JPS6253160B2 - - Google Patents

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JPS6253160B2
JPS6253160B2 JP51092252A JP9225276A JPS6253160B2 JP S6253160 B2 JPS6253160 B2 JP S6253160B2 JP 51092252 A JP51092252 A JP 51092252A JP 9225276 A JP9225276 A JP 9225276A JP S6253160 B2 JPS6253160 B2 JP S6253160B2
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Kenetsuke Mario
Hotsuperu Arufureeto
Myuraa Ruudorufu
Eederu Ururitsuhi
Hatsufueru Guregoru
Zaueru Geruharuto
Neefu Gyuntaa
Uiihieruto Ruudorufu
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式： 〔式中R1は水素原子を表わしかつR2は低級アルコ
キシ基を表わすか又はR1とR2は一緒になつて低
級アルキレンジオキシ基を表わす〕の５−アンド
ロステン−17−オン誘導体の製法に関し、一般式
： 〔式中R1及びR2は前記のものを表わしかつR3はス
テリンのＣ−原子８〜10個を有する炭化水素基を
表わす〕のステリン誘導体をステリンの側鎖分解
能力のある微生物ミコバクテリウム属の培養物を
用いて発酵させることを特徴とする。
低級アルコキシ基R2とは有利にＣ−原子１〜
４個を含むアルコキシ基と理解すべきである。好
適なアルコキシ基は例えばプロピルオキシ基及び
ブチルオキシ基又は特にメトキシ基及びエトキシ
基である。
アルキレンジオキシ基R1及びR2とは有利にＣ
−原子２〜６個を含有するアルキレンジオキシ基
と理解すべきである。好適なアルキレンジオキシ
基は例えば１・２−エチレンジオキシ基、１・３
−プロピレンジオキシ基、２−メチル−１・３−
プロピレンジオキシ基、２・２−ジメチル−１・
３−プロピレンジオキシ基、２・３−ブチレンジ
オキシ基又は１・４−ブチレンジオキシ基であ
る。
Ｃ−原子８〜10個を含む炭化水素基R3とは天
然の動物−又は植物ステリン、例えばコレステリ
ン、スチグマステリン、カンペステリン、ブラシ
カステリン又はシトステリンの側鎖中に存在する
様な基であるべきである。
一般式の好適なステリン誘導体は例えば一般
式（ａ）： 〔式中R1及びR2は前記のものを表わし、結合〓は
単結合又は二重結合を表わしかつR9は水素原
子、メチル基又はエチル基を表わす〕により表わ
される化合物である。
多数の微生物（例えばアルトロバクター
（Arthrobacter）、ブレビバクテリウム
（Brevibacterium）、ミクロバクテリウム
（Microbacterium）、プロタミノバクタ−
（Protaminobacter）、バシルス（Bacillus）、ノル
カルデイア（Norcardia）、ストレプトミセス
（Streptomyces）及び特にミコバクテリウム
（Mycobacterium）属のもの）が動物−及び植物
ステリンを二酸化炭素及び水に分解する自然の能
力を有しかつこの分解の際に中間的な４−アンド
ロステン−３・17−ジオン及び１・４−アンドロ
スタジエン−３・17−ジオンが形成されることは
公知である。
多数の動物−及び植物ステリン（例えばコレス
テリン、スチグマステリン、カンペステリン、ブ
ラシカステリン又はシトステリン）は天然に広く
分布し、従つて薬学的に有効なステロイドの合成
に対して容易に入手可能な原料であるので、発酵
の際に形成される４−アンドロステン−３・17−
ジオン及び１・４−アンドロスタジエン−３・17
−ジオンのその後の分解を回避する様にしてステ
リンの分解を導く試みが数多くなされて来た。例
えば１・４−アンドロスタジエン−３・17−ジオ
ン及び４−アンドロステン−３・17−ジオンのそ
の後の分解を発酵バツチに禁止剤を添加すること
により回避することが可能であつた（西ドイツ国
特許公開公報第1543269号及び第1593327号並びに
米国特許第1208078号明細書参照）。しかし禁止剤
の使用によりこの反応の工業的実施は非常に高価
なものとなつた。これは使用する禁止剤をこれら
の物質が廃水中に達するのを回避するために反応
実施後発酵培養物から取り除かなければならない
故であることはもとより、更にこの公知の反応
が、反応時に常に１・４−アンドロスタジエン−
３・17−ジオン又は１・４−アンドロスタジエン
−３・17−ジオン及び４−アンドロステン−３・
