ?4 al enlace doble ?51101, por lo que se forma el ??ß-halógeno esteroide sustituido en las posiciones 7a y 17a con la fórmula general 12, y el grupo protector es escindido nuevamente. Para la producción de ??ß-halógeno esteroide sustituido en las posiciones 7a, y 17a adicionales con la fórmula general 8, en la cual U-V-W-X-Y-Z significa C1=C2-C3=C -C5=C10 , el procedimiento es el siguiente: Primero, como ya se describió anteriormente, se forma el ??ß-halógeno esteroide correspondiente con la fórmula general 5 a partir del lla-hidroxi esteroide sustituido en la posición 7a, obtenido por hidroxilación y oxidación microbiológica , con la fórmula general 4,B por halodeshidroxilación en la reacción de sustitución nucleofílica . A partir del último, se forma entonces un estra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -trieno sustituido en la posición 7a con la fórmula general 6 por oxidación, por ejemplo con una sal de cobre En la cual R3, R7, R11, y R13, tienen los mismos significados designados anteriormente. Si R3 significa H, esos compuestos pueden ser sintetizados directamente. Si otro radical significa H para R3, deben formarse los éteres o ésteres correspondientes en la forma conocida, después de que se haya formado el anillo 1, 3, 5 (10) -trieno por oxidación. Los ??ß-haloestra-l, 3, 5 (10) -tríenos sustituidos en la posición la con la fórmula general 6 así como las sales de adición, ésteres y amidas farmacéuticamente compatibles de los mismos son también novedosos y por lo tanto reclamados como productos intermediarios en la síntesis de los 11ß-halógeno esferoides sustituidos en las posiciones 7a y 17a con la fórmula general 8 también de acuerdo a la invención. Un ??ß-haloestra-l, 3, 5 (10) -trieno sustituido en la posición 7a especialmente preferido con la fórmula general 6 es la ??ß-fluoro-3-hidroxi-7a-metilestra-l, 3, 5 (10) -trien-17-ona . El ??ß-halógeno esteroide sustituido en las posiciones 7a y 17a con la fórmula general 8 de acuerdo a la invención puede ser formado a partir del ??ß-haloestra-1, 3, 5 (10) -trieno sustituido en la posición 7a con la fórmula general 6 de la misma manera como se describió anteriormente para la síntesis del compuesto con la fórmula general 10 por alquilación selectiva a C17 de la estructura anular. Además, los ??ß-halógeno esferoides sustituidos en la posición 7a con la fórmula general 9 también pueden ser producidos con sustancias con la fórmula general 4,B que sean obtenidas por hidroxilación y oxidación microbiológica a partir de esferoides sustituidos en la posición 7a con la fórmula general 3, A o D, y los ??ß-halógeno esferoides sustituidos en la posición 7a también tienen acción androgénica : En la cual R , R , y R , tienen los mismos significados que se indicaron anteriormente. Un compuesto especialmente preferido es la ??ß-fluoro-17p-hidroxi-7a-metilestr-4-en-3-ona . El compuesto con la fórmula general 9 asi como las sales de adición, ásteres y amidas farmacéuticamente compatibles del mismo también tienen acción androgénica . Para la producción de compuestos con la fórmula general 9, se reduce la estr-4-en-3, 17-diona 5 a 17 ~hidroxi-estr-4-en-3-ona 9, con borohidruro de sodio. Además, los compuestos con la fórmula general 9 pueden ser convertidos a los llp-haloestra-5 ( 10 ) -enos sustituidos en la posición 7a correspondientes: Donde R7, R10, R11, y R13, tienen los significados que se dan en la fórmula general 8, 10, 12. Para este propósito, los compuestos con la fórmula general 9 son isomerizados por la alteración del enlace doble ?4 en un enlace doble ? <10). Para proteger el grupo ceto en la posición 3, primero se forma una éter cíclico en la posición 3 para este propósito. Entonces, el enlace doble AA es isomerizado en el enlace doble ?5?10), por lo que se forma el ??ß-halógeno esteroide sustituido en la posición 7a indicado anteriormente, y el grupo protector es escindido nuevamente.

Finalmente, los lip-haloestra-5 (10) -enos sustituidos en la posición 7a correspondientes también pueden ser convertidos a partir de los compuestos con la fórmula general 5 por la isomerización del enlace doble ?4 al enlace doble ?5(10): Donde R7, R10, R11, y R13, tienen los significados de la fórmula general 8, 10, 12. Para este propósito, los compuestos con la fórmula general 5 son isomerizados por la alteración del enlace doble ?4 a un enlace doble ?5<10'. Para proteger el grupo ceto en la posición 3, primero se forma un éter cíclico en la posición 3 para este propósito. Entonces, el enlace doble ?4 es isomerizado al enlace doble ?5(10), por lo que se forman los ??ß-halógeno esteroides sustituidos en la posición 7a indicada anteriormente, y el grupo protector es finalmente escindido nuevamente.

