JP4417838B2 - 7α−置換された11α−ヒドロキシステロイドの微生物的生成方法 - Google Patents
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Description
男性更年期障害は、年齢関連の内因性アンドロゲン生成の低下により特徴づけられ、そのようなホルモンの置換がその治療のために行われる(HRT (hormone replacement therapy):ホルモン置換療法)。
テストステロンによる処理の場合、副作用、特に間質(stroma)の細胞及び腺の数の上昇による前立腺肥大が進行することが示されている(BPH:良性前立腺肥大)。5α−レダクターゼにより介在されるテストステロンの代謝においては、BPHの発生をもたらすジヒドロテストステロン(DHT)が生成される(Cummingsなど., 前記;WO99/13883A1)。従って、5α−レダクターゼの阻害が、臨床学的実施においてBPHを処理するために使用される。
本発明が基づく問題は、請求項1,3及び6記載の7α−置換されたステロイドの微生物学的生成方法、請求項11記載の7α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイド、請求項23、24及び25記載の7α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイドの生成方法、請求項26記載のそれらの7α、17α―置換された11β−ハロゲンステロイドの使用、請求項27記載のそれらの7α、17α―置換された11β−ハロゲンステロイドを含む医薬製剤、及び請求項21記載の7α−置換された11β−ハロエストラ−1,3,5(10)−トリエンにより解決される。請求される主題の好ましい態様は、従属項に示される。
下記定義は、本明細書及び請求の範囲並びに略図1のすべての部分に関する。
すべての基又は他の構造単位は、個々の場合、示される意味の範囲内でお互い独立して変化することができる。
すべてのアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル及びアルキニレン基は、直鎖であっても、又は枝分かれ鎖であっても良い。例えば、プロペニル基は、下記化学構造の1つにより記載され得る:-CH=C-CH3, -CH2-C=CH2又は-C(CH3)=CH2。従って、例えばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、i―ペンチル、t−ペンチル、ネオ−ペンチル、n−ヘキシル、1−メチル−n−ペンチル、2−メチル−n−ペンチル、3−メチル−n−ペンチル、4−メチル−n−ペンチル、1−エチル−n−ブチル、2−エチル−n−ブチル、等は、C1-C18−アルキルの範囲内である。
同じ様に、脂環式アルケニルは、シクロアルケニル環、又はアルケニル基又は任意にはアルキル基の1つを通して直接的に結合される、シクロアルケニル、あるいは1もしくは複数のアルケニル基により又は1もしくは複数のアルケニル基とアルキル基とにより又は1又は複数のアルキル基により置換されたシクロアルケニル又はシクロアルキルのいずれかであり、ここで少なくとも1つの二重結合が脂環式アルケニルに含まれる。
ハロゲンは、弗素、塩素、臭素又はヨウ素である。
記号R上の上付数字、例えばR13は、ステロイド環骨格上のそれらの位置を示し、それにより、ステロイド環骨格におけるC原子は、IUPAC命名法に従って番号付けされる。記号C上の上付数字、例えばC10は、ステロイド環骨格におけるそれぞれの炭素原子の位置を示す。
Pは、C1-C4−アルキレンを表し、そしてQは、水素、C1-C4−アルキル又はC1-C4−フルオロアルキルを表し、そして基P−QはPを介してステロイド骨格に結合しており、
R10は、H, CH3又はCF3を表し、そして
R13は、メチル又はエチルである]
で表される7α−置換された11α−ヒドロキシステロイドの生成のために使用される。