17−ジオンの混合物が形成されるという欠点を有
する。しかし形成される１・４−アンドロスタジ
エン−３・17−ジオンは薬学的に有効なステロイ
ドの合成の出発物質として余り好適ではない。
他方１・４−アンドロスタジエン−３・17−ジ
オン及び４−アンドロステン−３・17−ジオンの
その後の分解はステリンの発酵変換にミコバクテ
リウム属の突然変異微生物を使用することによつ
て回避することができる（米国特許第3684657号
明細書）。しかし従来培養された突然変異体はス
テリンから１・４−アンドロスタジエン−３・17
−ジオン又は４−アンドロステン−３・17−ジオ
ンを形成する能力を極めて限られて持つにすぎな
いという欠点を持つ。
本発明は公知方法の欠点を持たないステリンの
側鎖分解方法を得るという課題を有する。
この課題は一般式のステリン誘導体をステリ
ンの側鎖分解能のあるミコバクテリウム属の微生
物培養物を用いて発酵させることを特徴とする方
法の提供により解決された。
当業者にとつてこの発酵変換の際に一般式の
５−アンドロステン−17−オン誘導体が高収率で
形成されることは意外である。これはステリンの
側鎖分解が非常に複雑な発酵系により行われるこ
とが知られている故でありかつ天然ステロイドの
側鎖分解に共働する全ての酵素が天然産ではない
一般式のステリン誘導体の側鎖分解を行なうこ
とは期待できなかつた。更に１・４−アンドロス
タジエン−３・17−ジオン及び４−アンドロステ
ン−３・17−ジオンの分解を行なう酵素系が一般
式の５−アンドロステン−17−オン誘導体を分
解できないとは予想し得なかつた。
他の出発化合物の使用及び反応を禁止剤の不在
で実施し得る事実を別とすれば本発明はステリン
の公知の微生物側鎖分解反応の際にも使用される
同じ発酵条件下に実施される。
発酵はステリンの側鎖分解に通常使用する微生
物培養物の使用下に実施される。好適な培地は例
えばステリンの側鎖分解能のある、アルトロバク
ター、ブレビバクテリウム、ミクロバクテリウ
ム、プロトアミノバクター、ストレプトミセス又
は特にミコバクテリウム属のバクテリア培養物で
ある。適当な微生物としては例えば次のものが挙
げられる：ミクロバクテリウムラクトムIAM−
1640、プロタミノバクター アルボフラブス
IAM−1040、バシルス ロゼウムIAM−1257、
バシルス スフエリクスATTC−7055、ノルカ
ルデイア ガルドネリIAM−105、ノルカルデイ
ア ミニマIAM−374、ノルカルデイア コラリ
ナIFO−3338、ストレプトミセスルベスセンス
IAM−74又は特に微生物ミコバクテリウム ア
ビウムIFO−3082、ミコバクテリウム フレイ
IFO−3158、ミコバクテリウム フライ（インス
テイテユート・フユア・ゲズントハイツベーゼ
ン、ブダペストNo.29）、ミコバクテリウム フレ
イATCC−354、ミコバクテリウム スメグマチ
スIFO−3084、ミコバクテリウム スメグマチス
ATCC−20、ミコバクテリウム スメグマチス
（インステイテユート・フユア・ゲズントハイツ
ベーゼン、ブダペストNo.27）、ミコバクテリウム
スメグマチスATCC−19979、ミコバクテリウ
ム ホルトイトムCBS−49566、ミコバクテリウ
ムspec.NRRL−Ｂ−3805及びミコバクテリウム
spec.NRRL−Ｂ−3683。
これらの微生物で常用の培養条件下で適当な培
地中で通気下に水中培養液を培養する。次いでこ
の培養液に基質（適当な溶剤中に溶かすか又は有
利には乳化した形状のもの）を添加し、最大の物
質変換が達成されるまで発酵させる。
好適な基質溶剤は例えばメタノール、エタノー
ル、グルコールモノメチルエーテル、ジメチルホ
ルムアミド又はジメチルスルホキシドである。基
質の乳化は例えば微細化した形状又は水と混合可
能な溶剤（メタノール、エタノール、アセトン、
グリコールモノメチルエーテル、ジメチルホルム
アミド又はジメチルスルホキシド）中に溶かした
基質を強力な乱流下に（有利には脱灰した）水
（これは常用の乳化助剤を含む）中に噴入させ
る。適当な乳化助剤は非イオン乳化剤、例えばエ
チレンオキシド付加物又はポリグリコールの脂肪
酸エステルである。好適な乳化剤としては市販の
湿潤剤、テギン（Tegin）(R)、タガト（Tagat）(R
）、トウエーン（Tween）(R)及びスパン（Span）(
Ｒ）が例として挙げられる。
特に一般式の３−アルコキシ化合物の発酵の
際には基質の乳化は高めた基質処理量、従つて基
質濃度の増大を可能にする。しかし本発明方法に
おいて発酵の当業者に熟知されている様な、基質
の処理量を増大するための他の方法を使用するこ
とも可能である。
最適の基質濃度、基質添加時間及び発酵時間は
使用する基質の構造及び使用する微生物の種類に
よる。これは微生物学的ステロイド変換で一般に