Todos los compuestos mencionados anteriormente también pueden ser esterificados o esterificados adicionalmente si están presente los grupos hidroxi correspondientes en la posición 3- o 17ß. Por ejemplo, un compuesto 9 puede ser convertido en un 17 ~éter o 17p-éster correspondiente. Un compuesto preferido es la ??ß-fluoro-17P~ (4-sulfamoilbenzoxi) - a-metilestr- -en-3 -ona . Como sustituyentes sobre el átomo de oxi-oxígeno a C17, básicamente son adecuados los mismos radicales que también se indicaron para R17' . En particular, los ??ß-halógeno esteroides sustituidos en las posiciones 7a y 17a con las fórmulas generales 8, 10, 12 son adecuados para la producción de agentes farmacéuticos. Esta invención por lo tanto también se relaciona con el uso de los compuestos mencionados anteriormente con las fórmulas generales 8, 10, 12 para la producción de agentes farmacéuticos así como preparaciones farmacéuticas que contienen al menos uno de los compuestos mencionados anteriormente con las fórmulas generales 8, 10, 12 así como al menos un vehículo farmacéuticamente compatible . Los llp-halógeno esteroides sustituidos en las posiciones 7a y 17a con la fórmula general 10, 12 de acuerdo a la invención son compuestos con fuerte acción androgénica sin los efectos laterales mencionados anteriormente, por ejemplo estimulación de la próstata (especialmente sin hiperplasia prostática benigna) . Los compuestos son fáciles de sintetizar. Se ha demostrado que los compuestos de acuerdo a la invención con la fórmula general 10 o 12 pueden ser usados no únicamente para la HRT masculina, sino que esos compuestos, aún sin la administración adicional de otros ingredientes activos, también son adecuados como agentes anticonceptivos masculinos efectivos, si se efectúa una dosificación suficiente para reducir adecuadamente el nivel de LH en la sangre, de testosterona que es producida en el cuerpo así como de FSH (hormona estimulante de los folículos) . Esto depende de los ??ß-halógeno esteroides de acuerdo a la invención que inhiben la liberación de LH Y FSH. La LH estimula a las células de Leydig, de modo que sea secretada testosterona. Si un nivel de LH en la sangre se mantiene bajo, la liberación de testosterona endógena también cae. La testosterona se requiere para la espermatogénesis, mientras que la FSH estimula a las células germinales. Niveles en sangre de FSH y LH suficientemente altos son por lo tanto necesarios para una espermatogénesis efectiva, por lo que el nivel en sangre de LH suficientemente alto da como resultado la liberación de testosterona que es necesaria para la espermatogénesis. Puesto que un tratamiento exclusivamente con los ??ß-halógeno esteroides sustituidos en las posiciones 7a, 17a puede fácilmente dar como resultado una anticoncepción masculina efectiva sin ingredientes activos adicionales para la esterilización, la administración de un agente farmacéutico que sea adecuado para éste propósito puede ser simplificada de manera significativa, y el costo puede ser reducido considerablemente. Los ??ß-halógenc esteroides sustituidos en las posiciones 7a, 17a de acuerdo a la invención también pueden ser usados en combinación con un gestágeno para controlar la fertilidad masculina. Además, los ??ß-halógeno esteroides sustituidos en las posiciones 7a, 17a de acuerdo a la invención inhiben efectivamente la 5a-reductasa y la esteroide-ll-hidróxilasa (CYP11B (P450cll) , G. Zhang, W.L Miller, Journal of Clinical Endocrinilogy and Metabolism, Vol.81, páginas 3254-3256 (1996)), de modo que, por ejemplo, la estimulación de la próstata es evitada selectivamente, y esos compuestos tienen una farmacocinética mejorada. La inhibición de la 11-hidroxilasa da como resultado una desactivación reducida de los compuestos androgénicos y su excreción reducida del cuerpo humano. Como resultado, la efectividad y duración de la acción de esos compuestos en comparación con compuestos conocidos, mejoran especialmente después de la administración oral . Por las razones anteriores, esos compuestos son especialmente adecuados para usarse en el control de la natalidad masculina así como para la terapia de reemplazo de andrógeno con una tendencia reducida hacia la reducción 5a con la capacidad de aromatización obtenida simultáneamente para formar esteroides estrogénicos y una influencia ventajosa sobre los lípidos en suero y el sistema nervioso central . La acción androgénica y La observación de que los efectos laterales mencionados anteriormente no ocurren se determinó con una prueba de vesícula seminal para los compuestos de acuerdo a la invención con las fórmulas generales 10 y 12. La efectividad de los compuestos con la fórmula general 8 de acuerdo a la invención fue modificada por la acción estrogénica con una prueba de crecimiento de útero. Los ??ß-halógeno esteroides sustituidos en las posiciones 7a, 17a con la fórmula general 10 ó 12 de acuerdo a la invención ó las preparaciones farmacéuticas de acuerdo a la invención que contienen esos compuestos son extremadamente adecuadas para tratar pacientes masculinos no estériles así como básicamente, también mamíferos machos. Una aplicación para la anticoncepción masculina da como resultado que los pacientes masculinos sean estériles sólo temporalmente. Después de completar la aplicación de los ingredientes activos de acuerdo a la invención o las preparaciones farmacéuticas, se produce nuevamente el estado original, de modo que el paciente masculino no es ya estéril, y la espermatogénesis toma lugar nuevamente en el grado original. Para mantener la condición de esterilidad temporal constante durante un periodo deseado, la administración del ingrediente activo o la preparación debe efectuarse continuamente, por lo que la administración, dependiendo de la forma de la administración, tiene que repetirse diariamente, a un intervalo corto o también periódicamente a un intervalo más prolongado. Después de completar la administración a un tiempo o repetida del ingrediente activo o la preparación, la condición no estéril del paciente masculino opcionalmente no se restablece inmediatamente sino que únicamente se restablece lentamente, por lo que el intervalo de tiempo que es necesario para este propósito depende de varios factores, por ejemplo la dosis, la constitución corporal de los pacientes y la administración paralela de otros agentes farmacéuticos . Si el propósito de la administración consiste en la anticoncepción, la dosis de los ??ß-halógeno esteroides sustituidos en las posiciones 7a, 17a debe ser alta, de modo que los niveles en sangre de LH Y FSH en cada caso sean a lo más de 2.5 I . E . /mi (I .E . : Unidades Internacionales), especialmente a lo más de 1.0 I.E./ml, y el nivel en sangre de testosterona sea a lo más de 10 nmol/1, especialmente a lo más de 3 nmol/1. Si los ??ß-halógeno esteroides sustituidos en las posiciones 7a y 17a de acuerdo a la invención van a ser usados para HRT sin que se logre una anticoncepción, la dosis se fija más baja. Para este caso, se hace un intento por lograr niveles efectivos que hagan posible que los niveles en sangre de LH y FSH, respectivamente sean de más de 2.5 I.E./ml y para la testosterona de más de 10 nmol/1. Las dosis de los ??ß-halógeno esteroides sustituidos en las posiciones 7a y 17a con la fórmula general 10 ó 12 de acuerdo a la invención que son requeridas para fijar el nivel en sangre de LH, FSH y testosterona dependen de numerosos factores y, por lo tanto, deben ser determinadas en una forma específica de la administración. Primero, la dosis depende naturalmente del tipo de terapia. Si los compuestos van a ser usados para la anticoncepción masculina, deben darse dosis significativamente mayores que en el caso de un uso para HRT. La dosis también depende del tipo de 11ß-halógeno esteroides sustituidos en las posiciones 7a y 17a y su biodisponibilidad. El tipo de administración también es esencial para la cantidad a ser administrada. Finalmente, la dosis también depende de la constitución corporal del paciente a ser tratado y otros factores, por ejemplo el estado de si son proporcionados otros agentes farmacéuticos en paralelo.