で表される7α−置換されたステロイドが、アスペルギラス・スペーシス (Aspergillus sp.), ベアウベリア・スペーシス (Beauveria sp.), グロメレラ・スペーシス (Glomerella sp.), グノモニア・スペーシス (Gnomonia sp.), ハプロスポレラ・スペーシス (Haplosporella sp.) 及びリゾプス・スペーシス (Rhizopus sp.) から成る群から選択された微生物の使用により、1つの工程段階においてヒドロキシル化され、そして酸化される。アスペルギラス・アワモリ (Aspergillus awamori) 、アスペルギラス・フィシュリ (Aspergillus fischeri) 、アスペルギラス・マリグナス (Aspergillus malignus) 、アスペルギラス・ニガー (Aspergillus nigar) 、ベアウベリア・バシアナ (Beauveria bassiana) 、グロメレラ・シングラタ (Glomerella cingulata) 、グノモニア・シングラタ (Gnomonia cingulata)、ハプロスポレラ・ヘスペレジカ (Haplosporella hesperedica) 及びリゾプス・ストロニファー (Rhizopus stolonifer) が特に好ましく、ここで特に、アスペルギラス・アワモリ(CBS)、アスペルギラス・フィシュリ(ATCC1020)、アスペルギラス・マリグナス(IMI16061)、アスペルギラス・ニガーATCC9142)、ベアウベリア・バシアナ(ATCC7159)、グロメレラ・シングラタ(CBS15226, CBS23849, CBS98069, ATCC56596, ATCC64682, IFO6425)、グノモニア・シングラタ(CBS15226)、ハプロスポレラ・ヘスペレジカ(CBS20837)及びリゾプス・ストロニファー(ATCC15441)が使用される。
を有する。特に、アスペルギラス・マリグナス、アスペルギラス・メレウス (Aspergillus melleus) 、アスペルギラス・ニガー、アスペルギラス・オクラセウス (Aspergillus ochraceus) 、ベアウベリア・バシアナ、ギベレラ・フジクロイ (Gibberella fujikuroi) 、ギベレラ・ゼアエ (Gibberella zeae) 、 グロメレラ・シングラタ、グロメレラ・フサロイデス (Glomerella fusaroides) 、グノモニア・シングラタ、メタルヒジウム・アニソプリアエ (Metarrhizium anisopliae) 、ニグロスポラ・スファエリカ (Nigrospora sphaerica) 、リゾプス・オリザエ (Rhizopus oryzae) 、リゾプス・ストロニフェニル (Rhizopus stolonifer) 及びベルチシリウム・ダヒリアエ (Verticillium dahliae) が使用される。これに関して、特に、アスペルギラス・マリグナス(IMI16061)、アスペルギラス・メレウス(CBS)、アスペルギラス・ニガー(ATCC11394)、アスペルギラス・オクラセウス(NRRL405, CBS13252, ATCC46504)、ベアウベリア・バシアナ(ATCC7159, IFO5838, ATCC13144, IFO4848, CBS11025, CBS12736)、ギベレラ・フジクロイ(ATCC14842)、ギベレラ・ゼアエ(CBS4474)、 グロメレラ・シングラタ(ATCC10534, CBS23849, CBS23749, ATCC16646, ATCC16052, IFO6459, IFO6425, IFO6470, CBS98069, IFO7478, IFO5257, ATCC64682, ATCC15470)、グロメレラ・フサロイデス(ATCC9552)、グノモニア・シングラタ(CBS15226)、メタルヒジウム・アニソプリアエ(IFO5940)、ニグロスポラ・スファエリカ(ATCC12772)、リゾプス・オリザエ(ATCC4858, ATCC34102, ATCC34102)、リゾプス・ストロニフェニル(ATCC6227b, ATCC15441)及びベルチシリウム・ダヒリアエ(ATCC11405)が、ヒドロキシル化のために使用される。
で表される7α−置換されたステロイドから、微生物学的反応により生成され得る。この反応は、アスペルギラス・スペーシス、ベアウベリア・スペーシス、クルブラリア・スペーシス、ギベレラ・スペーシス、グロメレラ・スペーシス、グノモニア・スペーシス、ハプロスポレラ・スペーシス、ヘリコスチラム・スペーシス (Helicostylum sp.) 、ニグロスポラ・スペーシス (Nigrospora sp.) 、リゾプス・スペーシス及びシンセファラストラム・スペーシス (Syncephalastrum sp.) から成る群から選択された微生物の使用により行われ、それにより、ステロイド骨格が11α位でヒドロキシル化され、そして従って、一般式4,Bの7α−置換された11α−ヒドロキシステロイドが生成される。
このようにして得られた一般式4,Bの化合物から、本発明の他の化合物が、本発明の生成方法により合成され得る。特に、下記一般8,10,12:
R3は、H, C1-C4-アルキル、C1-C4-アルカノイル、又はOR3−基のO−原子を有する環状C3-C7−エーテルを表し、