必要であるが、詳細には当業者に周知の予備試験
によつて測定しなければならない。
R1及びR2が低級アルキレンジオキシ基を表わ
す一般式の５−アンドロステン−17−オン誘導
体の薬学的に有効なステロイドへの変換は困難で
はない。該化合物のケタール基を例えば場合によ
りケト基を水素化硼素ナトリウムで還元後に酸を
用いて加水分解により離脱させることができかつ
公知のステロイド４−アンドロステン−３・17−
ジオン及びテストステロンが得られる。
それに対してR1が水素原子であり、R2が低級
アルコキシ基である一般式の５−アンドロステ
ン−17−オン誘導体は比較的分解困難なエーテル
基を含有する。エーテル結合を分解するための数
多の方法が公知であるが、大抵の公知のエーテル
分解方法は該化合物の分解には好適ではない。
本発明による一般式の３−アルコキシ化合物
は、次のようにして高収率下に簡単に分解するこ
とができる。
これは本発明方法により製造される一般式
ａ： 〔式中R7は低級アルコキシ基を表わす〕の５−ア
ンドロステン−17−オン誘導体を場合によりケト
基の還元後又はこれを一般式： MeR8 （） 〔式中R8は低級飽和又は不飽和炭化水素基を表わ
しかつMeはアルカリ金属原子又はマグネシウム
ハロゲニド基を表わす〕の金属有機化合物でアル
キル化の後ルイス酸の存在でアルカンカルボン酸
の酸塩化物又は無水物と反応させることによつて
実施される。
アルカノイルオキシ基R4は有利にＣ−原子２
〜12個を含むアルカンカルボン酸の残基と理解す
べきである。適当なアルカノイルオキシ基は例え
ばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリ
ルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイ
ルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基及びオクタノ
イルオキシ基である。
低級飽和又は不飽和炭化水素基とは有利にメチ
ル基、エチル基、ビニル基又はエチニル基と理解
すべきである。
このようにして製造される一般式： 〔式中R4はアルカノイルオキシ基を表わしかつR5
及びR6は一緒になつてオキソ基を表わすか又は
R5はアルカノイルオキシ基を表わしかつR6は水
素原子又は低級飽和又は不飽和炭化水素基を表わ
す〕の５−アンドロステン誘導体は薬学的に有効
なステロイド又は該ステロイドを製造するための
有用な中間生成物である。
例えば３−β−ヒドロキシ−５−アンドロステ
ン−17−オンの低級エステルはアンドロゲン作用
に優れ（Chemical Abstracts、第65巻、12264
頁、1966年）、該化合物の高級エステルはエスト
ロゲンと組合せて更年期障害の治療に好適である
（西ドイツ国特許公開公報第1643046号）。
R5がアルカノイルオキシ基である一般式の
化合物は鹸化及び引続くオツペナウワー
（Oppenauer）−反応（例えば鹸化生成物をベン
ゼン−アセトン中でアルミニウムイソプロピレー
トとともに加熱することによる）後相応する17β
−ヒドロキシ−３−ケト−△４−ステロイドを与
え、これは例えばテストステロン、17α−メチル
テストステロン、17α−エチルテストステロン又
は17α−エチニルテストステロンの様に同様に卓
越したホルモン活性を有する。
更に17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−４−
アンドロステン−３−オン及び17β−ヒドロキシ
−17α−ビニル−４−アンドロステン−３−オン
は周知の様に薬学的に有効な17α−ヒドロキシ−
プロゲステロン及びそのエステルを製造するため
の有用な中間生成物である（Helvetica Chimica
Acta、第24巻、945頁（1941年）及び西ドイツ国
特許公開公報第2140291号）。
一般式の５−アンドロステン−17−オン誘導
体の17−ケト基の反応は当業者に周知の操作方法
〔例えばジヨン・フリード著：“オルガニツク・
リアクシヨンズ・イン・ステロイド・ケミストリ
ー（Organic Reactions in Steroid
Chemistry）”、ヴアン・ノストランド・ラインホ
ルド・カンパニー（van Nostrand Reinhold
Comp.）社発行（N.Y等在）、第１巻、61頁以下
（1972年）〕によつて行なう。従つて例えば該化合
物は水素化硼素ナトリウム又は水素化アルミニウ
ムリチウムと反応させることができ、相応する17
β−ヒドロキシ−５−アンドロステン誘導体が得
られる。
同様に17−ケト基をアルキル化する方法が公知
である〔ジヨン・フリード著、前掲書第２巻53頁
以下、（1972年）〕。従つて一般式ａの５−アン
ドロステン−17−オン誘導体を例えばアルキルマ