Los compuestos pueden ser administrados oral y parenteralmente , por ejemplo i .p. (intraperitonealmente) , i . v. (intravenosamente) , i .m. ("intramuscularmente) o percutáneamente . Los compuestos también pueden ser implantados en el tejido. La cantidad de los compuestos a ser administrada puede fluctuar dentro de un intervalo amplio si se administra una cantidad efectiva. Sobre la base de la condición a ser tratada y el tipo de distribución, la cantidad de compuesto administrada puede variar dentro de un intervalo amplio. En humanos, la dosis diaria está en el intervalo de 0.1 a 100 mg. La dosis diaria preferida en humanos es de 0.1 a 10 mg. La duración de la administración depende del propósito a ser logrado. Las cápsulas, grageas, tabletas, tabletas recubiertas, cremas, ungüentos, lociones, líquidos, como jarabes, geles, líquidos inyectables, por ejemplo para í.p., i.v., i.m. o inyección percutánea, etc., son adecuadas para usarse, por lo que las formas individuales para proporcionar la liberación de los compuestos de acuerdo a la invención al cuerpo gradualmente o en una sola cantidad dentro de un tiempo breve depende del tipo del mismo. Para la administración oral, se usan cápsulas, grageas, tabletas, tabletas recubiertas y líquidos u otras formas orales conocidas para la distribución como preparaciones farmacéuticas. En este caso los agentes farmacéuticos pueden ser formulados de tal manera que liberen los ingredientes activos en un tiempo breve y los liberen en el cuerpo o tengan una acción de depósito, de modo que se logre una alimentación prolongada, lenta, de ingrediente activo al cuerpo. Además del ??ß-halógeno esferoide sustituido en las posiciones 7a y 17a, las unidades de dosis pueden contener uno o más vehículos farmacéuticamente compatibles, por ejemplo sustancias para ajustar la reología del agente farmacéutico, tensoactivos , solubilizantes , microcápsulas , micropartículas , gránulos, diluentes, aglutinantes como el almidón, azúcar, sorbitol y gelatina, también cargas, como el ácido silícico y talco, lubricantes, tintes, perfumes y otras sustancias. En particular, los ??ß-halógeno esferoides sustituidos en las posiciones 7a y 17a de acuerdo a la invención también pueden ser formulados en forma de una solución que se pretende sirva para la administración oral y que además del ??ß-halógeno esferoide activo contenga los siguientes componentes: un aceite farmacéuticamente compatible y/o un tensoactivo lipofílico farmacéuticamente compatible y/o un tensoactivo hidrofílico farmacéuticamente compatible y/o un solvente misible en agua farmacéuticamente compatible. A este respecto, también se hace referencia a la WO-A-97/21440. Para lograr una mejor biodisponibilidad del esteroide el compuesto también puede ser formulado como clatratos de ciclodextrin . Para este propósito, los compuestos se hacen reaccionar con a-,ß- o ?-ciclodextrina o derivados de los mismos . Si van a ser usadas cremas, ungüentos, lociones y líquidos que pueden ser aplicados tópicamente, éstos últimos deben estar constituidos de tal manera que los compuestos de acuerdo a la invención sean alimentados al cuerpo en una cantidad suficiente. En esas formas de distribución, están contenidos adyuvantes, por ejemplo sustancias para ajustar la reología de los agentes farmacéuticos, tensoactivos , preservativos, solubilizadores , diluentes, sustancias para incrementar la permeabilidad de los esteroides de acuerdo a la invención a través de la piel, tintes, perfumes y agentes para la protección de la piel, como acondicionadores y humectantes. Junto con los esteroides de acuerdo a la invención, también pueden estar contenidos otros ingredientes activos en el agente farmacéutico. Para la administración parenteral, los ingredientes activos pueden ser disueltos o suspendidos en un diluente fisiológicamente compatible. Como diluentes, se usan muy frecuentemente aceites con o sin la adición de un solubilizador, un tensoactivo, un agente suspensor o un emulsificante . Los ejemplos de aceites que son usados son el aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de soya, aceite de ricino y aceite de ajonjolí. Para formular una preparación inyectable, puede ser usado cualquier vehículo líquido en el cual los compuestos de acuerdo a la invención se disuelvan o emulsifiquen. Esos líquidos frecuentemente también contienen sustancias para regular la viscosidad, tensoactivos, preservativos, solubilizadores, diluentes y otros aditivos, con los cuales la solución se vuelve isotónica. También pueden ser administrados otros ingredientes activos junto con los 11ß-halógeno esteroides sustituidos en las posiciones 7a, 17a. Los ??ß-halógeno esteroides de acuerdo a la invención pueden ser administrados en forma de una inyección de depósito o una preparación implantable, por ejemplo subcutáneamente, la cual puede ser formulada de tal manera que se vuelva posible una liberación retardada de los ingredientes activos. Hasta este punto, pueden ser usadas técnicas conocidas como por ejemplo depósitos que se disuelvan o que operen con una membrana. Los implantes pueden contener, materiales inertes, por ejemplo polímeros biodegradables o silicones sintéticos, por ejemplo goma de silicón. Los ??