R7は、基P−Qであり、ここで、
Pは、C1-C4−アルキレンを表し、そしてQは、水素、C1-C4−アルキル又はC1-C4−フルオロアルキルを表し、そして基P−QはPを介してステロイド骨格に結合しており、
R10は、α又はβ一位に存在し、そしてH, CH3又はCF3を表し、そしてX-Y-ZがC4-C5=C10でない場合にのみ存在し、
R11はハロゲンであり、
R13は、メチル又はエチルであり、
R17’は、H, C1-C18−アルキル、脂環族C1-C18−アルキル、C1-C18−アルケニル、脂環族C1-C18−アルケニル、C1-C18−アルキニル、又はC1-C18−アルキルアリールを表し、ここでR17’はまた、ケト基を介して、17β−オキシ基に結合されていてもよく、そしてR17’はまた、さらに1又は複数の基NR18R19、又は1又は複数の基SOxR20(ここで、x=0、1又は2)により置換されていてもよく、そしてR18, R19, 及びR20は個々の場合、お互い独立して、R17と同じ意味を有することができる]
で表される7α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイド、その医薬的に適合できる付加塩、エステル及びアミドが、好都合が活性成分を生成する。
すべてのそれらの場合、基R3, R7, R10, R11, R13, R17及びR17’は、一般式8, 10, 12におけるそれらの対応する基と同じ意味を有する。
お互い独立して、R1は好ましくは、Hを表し、そして/又はR7はCH3を表し、そして/又はR11 は弗素を表し、そして/又はR13はCH3を表し、そして/又はR17はH, CH3, C1-C18-アルキニル、特にエチニル、CH2CN又はCF3を表し、そして/又はR17’はHを表す。
17α−エチニル−11β―フルオロ−17β−ヒドロキシ−7α−メチルエストル−4−エン−3−オン(式10)、
17α−エチニル−11β―フルオロ−17β−ヒドロキシ−7α−メチルエストル−5(10)−エン−3−オン(式12)、
17α−エチニル−11β―フルオロ−7α−メチルエストラ−1,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール(式8)。
U-V-W-X-Y-Zが環構造C1-C2-C3-C4=C5-C10を表す一般式10の7α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイドの生成に関しては、本発明の微生物学的生成方法により得られる一般式4,Bの7α−置換された11α−ヒドロキシステロイドが、出発物質として使用される。
第1の合成段階においては、このようにして得られたそれらの7α−置換された11α−ヒドロキシステロイドは、ハロデヒドロキシル化試薬による求核置換により、その対応する7α−置換された11β−ハロゲンステロイド5に転換される:
第1に、上記ですでに記載されるように、一般式5のその対応する11β−ハロゲンステロイドが、微生物学的ヒドロキシル化及び酸化により得られた一般式4,Bの7α−置換された11α−ヒドロキシステロイドから、求核置換反応におけるハロデヒドロキシル化により形成される。
で表される7α−置換されたエストラ−1,3,5(10)−トリエンが、例えば銅(II)塩による酸化により形成される。もう1つの基がHとしてR3を表す場合、その対応するエーテル又はエステルが、1,3,5(10)−トリエン環が酸化により形成された後、既知の手段で形成されるべきである。
特に好ましい一般式6の7α−置換された11β−ハロエストラ−1,3,5(10)−トリエンは、11β−フルオロ−3−ヒドロキシ−7α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オンである。
さらに、下記一般式9の7α−置換された11β−ハロゲンステロイドはまた、一般式3,A又はDの7α−置換されたステロイドからの微生物学的ヒドロキシル化及び酸化により得られる一般式4,Bの物質からも生成され得、そして前記7α−置換された11βハロゲンステロイドはまたアンドロゲン性作用を有する:
一般式9の化合物の生成のためには、エストル−4−エン−3、17−ジオン5が、例えば硼化水素により、17β−ヒドロキシ−エストル−4−エン−3−オン9に還元される。
で表される、その対応する7α−置換された11β−ハロエストラ−5(10)−エンに転換され得る。このためには、一般式9の化合物は、Δ4−二重結合のΔ5(10)−二重結合への変更により異性化される。3−ケト基を保護するためには、第1に、3位での環状エーテルがこの目的のために形成される。次に、Δ4−二重結合がΔ5(10)−二重結合に異性化され、それにより、上記に示される7α−置換された11β−ハロゲンステロイドが形成され、そして次に、保護基が再び切断される。