グネシウムハロゲニド又はアルカリ金属アセチリ
ドと反応させかつ相応する17β−ヒドロキシ−17
α−アルキル（又はエチニル）−５−アンドロス
テン誘導体が得られる。
このようにして得られる３−アルコキシ−５−
アンドロステン誘導体は基本的にはエーテル分解
のための公知方法を用いて相応する３−ヒドロキ
シ−５−アンドロステン誘導体に変換することが
できるが、この際に得られる収率は通常極めて不
十分である。
ところで３−アルコキシ−５−アンドロステン
誘導体をルイス酸の存在でアルカンカルボン酸の
酸塩化物又は特に無水物と反応させることができ
（同様に自体公知であるエーテル分解方法）、かつ
この反応時に一般式の５−アンドロステン誘導
体が高収率で得られることが判明した。
この反応工程では触媒として有利にそれ自体で
は親核性置換反応を生起させない様なルイス酸を
使用する。好適なルイス酸は例えば弗化アルミニ
ウム、過塩素酸マグネシウム及び三弗化硼素エテ
レートである。
この反応工程は使用する酸塩化物又は有利に酸
無水物を同時に溶剤としても使用して実施する。
しかし他方反応混合物に更に付加的に不活性溶
剤、例えばクロル炭化水素（クロロホルム、ジク
ロルメタン、テトラクロルエタン等）、エーテル
（ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコール
ジメチルエーテル等）又は二極性中性溶剤（ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド
等）を添加して実施することも可能である。
反応は有利に反応温度０〜120℃で実施する。
エーテル分解を既にこの合成段階で必ずしも実
施する必要がないことは当業者にとつて明らかで
ある。反対にこの反応工程を後に時点で実施する
のが屡々有利である。
例えば一般式ａの５−アンドロステン−17−
オン誘導体から簡略な方法で５−プレグネン−20
−オン誘導体を製造することができる、即ち前記
の微生物学的方法により製造した一般式ａの化
合物をアルカリ金属アセチリドを用いて一般式
： 〔式中R7は前記のものを表わす〕の17α−エチニ
ル化合物に変換し、これを脱水して一般式： 〔式中R7は前記のものを表わす〕にし、６・17−
プレグナジエン化合物に水銀（）塩を用いて水
を付加し、得られる一般式： 〔式中R7は前記のものを表わす〕の５−プレグネ
ン−20−オン誘導体を水素化するか又はメチルマ
グネシウムハロゲニドでメチル化しかつルイス酸
の存在でアルカンカルボン酸の酸塩化物又は無水
物と反応させる。
この様にして製造される一般式： 〔式中R4はアルカノイルオキシ基を表わしかつ
R10は水素原子又はメチル基を表わす〕の５−プ
レグネン誘導体は薬学的に有効なステロイドの合
成に有用な中間生成物である。R10が水素である
一般式の化合物を鹸化し、鹸化生成物をオツペ
ンナウアーの方法により酸化してプロゲステロン
が得られる。他方R10がメチル基である化合物は
周知の様に例えば抗炎作用を有する６α−フルオ
ル−11β・21−ジヒドロキシ−16α−メチル−
１・４−プレグナジエン−３・20−ジオンの製造
に使用することができる有用な中間生成物であ
る。
一般式ａの５−アンドロステン−17−オン誘
導体とアルカリ金属アセチリドとの反応は既述し
た。
この反応の際に形成される一般式の17α−エ
チニル化合物は自体公知の方法で脱水することが
できる。適当な脱水方法は例えばアセチレン化合
物とハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、オキシ
塩化燐又はメタンスルホン酸クロリドとピリジン
又はピリジン誘導体、例えばルチジン又はコリジ
ンの存在で場合により不活性溶剤、例えばベンゼ
ン、トルエン又はキシレンの添加下に反応温度80
〜160℃で反応させることである。
この様にして得られる一般式の５・16−プレ
グナジエン誘導体を自体公知の方法でアセチレン
化合物の水和に常用の条件下に水和することがで
きる。適当な水和方法は例えば水銀（）−塩及
び水並びにH+イオンの存在で不活性溶剤、例え
ばアルコール（メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等）、極性エーテル（例ジオキサン、
テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテ
ル又はグリコールモノメチルエーテル等）等中で
該化合物を反応させることである。
場合により引続き行なう水素化は同様に自体公
知の方法により行なう。好適な水素化方法として
例えばラーニーニツケル、プラチナ触媒又はパラ
ジウム触媒の存在で水素を用いての水素化が挙げ
られる。
場合により引続き行なう５・16−プレグナジエ
ン−20−オン誘導体とメチルマグネシウムハロゲ