ß-halógeno esteroides de acuerdo a la invención también pueden ser incorporados en como por ejemplo, un parche, para administración percutánea. Los ejemplos que son indicados a continuación son usados para una explicación más detallada de la invención: A. Síntesis Microbiológica : lla-Hidroxi-7a-metil-estr-4-en-3 , 17-diona (Compuesto 4 , B) : Un matraz Erlenmeyer de 2 1 que contenia 1000 mi de una solución nutriente, esterilizado durante 30 minutos a 121°C en un autoclave consistente de 3% en peso de glucosa, 1% en peso de licor macerado de maíz, 0.2% en peso de NaN03, 0.1% en peso de KH2P04, 0.2% en peso de K2HPO4, 0.05% en peso de KC1, 0.05% en peso de MgS04.7H20 y 0.002% en peso de FeS04.7H20 (pH 6.0) fue inoculada con un cultivo de varilla inclinada de la cepa Gnomonia cingulata (CBS 15226) y agitada durante 72 horas a 28 °C en un agitador giratorio a 165 rpm. Con este precultivo, un calentador de 20 1 que fue recubierto con 19 1 de medio estéril de la misma composición final como se describió para el precultivo fue inoculado. Además, antes de la esterilización se agregan otro 1.0 mi de aceite de silicón y 1 . 0 mi de sinperonic (etoxilato de alcohol) para abatir la espuma. Después de la fase de crecimiento de 12 horas a 0 . 7 bar de soprepresión de una temperatura de 28 °C, una aireación de 20 1/minuto y una agitación de 250 rpm, se agregó una solución de 4 . 0 g de 17p-hidroxí-7oc-metilestr- 4 -en- 3-ona en 40 mi de DMF. Se continuó agitando, y se aireó. Después de 135 horas, el caldo de cultivo fue cosechado y extraído durante 12 horas con 10 1 de metil isobutil cetona y pot 5 horas con 5 1 de metil isobutil cetona. Las fases orgánicas combinadas fueron evaporadas hasta sequedad. El aceite de silicón fue lavada con hexano. Después de someter a cromatografía con gel de sílice con un gradiente que consiste de hexano y acetato de etilo, se airearon 1 . 64 g ( 39% ) de la llcc-hidroxi-7a-metilestr- 4-en- 3 , 17-diona .

Ejemplo 2 : c Un matraz Erlenmeyer de 2 1 que contenía 1000 mi de una solución nutriente, esterilizado durante 30 minutos a 121°C en un autoclave consistente de 3% en peso de glucosa, 1% en peso de licor macerado de maíz, 0.2% en peso de NaN03, 0.1% en peso de K¾P0 , 0.2% en peso de K2HP04 , 0.05% en peso de KC1, 0.05% en peso de MgS04.7H20 y 0.002% en peso de FeS0 .7¾0 (pH 6.0) fue inoculada con un cultivo de varilla inclinada de la cepa Glomerella cing lata (IFO 6425) y agitada durante 72 horas a 28°C en un agitador giratorio a 165 rpm. Con este precultivo, un calentador de 20 1 que fue recubierto con 19 1 de medio estéril de la misma composición final como se describió para el precultivo fue inoculado. Además, antes de la esterilización se agregan otro 1.0 mi de aceite de silicón y 1.0 mi de sinperonic (etoxilato de alcohol) para abatir la espuma. Después de la fase de crecimiento de 12 horas a 0.7 bar de soprepresión de una temperatura de 28°C, una aireación de 20 1/minuto y una agitación de 250 rpm, se agregó una solución de 4.0 g de 17ß-hidroxi-7a-metilestr-4-en-3-ona en 30 mi de DMF. Se continuó agitando, y se aireó. Después de 19 horas, el caldo de cultivo fue cosechado y extraído durante 16 horas con 20 1 de metil isobutil cetona y por 23 horas con 20 1 de metil isobutil cetona. Las fases orgánicas combinadas fueron evaporadas hasta sequedad. El residuo se disolvió en gran medida en silicón. El aceite fue filtrado. Este fue concentrado por evaporación y después de someter a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente que consiste de diclorometano y acetona, se aislaron 1.55 g (73%) de la lia, 17P-dihidroxi-7a-metilestr-4-en-3-ona. Después de la recristalización de acetona/diisopropil éter, se aislaron 827 mg (39%) de cristales blancos con un temperatura de fusión de 163°C y [ ]D= -16° (CHC13, c= 0.501). Un matraz Erlenmeyer de 2 1 que contenía 500 mi de una solución nutriente, esterilizado durante 30 minutos a 121°C y consistente de 0.5% en peso de glucosa, 0.5% en peso de extracto de bacto-levadura, 0.1% en peso de peptona, y 2% en peso de licor macerado de maíz (pH 7.5) fue inoculada con 4 crioesferas de un cultivo de la cepa Bacíllus sphaerícus (ATCC 7055) y agitada durante 24 horas a 28°C en un agitador giratorio a 165 rpm. Con este precultivo, 4 matraces Erlenmeyer de 2 1 que contenían 500 mi del medio estéril de la misma composición como se describió para el precultivo fueron inoculados con 10% cada uno de este caldo de cultivo. Después de una fase de crecimiento de 4 horas a una temperatura de 28°C en un agitador giratorio a 165 rpm, se agregó una solución de 50 mg de lia, 17p-dihidroxi-7a-metilestr-4 -en-3 -ona en 2.5 mi de DMF a cada matraz. Se continuó agitando durante 48 horas. Los caldos de cultivo combinados fueron extraídos dos veces con 2 1 de metil isobutil cetona. Las fases orgánicas combinadas fueron secada sobre sulfato de sodio y evaporadas hasta sequedad. En este caso, se obtuvieron 630 mg de un residuo oleoso bien cristalino. Después de la recristalización de acetona/diisopropil éter, se aislaron 103 mg (49.2%) de cristales amarillentos con una temperatura de fusión de 189°C y [a]D= +40.4° (CHC13, c= 0.52) (cristalización directa sin purificación cromatográfica previa) .