本発明の7α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイドはまた、男性受精能を調節するために、ゲスタゲンと組合して使用され得る。
アンドロゲン作用、及び上記副作用が生じない観察は、一般式10及び12の本発明の化合物についての精嚢試験により決定された。本発明の一般式8の化合物の有効性が、子宮成長試験によりエストロゲン作用のために調べられた。
本発明の7α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイドが避妊のためにではなく、HRTのために使用される場合、その用量は低く設定される。このためには、それぞれ2.5 I.E.以上のLH及びFSH、及び10nモル/l以上のテストステロンの血液レベルを可能にする効果レベルを達成する試みが行われる。
カプセル、ピル、錠剤、被覆された錠剤、クリーム、軟膏、ローション、液体、例えばシロップ、ゲル、i.p., i.v., i.m.又は経皮用注射のための注射用液体、等が、使用のために適切であり、それにより、分散のための個々の形が、本発明の化合物を、身体に、そのタイプに依存して、徐々に又は短時間以内で全量で開放する。
ステロイドのより良好な生成物学適用能を達成するためには、化合物はまた、シクロデキストリン包接体として配合され得る。このためには、化合物は、α−、β−又はγ−シクロデキストリン又はその誘導体と反応せしめられる。
下記に示される例は、本発明をより詳細に説明するために使用される。
例4:11β−フルオロ−17β−ヒドロキシ−7α−メチルエストル−4−エン−3−オンの生成:
a)11β−フルオロ−7α−メチルエストル−4−エン−3,17−ジオン
11.5mlのペルフルオロブタン−1−スルホン酸フルオリドを、250mlのトルエン及び18.2mlの1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン中、13.08gの11α−ヒドロキシ−7α−メチル−エストル−4−エン−3,17−ジオン(本発明に従って微生物学的合成により生成された(パートA))の溶液に、0℃で滴下した。1時間後、それを、2Mの塩酸により中和し、水に添加し、酢酸エチルにより4度、抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチルグラジエントを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した後、8.7gの11β−フルオロ−7α−メチル−エストル−4−エン−3,17−ジオンを得た。融点:101.4℃、[α]D:+135.8°(CHCl3)。
148mlのテトラヒドロフラン中、8.7gの11β−フルオロ−7α−メチル−エストル−4−エン−3,17−ジオンの溶液を、テトラヒドロフラン中、1Mのリチウムアルミニウムトリ−tert−ブトキシ水素化物29.5mlと共に0℃で少しづつ混合した。次に、希硫酸を0℃で添加し、そしてその反応溶液を氷水に添加し、酢酸エチルにより3度、抽出し、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下での蒸発により濃縮し、そしてヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。143−144℃の融点を有する11β−フルオロ−17β−ヒドロキシ−7α−メチルエストル−4−エン−3−オン5.8gを得た。[α]D=+89.9°(CHCl3)。
7.5mlのピリジン中、500mgの11β−フルオロ−17β−ヒドロキシ−7α−メチルエストル−4−エン−3−オンの溶液を、750mgの4−スルファモイル安息香酸、800mgのN, N−ジシクロヘキシルカルボジイミド及び125mgのp−トルエンスルホン酸と共に室温で混合し、そして8.5時間、攪拌し、次に、それを、炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、ジクロロメタンにより4度、抽出し、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下での蒸発により濃縮し、そしてジクロロメタン/アセトンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。232℃の融点を有する11β−フルオロ−17β−(4−スルファモイルベンゾキシ)−7α−メチルエストル−4−エン−3−オン302mgを得た。[α]D=+100.5°(CHCl3)。