ニドとの反応は同様に自体公知の操作方法〔ジヨ
ン・フリード著、前掲書、第２巻、75頁）により
行なわれ、詳述を必要としない。
引続き行なうエーテル分解は詳しく既述した様
にして行なう。
出発化合物として使用する一般式の３−アル
コキシ化合物は相応する３−ヒドロキシ化合物か
ら、これを例えばドスゾー（J.P.Duszo）他の方
法〔“ステロイズ（Steroids）、”495〜509頁
（1966年）〕により過塩素酸の存在でトリアルキル
オルト蟻酸エステルと反応させて製造することが
できる。
出発化合物として使用される一般式の３−ケ
タールは３−ヒドロキシ化合物から、これを例え
ばオツペンナウアーの方法により酸化しかつ形成
される３−ケト−△４−ステロイドをｐ−トルエ
ンスルホン酸の存在でアルカンジオールと接触さ
せて製造することができる〔ズジエーラシ（C.
Djerassi）：“ステロイド・リアクシヨンズ
Steroid Reactions、”ホルデン・デイ社（Holden
Day Inc.）発行、サンフランシスコ在、３〜８
頁及び92〜101頁（1963年）〕。
次に実施例につき本発明を詳説する。
(A) 微生物側鎖分解に関する実施例： 例 １ (a) ２−エルレンマイヤーフラスコに酵母エキ
ス１％、燐酸水素ジナトリウム0.45％、燐酸水
素カリウム0.34％及びトウエーン（Tween）(R)
80 0.2％を含む殺菌培養液（PH6.7に調節）500
mlを装入し、ミコバクテリウムspec NRRL−
Ｂ−3805の乾燥培養物を接種し、３日間30℃で
190回転／分で振盪する。
(b) コレステリン50ｇをジクロルメタン120ml及
びオルト蟻酸トリエチルエステル50ml中にアル
ゴン下に懸濁させ、70％−過塩素酸0.5mlを加
えかつ４時間室温で撹拌する。次いで混合物を
水中に注ぎ、２時間撹拌し、ジクロルメタンで
抽出し、ジクロルメタン相を洗い、これを真空
中で濃縮し、残渣をメタノールから再結晶させ
て融点82〜83℃の３β−エトキシ−５−コレス
テン43.25ｇが得られる。
この様にして製造される３−エトキシ−５−
コレステン25.0ｇをテギン(R)10ｇ及び水750ml
とともに（苛性ソーダ溶液でPH11.3に調節し
て）、95℃でウルトラ・トラツクス（Ultra−
Turrax）(R)〔フイルマ・ヤーンケ・ウント・
クンケル（Firma Jahnkeund Kunkel）社、
BRD〕を用いて５分乳化させる。エマルジヨ
ンを20分間120℃で殺菌する。
(c) コーン・ステイープ・リカー2.0％、燐酸水
素ジアンモニウム0.3％及びトウエーン80 0.25
％を含む殺菌培養液（PH7.0に調節）85mlを有
する500ml−エルレンマイヤーフラスコにミコ
バクテリウムspec.前培養物５mlを接種し、３
β−エトキシ−５−コレステン懸濁液（これは
３−エトキシ−５−コレステン0.5ｇに相当）
14mlを加え、かつ30℃で220回転／分で120時間
振盪する。
次いで発酵培養物をテトラクロルエタンで抽
出し、有機相を洗浄後に濃縮し、残渣を珪酸ゲ
ルカラムを介してクロマトグラフイー処理によ
り精製して、酢酸エチルから再結晶後３−エト
キシ−５−コレステン0.025ｇの他に融点146〜
147℃の３β−エトキシ−５−アンドロステロ
ン−17−オン0.25ｇが得られる。
例 ２ ステイグマステリン粗生成物50ｇを例1bに記
載した条件下に３β−エチルエーテルに変換す
る。
こうして得られる３β−エトキシ−ステイグマ
ステリン−粗生成物（純度92％）25.0ｇを例1bと
同様にして乳化する。
(b) こうして製造される３β−エトキシ−ステイ
グマステリン懸濁液（これは３−エトキシ−ス
テイグマステリン0.46ｇに相当）14mlを例1cに
記載の条件下にミコバクテリウムspec.NRRL
−Ｂ−3805−培養物を用いて120時間発酵さ
せ、例1cに記載した様にして後処理後３β−エ
トキシ−ステイグマステリン0.1ｇ及び融点146
〜147℃の３β−エトキシ−５−アンドロステ
ン−17−オン0.18ｇが得られる。
例 ３ (a) ４−コレステン−３−オン25ｇにベンゼン
150ml、グリコール30ｇ及びｐ−トルエンスル
ホン酸0.5ｇを加え、24時間水滴分離器で加熱
する。
次いで混合物を冷却し、ベンゼンで希釈し、
ベンゼン相を炭酸水素ナトリウム及び水で洗
い、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、真空中で
濃縮する。
残渣をアセトン／ヘキサンから再結晶させて
融点130〜132℃の３・３−エチレンジオキシ−
５−コレステン19.6ｇが得られる。
３・３−エチレンジオキシ−５−コレステン
５ｇを60℃でジメチルホルムアミド100ml中に
溶かす。
(b) 例1cの条件下にミコバクテリウムspec.