Un matraz Erlenmeyer de 2 1 que contenía 1000 mi de una solución nutriente, esterilizado durante 30 minutos a 121°C en un autoclave consistente de 3% en peso de glucosa, 1% en peso de licor macerado de maíz, 0.2% en peso de NaNC 0.1% en peso de KH2P04, 0.2% en peso de K2HP04, 0.05% en peso de KC1, 0.05% en peso de MgS04.7H20 y 0.002% en peso de FeS04.7H20 (pH 6.0) fue inoculada con un cultivo de varilla inclinada de la cepa Aspergíllus ochraceus (CBS 13252) y agitada durante 72 horas a 28°C en un agitador giratorio a 165 rpm. Con este precultivo, un calentador de 10 1 que fue recubierto con 9.5 1 de medio estéril de la misma composición final como se describió para el precultivo fue inoculado. Además, antes de la esterilización se agregan otro 0.5 mi de aceite de silicón y 0.5 mi de sinperonic para abatir la espuma. Después de la fase de crecimiento de 6 horas a 0.7 bar de soprepresion de una temperatura de 28°C, una aireación de 5 1/minuto y una agitación de 350 rpm, se agregó una solución de 1.0 g de 7oc-metilestr-4-en-3 , 17-diona en 15 mi de DMF . Se continuó agitando, y se aireó. Después de 22 horas, el caldo de cultivo fue cosechado y extraído durante 4 horas con 7 1 de metil isobutil cetona. Las fases orgánicas combinadas fueron evaporadas hasta sequedad. El residuo se disolvió en gran medida en silicón. El aceite fue filtrado. Este fue concentrado por evaporación y después de someter a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente que consiste de diclorometano y acetona, se aislaron 0.78 g (74%) de la lia, -hidroxi-7a-metilestr-4 -en-3 , 17-diona . Después de la recristalización de acetona/diisopropil éter, se aislaron 311 mg (29.6%) de cristales blancos con un temperatura de fusión de 200°C y [a]D= +52° (CHC13, c= 0.5905).

B. Proceso de Producción Química Ejemplo 4: Producción de ??ß-fluoro- 17p-hidroxi -7a-metilestr-4-en-3-ona: a) lip-Fluoro-7ot-metil-estr-4-en-3 , 17-diona : Se agregaron 11.5 mi de fluoruro de ácido perfluorobutan-l-sul fónico en gotas a 0°C a una solución de 13.08 g de la-hidroxi-7a-metil -estr-4 -en-3 , 17 -diona (producida por medio de síntesis microbiológica de acuerdo a la invención [Parte A]) en 250 mi de tolueno y 18.2 mi de 1 , 8 -diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno . Después de 1 hora, se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M, se agregó a agua, se extrajo 4 veces con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó y concentró por evaporación al vacío. Después de que el producto crudo fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de hexano/acetato de etilo, se obtuvieron 83.7 g de 11ß-fluoro-7a-metil-estr-4-en-3, 17-diona. Temperatura de fusión: 101.4°C, [<x]D: +135.8° (CHCl3) . b) lip-Fluoro-17P-hidroxi-7a-metilestr-4-en-3-ona : Una solución 8.7 g de ??ß-fluoro-7ot-metil -estr-4 -en-3 , 17-diona en 148 mi de tetrahidrofurano fue mezclada gota por gota a 0°C con 29.5 mi de tri- ter-butoxihidruro de litio y aluminio 1M en tetrahidrofurano y agitada durante 5.5 horas a 0°C. Entonces, se agregó ácido sulfúrico diluido a 0°C, y la solución de reacción se agregó a agua de hielo, se extrajo tres veces con acetato de etilo, se lavó neutra, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró por evaporación in vacuo y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtuvieron 5.8 g de ??ß-fluoro-17P-hidroxi-7a-metilestr-4-en-3-ona con una temperatura de fusión de 143-144°C. [a]D = +89.9° (CHC13) .

Ejemplo 5: Producción de ??ß-fluoro-17p- (4-sulfamoilbenzoxi) -7a-metilestr-4 -en- 3 -ona : Una solución de 500 mg de ??ß-fluoro- 17P-hidroxi -7a-metilestr-4 -en-3 -ona en 7.5 mi de piridina fue mezclada a temperatura ambiente con 750 mg de ácido 4 -sulfamoilbenzóico, 800 mg de N, N-diciclohexilcarbodiimida así como 125 mg de ácido p-toluensulfónico y se agitó durante 8.5 horas. Entonces, se agregó a una solución de bicarbonato de sodio, se extrajo 4 veces con diclorometano, se lavó neutra, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró por evaporación in vacuo y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclormetano/acetona . Se obtuvieron 302 mg de llp-fluoro-17p~ 4 -sulfamoilbenzoxi) -7a-metilestr-4-en-3-ona con una temperatura de fusión de 232°C. [a]D = +100.5° (CHC13) .

Ejemplo 6: Producción de 17cc-Etinil-lip-fluoro-17p-hidroxi-7a-metilestr-4-en-3-ona : a) lip-Fluoro-3-metoxi-7a-metilestra-3 , 5-dien-17-ona : A una solución de 2 g de lip-fluoro-7 -metilestr-4- en-3 , 17-diona en 20 ml de 2 , 2 -dimetoxipropano fue agitada con 200 mg de tosilato de piridinio durante 6.5 horas a 80°C. Entonces, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de bicarbonato de sodio y solución de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentro por evaporación in vacuo. Se obtuvieron 2 g de ip-fluoro-3-metoxi-7a-metilestra-3 , 5-dien- 17-ona . b) 17a-Etinil-lip-fluoro-17P-hidroxi-7a-metilestr4-en-3-ona: Una solución de 9.17 g de cloruro de cerio (III) en 60 ml de tetrahidrofurano fue mezclada gota por gota a 0°C con 74.2 ml de una solución de bromuro de etinil magnesio (0.5 M en tetrahidrofurano) y se agitó durante 1 hora a 0°C. Entonces, se agregó una solución de 2 g de 11ß- fluoro-3 -metoxi-7a-metilestra-3 , 5-dien-17-ona curda en 40 ml de tetrahidrofurano gota por gota y se agitó durante otras 3.5 horas a 0°C. Para trabajar, se agregó una solución saturada de cloruro de amonio, se agregó a agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico semiconcentrado, solución de bicarbonato de sodio y solución de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró por evaporación in vacuo y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtuvieron 1.15 g de 17a-etinil-llp-fluoro-17p~ hidroxi-7a-metilestr-4-en-3-ona pura con una temperatura de fusión de 218-220°C. [a] D= +19.2° (CHC13) .