a)11β−フルオロ−3−メトキシ−7α−メチルエストラ−3,5−ジエン−17−オン
20mlの2,2−ジメトキシプロパン中、2gの11β−フルオロ−7α−メチルエストル−4−エン−3,17−ジオンの溶液を、200mgのピリジニウムトシレートと共に80℃で6.5時間、攪拌した。次に、それを酢酸エチルにより希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。2gの粗11β−フルオロ−3−メトキシ−7α−メチルエストラ−3,5−ジエン−17−オンを得た。
60mlのテトラヒドロフラン中、9.17gの塩化セシウム(III )の溶液を、74.2mlの臭化エチニルマグネシウム溶液(テトラヒドロフラン中、0.5M)と共に少しづつ混合し、そして0℃で1時間、攪拌した。次に、40mlのテトラヒドロフラン中、2gの粗11β−フルオロ−3−メトキシ−7α−メチルエストラ−3,5−ジエン−17−オンの溶液を少しづつ添加し、そして0℃でさらに3.5時間、攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、水に添加し、酢酸エチルにより3度、抽出し、半濃縮された塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下での蒸発により濃縮し、そしてヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。218−220℃の融点を有する17α−エチニル−11β−フルオロ−17β−ヒドロキシ−7α−メチルエストル−4−エン−3−オン1.15gを得た。[α]D=+19.2°(CHCl3)。
a)3,3−エタンジイルジオキシ−17α−エチニル−11β−フルオロ−7α−メチルエストル−5(10)−エン−17β−オール
7mlのジクロロメタン及び4.7mlのエチレングリコール中、700mgの17α−エチニル−11β−フルオロ−17β−ヒドロキシ−7α−メチルエストル−4−エン−3−オンの溶液を、2.3mlのトリメチルオルトホルメート及び30mgのp−トルエンスルホン酸水和物と共に室温で6.5時間、攪拌した。次に、それを、炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、酢酸エチルにより3度、抽出し、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下での蒸発により濃縮し、そしてヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。3,3−エタンジイルジオキシ−17α−エチニル−11β−フルオロ−7α−メチルエストル−5(10)−エン−17β−オール205mgを得た。
27mlのメタノール及び3.6mlの水中、205mgの3,3−エタンジイルジオキシ−17α−エチニル−11β−フルオロ−7α−メチルエストル−5(10)−エン−17β−オールの溶液を、361mgのシュウ酸と共に室温で24時間、攪拌した。次に、それを、炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、酢酸エチルにより3度、抽出し、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下での蒸発により濃縮し、そしてヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。112−114℃の融点を有する17α−エチニル−11β−フルオロ−17β−ヒドロキシ−7α−メチルエストル−5(10)−エン−3−オン95mgを得た。
a)11β−フルオロ−3−ヒドロキシ−7α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン
16.5mlのアセトニトリル中、500mgの11β−フルオロ−7α−メチルエストル−4−エン−3,17−ジオンの溶液を、400mgの臭化銅(II)と共に25℃で6.5時間、攪拌した。次に、それを酢酸エチルにより希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮し、そしてヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。185−186℃の融点を有する、280mgの純粋な11β−フルオロ−3−ヒドロキシ−7α−メチルエストル−1,3,5(10)−トリエン−17−オンを得た。