NRRL−Ｂ−3805−培養物100mlを製造し、
３・３−エチレンジオキシ−５−コレステン溶
液１mlを加えかつ96時間発酵させる。
発酵混合物を例1cの様にして後処理し、３・
３−エチレンジオキシ−５−コレステン0.01ｇ
の他に融点164〜165℃の３・３−エチレンジオ
キシ−５−アンドロステン−17−オン0.013ｇ
が得られる。
例 ４ (a) 例1bに記載の条件下に３β−メトキシ−５
−コレステン25ｇを乳化する。
(b) 例1cに記載の条件下にミコバクテリウム
spec.NRRL−Ｂ−3805−培養物100mlを製造
し、該培養物を24時間恒温保持し、３−メトキ
シ−５−コレステン懸濁液（これは３−メトキ
シ−５−コレステン0.25ｇに相当）７mlを加
え、更に96時間発酵させる。発酵混合物を例1c
の様にして後処理し、融点141〜142℃の３β−
メトキシ−５−アンドロステン−17−オン110
mgが得られる。
例 ５ (a) ４−コレステン−３−オン25ｇを、グリコー
ルの代わりに２・２−ジメチルプロパンジオー
ルを用いる他は例2aに記載の条件下に反応さ
せ、後処理して融点144〜145℃の３・３−
（2′・2′−ジメチルプロピレンジオキシ）−５−
コレステン17.3ｇが得られる。
３・３−（2′・2′−ジメチルプロピレンジオ
キシ）−５−コレステン0.5ｇを60℃でジメチル
ホルムアミド15ml中に溶かす。
(b) 例1bに記載の条件下にミコバクテリウム
spec.NRRL−Ｂ−3805−培養物100mlを製造
し、24時間恒温保持する。次いで該培養物に
３・３−（2′・2′−ジメチルプロピレンジオキ
シ−５−コレステン溶液0.15mlを添加しかつ更
に96時間発酵させる。発酵バツチを例1cの様に
して後処理し、３・３−（2′・2′−ジメチルプ
ロピレンジオキシ）−５−コレステン0.01ｇの
他に融点200〜201℃の３・３−（2′・2′−ジメ
チルプロピレンジオキシ）−５−アンドロステ
ン−17−オン0.03ｇが得られる。
例 ６ (a) 例1aの条件下にミコバクテリウムspec.