Ejemplo 7: Producción de 17a-etinil-llp-fluoro-17p-hidroxi-7a-metilestr-5 (10) -en-3-ona : a) 3 , 3-Etandiildioxi-17a-etinil-li -fluoro-7a-metilestr-5 (10) -ß?-17ß-?1 : Una solución de 700 mg de 17a-etinil-lip-fluoro-17p-hidroxi-7a-metilestr-4-en-3-ona en 7 mi de diclorometano y 4.7 mi etilen glicol se agitó con 2.3 mi de ortoformiato de trimetilo y 30 mg de hidrato de ácido p-toluensulfónico durante 6.5 horas a temperatura ambiente. Entonces, esta se agregó a una solución de bicarbonato de sodio, se extrajo tres veces con acetato de etilo, se levó neutra, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró por evaporación in vacuo, y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtuvieron 205 mg de 3,3-etandiildioxi-17a-etinil-lip-fluoro-7a-metilestr-5 (10) -en-17ß-?1. b) 17a-etinil-llp-fluoro-17p-hidroxi-7a-metilestr-5 (10) -en-3-ona: Una solución de 205 mg de 3 , 3-etandiildioxi-17a-etinil-lip-fluoro-7oc-metilestr-5 (10) -ß?-17ß-?1 en 27 mi de metanol y 3.6 mi de agua se agitó con 361 mg de ácido oxálico durante 24 horas a temperatura ambiente. Entonces, esta fue agregada a una solución de bicarbonato de sodio, extraída tres veces con acetato de etilo, lavada neutra, secada sobre sulfato de sodio, concentrada por evaporación in vacuo y sometida a cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtuvieron 95 mg de 17oc-etinil-??ß-fluoro-17P-hidroxi-7a-metilestr-5 (10) -en-3-ona con una temperatura de fusión de 112- 114 °C.

Ejemplo 8: Producción de 17a-etinil-llp-fluoro-7a-metilestra-1,3,5 (10) -trien-3 , 17ß-???1 : a) ??ß-fluoro-3-hidroxi-7 -metilestra-l , 3,5(10)-trien- 17 -ona : Una solución de 500 mg de ??ß-fluoro- 7a-metilestr- -en-3 , 17-diona en 16.5 mi de acetonitrilo fue agitada con 400 mg de bromuro de cobre (II) durante 6.5 horas a 25°C. Entonces, esta se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de bicarbonato de sodio y solución de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró por evaporación in vacuo y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetona . Se obtuvieron 280 mg de 11ß-fluoro-3-hidroxi-7a-metilestra-l, 3 , 5 (10) -trien-17-ona con una temperatura de fusión de 185-186°C. b) 17a-etinil-lip-fluoro-7a-metilestra-l, 3 , 5 (10) - trien-3 , 17ß-???1 : Una suspensión de 2.03 g de cloruro de cerio (III) en 7.5 mi de tetrahidrofurano se mezcló gota por gota a 0°C con 16.5 mi de una solución de bromuro de etinilmagnesio (0.5 M en tetrahidrofurano) y se agitó durante 0.5 horas a 0°C. Entonces, se agregó gota por gota una solución de 280 mg de ??ß-fluoro-3-hidroxi-7oc-metilestra-l , 3,5(10) -trien-17-ona en 2.8 mi de tetrahidrofurano y se agitó durante otras 3.5 horas a 0°C. Para trabajar, se agregó una solución saturada de cloruro de amonio, se agregó a agua, se extrajo cuatro veces con acetato de etilo, se lavó neutra, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró por evaporación in vacuo y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de tilo. Se obtuvieron 220 mg de 17<x-etinil-lip-fluoro-7 -metilestra-1 , 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-???1 con una temperatura de fusión de 115-117°C.

Claims (27)

1. REIVINDICACIONES 1. Procesos microbiológicos para la producción de lla-hidrcxi esteroides sustituidos en la posición 7a con la fórmula general 4,B: 4,B en la cual R7 es el grupo P-Q, por lo que P representa alquileno de Cj a C¡¡ y Q representa un hidrógeno, alquilo de Ci a C¾ o fluoroalquilo de Ci a C4, y el grupo P-Q está unido vía P a la estructura esteroidea, R10 significa H, CH3 o CF3, y R13 es metilo o etilo, en la cual un esteroide sustituido en la posición 7a con la fórmula general 3, A: 3,A en la cual R7, R10 y R13 tienen los mismos significados que se indicaron anteriormente, es hidroxilada y oxidada en un paso del proceso con el uso de un micrororganismo que es seleccionado del grupo que comprende Aspergillus sp., Beauveria sp. , Glomerella sp. , Gnomonia sp. , Haplosporella sp . y Rhizopus sp.
2. 2. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el microorganismo es seleccionado del grupo que comprende Aspergillus awamori, Aspergillus fischeri , Aspergillus malignus , Aspergillus niger, Beauveria bassiana , Glomerella cingulata , Gnomonia cingulata, Haplosporella hesperedica y Rhizopus stolonifer.