7.5mlのテトラヒドロフラン中、2.03gの塩化セシウム(III )の溶液を、16.5mlの臭化エチニルマグネシウム溶液(テトラヒドロフラン中、0.5M)と共に少しづつ混合し、そして0℃で0.5時間、攪拌した。次に、2.8mlのテトラヒドロフラン中、280mgの11β−フルオロ−3−ヒドロキシ−7α−メチルエストル−1,3,5(10)−トリエン−17−オンの溶液を少しづつ添加し、そして0℃でさらに3.5時間、攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、水に添加し、酢酸エチルにより4度、抽出し、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下での蒸発により濃縮し、そしてヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。
115−117℃の融点を有する17α−エチニル−11β−フルオロ−7α−メチルエストル−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール220mgを得た。
Claims (7)
- 下記一般式4,B:
Pは、C1-C4−アルキレンを表し、そしてQは、水素、C1-C4−アルキル又はC1-C4−フルオロアルキルを表し、そして基P−QはPを介してステロイド骨格に結合しており、
R10は、α−又はβ−位に存在し、そしてH, CH3又はCF3を表し、そして
R13は、メチル又はエチルである]
で表される7α−置換された11α−ヒドロキシステロイドの微生物学的生成方法であって、下記一般式3,A:
で表される7α−置換されたステロイドを、グノモニア・シングラタ(Gnomonia cingulata)微生物の使用によりヒドロキシル化し、そして酸化することを特徴とする方法。 - 下記一般式4,B:
Pは、C1-C4−アルキレンを表し、そしてQは、水素、C1-C4−アルキル又はC1-C4−フルオロアルキルを表し、そして基P−QはPを介してステロイド骨格に結合しており、
R10は、α−又はβ−位に存在し、そしてH, CH3又はCF3を表し、そして
R13は、メチル又はエチルである]
で表される7α−置換された11α−ヒドロキシステロイドの微生物学的生成方法であって、下記一般式3,A:
で表される7α−置換されたステロイドを、グロメレラ・シングラタ(Glomerella cingulata)である第1微生物の使用による第1微生物工程において11α−位でヒドロキシル化し、下記一般式C:
で表される7α−置換された11α−ヒドロキシステロイドを形成し、そして一般式Cを有する前記7α−置換された11α−ヒドロキシステロイドを、バチルス・スファエリカス(Bacillus sphaericus)である第2微生物の使用による第2微生物工程において酸化し、一般式4,Bの7α−置換されたステロイドを形成させることを特徴とする方法。 - 下記一般式C:
Pは、C 1 -C 4 −アルキレンを表し、そしてQは、水素、C 1 -C 4 −アルキル又はC 1 -C 4 −フルオロアルキルを表し、そして基P−QはPを介してステロイド骨格に結合しており、
R 10 は、α−又はβ−位に存在し、そしてH, CH 3 又はCF 3 を表し、そして
R 13 は、メチル又はエチルである]
で表される7α−置換された11α−ヒドロキシステロイドの微生物学的生成方法であって、下記一般式3,A:
で表される7α−置換されたステロイドを、グロメレラ・シングラタ(Glomerella cingulata)微生物の使用により11α−位でヒドロキシル化して、一般式Cの7α−置換された11α−ヒドロキシステロイドを形成させることを特徴とする方法。 - 下記一般式4,B:
Pは、C1-C4−アルキレンを表し、そしてQは、水素、C1-C4−アルキル又はC1-C4−フルオロアルキルを表し、そして基P−QはPを介してステロイド骨格に結合しており、
R10は、H, CH3又はCF3を表し、そして
R13は、メチル又はエチルである]
で表される7α−置換された11α−ヒドロキシステロイドの微生物学的生成方法であって、下記一般式D:
で表される7α−置換されたステロイドを、アスペルギラス・オクラセウス(Aspergillus ochraceus)微生物の使用によりヒドロキシル化することを特徴とする方法。 - R7がCH3を表す請求項1〜4のいずれか1項記載の微生物学的方法。
- R10がHを表す請求項1〜5のいずれか1項記載の微生物学的方法。
- R13がCH3を表す請求項1〜6のいずれか1項記載の微生物学的方法。
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