NRRL−Ｂ−3683の前培養物500mlを製造す
る。
(b) 例1cによる培養液100mlに前培養物10mlを接
種しかつ24時間恒温保持する。次いで培養物に
例1bにより製造した３β−エトキシ−５−コ
レステン懸濁液1.4ml（これは３β−エトキシ
−５−コレステン0.05ｇに相当）を添加し、更
に96時間発酵させ、発酵バツチを例1cの様にし
て後処理して３−エトキシ−５−コレステリン
0.005ｇとともに融点147℃の３β−エトキシ−
５−アンドロステン−17−オン0.025ｇが得ら
れる。
例 ７ 例６の条件下に、しかしながらミコバクテリウ
ム・フレイ（インステイテユート・フユア・ゲズ
ントハイツベーゼン、ブダペストNr.29）又はミ
コバクテリウム・フレイATCC−354の使用下に
３β−エトキシ−５−コレステン0.05ｇから出発
化合物0.02ｇの他に３β−エトキシ−５−アンド
ロステン−17−オン0.015ｇが得られる。
例 ８ 例６の条件下に、しかしながらミコバクテリウ
ム・スメグマチスATCC−20を使用して３β−エ
トキシ−５−コレステン0.05ｇから３β−エトキ
シ−アンドロステン−17−オン0.01ｇが得られ
る。
例 ９ 例６の条件下に、しかしながらミコバクテリウ
ム・スメグマチスATCC−19979の使用下に３β
−エトキシ−５−コレステン0.05ｇから３β−エ
トキシ−５−アンドロステン−17−オン0.02ｇが
得られる。
例 10 例６の条件下に、しかしながらミコバクテリウ
ム・ホルトイトムCBS49566の使用下に３β−エ
トキシ−５−コレステン0.05ｇから３β−エトキ
シ−５−アンドロステン−17−オン0.02ｇが得ら
れた。
例 11 (a) 例1aの条件下に750ml−エルレンマイヤーフ
ラスコ中でミコバクテリウムspec.NRRL−Ｂ
−3805培養物200mlを29℃で培養する。
(b) 酵母エキス（65％）1.23％、燐酸二水素カリ
ウム0.68％及びトウエーン(R)800.2％を含む殺
菌培養液（PH6.0に調節）40を有する50−
発酵槽にミコバクテリウムspec.培養物200mlを
接種しかつこの前培養物を29℃で通気（２‡／
時間）下に48時間恒温保持する。
(c) ３β−エトキシ−５−コレステン200ｇをテ
ギン(R)80ｇ及び苛性ソーダ溶液でPH11.3に調
節した水６とともに95℃でデイスパツクス
（Dispax）(R)−反応器Ｄ−３−６−６〔フイル
マ・ヤーンケ・ウント・クンケル社；BRD〕
を用いて30分間乳化させる。エマルジヨンを
120℃で20分間殺菌する。
(d) 50−発酵槽に例11bと同じ組成だが、PH6.5
に調節した殺菌培養液40を装入し、ミコバク
テリウムspec.前倍養物２を接種しかつ通気
（１m3／時間）及び撹拌（220回転／分）下に24
時間29℃で恒温保持する。
次いで該培養物に例11cにより製造した３β
−エトキシ−５−コレステン−エマルジヨンを
添加しかつ更に92時間発酵させる。
発酵実施後培養物をエチレンクロリド各５
で３度抽出し、エチレンオキシド抽出物を過
しかつ真空中で濃縮する。
残渣（148ｇ）を珪酸ゲルカラムを介してク
ロマトグラフイー処理をし、酢酸エチルから再
結晶させかつ融点145〜146.5℃の３β−エトキ
シ−５−アンドロステン−17−オン83.5ｇが得
られる。
(B) ５−アンドロステン−17−オン誘導体の化学
的後操作に関する参考例 参考例 １ (a) メタノール75ml及びジクロルメタン10ml中の
３−（2′・2′−ジメチルプロピレンジオキシ）−
５−アンドロステン−17−オン１・５ｇの溶液
に水素化硼素ナトリウム1.5ｇを２時間の経過
で撹拌下に添加する。更に１時間撹拌し、氷水
中に注ぎ、ジクロルメタンで抽出し、ジクロル
メタン相を洗浄しかつ真空中で濃縮する。
(b) このようにして得られる３−（2′・2′−ジメ
チルプロピレンジオキシ）−５−アンドロステ
ン−17β−オール粗生成物にアセトン20ml及び
1N−硫酸４mlを加えかつ６時間還流加熱す
る。
反応混合物を冷却させ、氷水中に注ぎ、塩化
メチレンで抽出し、塩化メチレン相を洗浄しか
つ真空中で濃縮する。得られる粗生成物をアセ
トン／ヘキサンから再結晶させて融点153〜154
℃の17β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−
３−オン1.0ｇが得られる。
参考例 ２ 参考例1bの条件下に３・３−エチレンジオキ
シ−４−アンドロステン−17−オン1.5ｇを加水
分解し、後処理して融点172〜173.5℃の４−アン