3. 3. El proceso microbiológico para la producción de un lla-hidroxi sustituido en la posición 7a con la fórmula general 4,B: 4,B en la cual R7 es el grupo P-Q, por lo que P representa alquileno de Ci a C4 y Q representa un hidrógeno, alquilo de Ci a C4 o fluoroalquilo de Ci a C4, y el grupo P-Q está unido vía P a la estructura esteroidea, R10 significa H, C¾ o CF3, y R13 es metilo o etilo, en el cual un esteroide sustituido en la posición 7a con la fórmula general 3, A: en la cual R7, R10 y R13 tienen los mismos significados que se indicaron anteriormente, es hidroxilada en la posición lia en un primer paso del proceso microbiológico con el uso de un primer microorganismo que es seleccionado del grupo que comprende Aspergillus sp. , Beauveria sp. , Gibberella sp. , Glomerella sp. , Gnomonia sp. , Metarrhizium sp. , Nigrospora sp. , Rhízopus sp. y Verticillum sp., con la formación de un llalga-hidroxi esferoide sustituido en la posición 7a con la fórmula general C: En la cual R7, R10 y R13 tienen los mismos significados indicados anteriormente, y el lla-hidroxi esferoide sustituido en la posición 7a con la fórmula general C que es producida es entonces oxidada en un segundo paso del proceso microbiológico con el uso de un segundo microorganismo que es seleccionado del grupo que comprende Bacillus sp . , Mycobacterium sp., Nocardia sp. y Pseudomonas sp. , con la formación de esteroide sustituido en la posición 7a con la fórmula general 4,B.
4. 4. El proceso según la reivindicación 3, donde el primer microorganismo es seleccionado de un grupo que comprende Aspergillus malignus, Aspergillus melleus, Aspergillus níger, Aspergillus ochraceus, Beauveria bassiana, Gibberella fujikuroí , Gibberella zeae, Glomerella cingulata, Glomerella fusaroides, Gno onia cingulata, Metarrhizium anisopliae, Nigrospora sphaerica, Rhizopus oryzae, Rhizopus stolonifer y Vertícillium dahliae.
5. 5. El proceso según una de las reivindicaciones 3 y 4, donde el segundo microorganismo es seleccionado de un grupo que comprende Bacillus lactimorbus, Bacillus sphaerícus, Mycobacterium neoaurum, Mycobacterium smegmatis, Nocardia corallina, Nocardia globerula, Nocardia mínima, Nocardia restrictus, Nocardia rubropertincta, Nocardia sal onicolor y Pseudomonas testosteroni .
6. 6. Un Proceso microbiológico para la producción de lla-hidroxi esferoides sustituidos en la posición 7a con la fórmula general 4,B: 4,B en la cual R7 es el grupo P-Q, por lo que P representa alquileno de Ci a C4 y Q representa un hidrógeno, alquilo de Ci a C4 o fluoroalquilo de Ci a C4r y el grupo P-Q está unido vía P a la estructura esteroidea, R10 significa H, CH3 o CF3, y R13 es metilo o etilo, en el cual esteroides sustituidos en la posición 7a con la fórmula D: D En la cual R7, R10 y R13 tienen los mismos significados que se indicaron anteriormente, son hidroxiladas con el uso de un microorganismo que es seleccionado del grupo que comprende Aspergillus sp. , Beauveria sp., Curvularia sp., Gibberella sp. , Glo erella sp. , Gnomonia sp. , Haplosporella sp. , Helicostylum sp. , Nigrospora sp. , Rhizopus sp. y Syncephalastrum sp.
7. 7. El proceso según la reivindicación 6, donde el microorganismo es seleccionado del grupo que comprende Beauveria bassiana, Curvularia lunata, Gibberella zeas, Glomerella cingulata , Glomerella fusaroides , Gnomonia cingulata, Haplosporella hesperedica, Helicostylum piriformae, Nigrospora sphaerica, y Syncephalastrum racemosum.
8. 8. El proceso microbiológico según una de las reivindicaciones 1 a 7, donde R7 significa CH3.
9. 9. El proceso microbiológico según una de las reivindicaciones 1 a 8, donde R10 significa H.
10. 10. El proceso microbiológico según una de las reivindicaciones 1 a 9, donde R13 significa CH3.
11. 11. ??ß-Halógeno esferoides sustituidos en las posiciones 7a, 17a con la fórmula general 8,10,12: fórmula 8, 10, 12: 8, 10, 12 en la cual U-V-W-X-Y-Z significa una de los estructuras anulares C^C^C^C^C^C10, C^-C^-C^-c'-C^C10 o C1- C2-C3-C4-C5-C10, por lo tanto en este caso, un grupo oxo (=0) estando la W(=C3), o la estructura anular C1=C2-C3=C4-C5=C6, por que en este caso el radical OR3 está unido a W(=C3), R3 significa H, alquilo de Ci a C , alcanoilo de Ci a C4, o un éter cíclico de C3 a C7, con un átomo de 0 del radical OR3, R7 es un grupo P-Q, por lo que P representa alquileno de Ci a C4, y Q representa un hidrógeno, alquil de x a C4- o fluroalquilo de Ci a C4, (alquilo que está parcial o completamente fluorado) , y un grupo P-Q que está unida vía P a la estructura esteroidea, Rlc puede estar unido en la posición a- o ß- que significa H, CH3 o CF3, y está presente únicamente si X-Y-Z no es C -C5=C10, R11 es halógeno, R13 es metilo o etilo, R17 significa H, alquilo de Ci a Ci8, alquilo alicíclico de Ci a CiB, alquenilo de Cx a Ci8, alquenilo alicíclico de Ci a C18, alquinilo de Cj. a C18, alquilarilo de Ci a Cíe, alquilennitrilo de Cx a C1B,o para un grupo P-Q, por lo que el grupo P-Q tiene el significado mencionado anteriormente, R17' significa H, alquilo de Ci a Ci8, alquilo alicíclico de Ci a Ci8, alquenilo de Ci a Ci8, alquenilo alicíclico de Ci a Ci8, alquinilo de Ci a Ci8, o alquilarilo de Ci a Cis, por lo que R17' también puede estar unido además vía un ceto grupo al grupo 17ß-???, y donde R17' también puede estar sustituido además con uno o mas grupos NR18R19 o uno o más grupos SOxR20, por lo que x=0,l ó 2, y R18, R19 y R20 en cada caso independientemente entre sí puede tener el mismo significado que R17, así como sus sales de adición, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables.
12. 12. Los ??ß-halógeno esteroides sustituidos en la posición 7a, 17a según la reivindicación 11, donde U-V-W-X-Y-Z significa una estructura anular C1-C2-C3-C4=C5-C10, o C1-C2-C3- , c^c^c^c'-c^c10.
13. 13. Los ??ß-halógeno esteroides sustituidos en la posición 7a, 17a según una de las reivindicaciones 11 y 12, donde R1 significa H.
14. 14. Los ??ß-halógeno esteroides sustituidos en la posición 7a, 17a según una de las reivindicaciones 11 a 13, donde R7 significa CH3.
15. 15. Los ??ß-halógeno esteroides sustituidos en la posición 7a, 17a según una de las reivindicaciones 11 a 14, donde R11 significa flúor.
16. 16. Los ??ß-halógeno esteroides sustituidos en la posición 7a, 17a según una de las reivindicaciones 11 a 15, donde R13 significa CH3.
17. 17. Los ??ß-halógeno esteroides sustituidos en la posición 7a, 17a según una de las reivindicaciones 11 a 16, donde R17 significa H, CH3, alquinilo de Ci a Cíe, CH2CN o CF3.
18. 18. Los ??ß-halógeno esteroides sustituidos en la posición 7a, 17a según una de las reivindicaciones 11 a 17, donde R17 es etinilo.
19. 19. Los ??ß-halógeno esteroides sustituidos en la posición 7a, 17a según una de las reivindicaciones 11 a 18, donde R17' significa H.
20. 20. Los llp-halógeno esteroides sustituidos en la posición 7a, 17a según una de las reivindicaciones 11 a 19, a saber 17a-etinil-lip-fluoro-17p-hidroxi-7a-metilestr-4-en-3- ona, 17a-etinil-llp-fluoro-17p-hidroxi-7a-metilestr-5 (10) -en- 3-ona, 17a-etinil-lip-fluoro-7a-metilestra-l, 3,5(10) -trien- 3, 17ß-???1.
21. 21. El ??ß-haloestra-l , 3, 5 ( 10) -trieno sustituido en la posición 7a con la fórmula general 6: 6 R3 significa H, alquilo de Ci a C4, alcanoilo de Ci a C4, o un éter cíclico de C3 a C , con un átomo de O del radical OR3, R7 es un grupo P-Q, por lo que P representa un alquileno de Ci a C4, y Q representa un hidrógeno, alquil de Ci a C4- o fluoroalquilo de Ci a C4, y el grupo P-Q está unido vía P a la estructura esteroidea, R11 es un halógeno, R13 es metilo o etilo, así como sus sales de adición farmacéuticamente compatibles, ésteres y amidas.
22. 22. El ??ß-haloestra-l, 3 , 5 (10) -tríenos sustituidos en la posición 7a según la reivindicación 21, a saber 11ß-Fluoro-3 -hidroxi-7a-metilest a- 1 ,3,5 (10 ) -trien- 17-ona .
23. 23. El proceso para la producción de ??ß-halógeno esteroides sustituidos en las posiciones 7a y 17a con la fórmula general 10 según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 20, en la cual U-V-W-X-Y-Z significa la estructura anular C1-C2-C3-C4=C5-C10, con los siguientes pasos de proceso: sustitución nucleofílica en un 11-hidroxi esteroide sustituido en la posición 7a con la fórmula general 4,B en la posición 11 con un reactivo halodeshidroxilante; - Reacción del ??ß-halógeno esteroide sustituido en la posición 7a que es producido en este caso con un agente alquilante en una forma selectiva sobre el átomo C17 de la estructura anular para formar el ??ß-halógeno esteroide sustituido en las posiciones 7a y 17a con la fórmula general 10.
24. 24. El proceso para la producción de ??ß-halógeno esteroides sustituidos en las posiciones 7a y 17a con la fórmula general 12 según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 20, en la cual U-V-W-X-Y-Z significa la estructura anular C1-C2-C3-C -C5=C10, con los siguientes pasos de proceso: sustitución nucleofílica en un 11-hidroxi esteroide sustituido en la posición 7a con la fórmula general 4,B en la posición 11 con un reactivo halodeshidroxilante; - Reacción del ??ß-halógeno esteroide sustituido en la posición 7a que es producido en este caso con un agente alquilante en una forma selectiva sobre el átomo C17 de la estructura anular para formar el ??ß-halógeno esteroide sustituido en las posiciones 7a y 17a con la fórmula general 10, Isomerización del ??ß-halógeno esteroide sustituido en las posiciones 7a y 17a con la fórmula general 10 para formar el isómero correspondiente con la fórmula general 12, en la cual U-V-W-X-Y-Z significa la estructura anular C1-C2-C3-C4-C5=C10.
25. 25. Un proceso para la producción de ??ß-halógeno esteroides sustituidos en las posiciones 7a y 17a con la fórmula general 10 según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 20, en la cual U-V-W-X-Y-Z significa la estructura anular C1=C2-C3=C -C5=C10 , con los siguientes pasos de proceso: sustitución nucleofílica en un ll-hidroxi esteroide sustituido en la posición 7a con la fórmula general 4,B en la posición 11 con un reactivo halodeshidroxilante; - Oxidar el ??ß-halógeno esteroide sustituido en la posición 7a que es producido en este caso para formar estra-1, 3 , 5 (10) -trieno sustituido en la posición 7a con la fórmula general 6 según cualquiera de las reivindicaciones 17 y 18; Reacción del estra- 1 , 3 , 5 (10) -trieno sustituido en la posición 7a con la fórmula general 6 con un agente alquilante en una forma selectiva sobre el átomo C17 para formar el ??ß-halógeno esteroide sustituido en las posiciones 7a y 17a con la fórmula general 8.
26. 26. El uso de ??ß-halógeno esteroide sustituido en las posiciones 7a y 17a con la fórmula general 8, 10, 12 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 20, para la producción de agentes farmacéuticos.
27. 27. Preparaciones farmacéuticas que contienen al menos un ??ß-halógeno esteroide sustituido en las posiciones 7a y 17a con la fórmula general 8, 10, 12 según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 20 así como al menos un vehículo farmacéuticamente compatible.