ドロステン−３・17−ジオン1.1ｇが得られる。
参考例 ３ ３β−エトキシ−５−アンドロステン−17−オ
ン10ｇをジクロルメタン25ml及び無水酢酸25ml中
に懸濁させ、アルゴン下に三弗化硼素−エテレー
ト0.25mlを加える。反応混合物を２時間室温で撹
拌し、水100mlを加え、ジクロルメタンで抽出
し、ジクロルメタン相を洗浄しかつ真空中で濃縮
する。残渣を珪酸ゲルカラムを介してクロマトグ
ラフイー処理をし、アセトン／ヘキサンから再結
晶させて融点168〜170℃の３β−アセトキシ−５
−アンドロステン−17−オン9.75ｇが得られる。
参考例 ４ ３β−メトキシ−５−アンドロステン−17−オ
ン５ｇを塩化メチレン５ml及び無水エナント酸10
ml中に懸濁させ、懸濁液に三弗化硼素エテレート
0.2mlを加え、８時間60℃に加温する。次いで水
50mlを添加し、５時間室温で撹拌する。塩化メチ
レン100mlで希釈後水で数度洗浄し、有機抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥しかつ溶剤を真空中で溜
去する。粗生成物から高真空蒸溜によりエナント
酸、エナント酸エチルエステル及び若干の加水分
解されていない無水エナント酸を100〜120℃で溜
去する。褐色の残渣を精製のために珪酸ゲルを介
して過し、引続きメタノールから再結晶させて
融点68〜70℃の３β−エナントイルオキシ−５−
アンドロステン−17−オン5.1ｇが得られる。
参考例 ５ (a) リチウム664mgを無水ジエチルエーテル50ml
中に沃化メチル３mlと反応させてリチウムメチ
ルに溶液にする。この溶液中に氷冷下に10分以
内に無水エーテル50ml中の３β−エトキシ−５
−アンドロステン−17−オン５ｇの溶液を滴下
しかつ反応混合物を５時間室温で撹拌する。
次いで混合物を氷冷下に塩化アンモニウム水
溶液30mlを加え、ジクロルメタンで抽出し、有
機相を洗い、真空中で濃縮する。
残渣をアセトン／ヘキサンから再結晶させ、
融点118〜119℃の３β−エトキシ−17α−メチ
ル−５−アンドロステン−17β−オール4.6ｇ
が得られる。
(b) ３β−エトキシ−17α−メチル−５−アンド
ロステン−17β−オール2.0ｇを無水酢酸５ml
中に懸濁させ、懸濁液に三弗化硼素エテレート
0.05mlを加え、３時間室温で撹拌する。
次いで反応混合物に水20mlを加え、２時間撹
拌し、ジクロルメタンで抽出し、有機相を洗い
かつ真空中で濃縮する。
残渣を珪酸ゲルカラムを介して精製し、アセ
トン／ヘキサンから再結晶させて融点142〜143
℃の３β・17β−ジアセトキシ−17α−メチル
−５−アンドロステン1.78ｇが得られる。
(c) ３β・17β−ジアセトキシ−17α−メチル−
５−アンドロステン−17−オン0.72ｇを0.5N−
メタノール性カリ溶液15ml中に溶かし、溶液を
アルゴン下に６時間還流加熱する。
反応混合物を冷却させ、氷冷した塩化ナトリ
ウム溶液50ml中に注ぎ、分離する生成物を取
し、洗い、真空中で乾燥して粗生成物として３
β・17α−ジヒドロキシ−17α−メチル−５−
アンドロステン0.586ｇが得られる。
(d) 得られる粗生成物をベンゼン10ml及びシクロ
ヘキサン1.25ml中に吸収し、アルミニウムイソ
プロピレート0.75ｇを加え、２時間還流加熱す
る。
反応混合物を冷却させ、希硫酸で酸性化して
PH３にし、水で希釈しかつベンゼンで抽出す
る。
ベンゼン抽出物を洗い、乾燥しかつ真空中で
濃縮する。残渣をメタノールから再結晶させて
融点162〜165℃の17β−ヒドロキシ−17α−メ
チル−４−アンドロステン−17−オン0.51ｇが
得られる。
参考例 ６ (a) カリウム−ｔ−ブチレート40ｇをテトラヒド
ロフラン500ml中に懸濁させかつ約５℃に冷却
する。懸濁液をアルゴンですすぎ、アセチレン
を約90分間飽和するまで導入する。次いでアセ
チレン供給を抑制し、混合物中に10分以内でテ
トラヒドロフラン300ml中３β−エトキシ−５
−アンドロステン−17−オン50ｇの溶液を滴下
しかつ混合物を更に１時間約５℃で撹拌する。
過剰のアセチレンを真空中で吸引過し、反
応混合物にメタノール250mlを加え、この中に
強力に氷冷下に10分以内で濃塩酸47.5mlを滴下
する。
次いで有機溶剤を真空中で溜去し、水を代わ
りに入れ、懸濁液を２時間０℃に冷却し、沈澱
物を取し、洗いかつ16時間真空中で50℃で乾
燥する。
粗生成物として17α−エチニル−３−エトキ
シ−５−アンドロステン−17β−オール52.4ｇ
が得られ、これはアセトン／ヘキサンから再結
晶の後201〜204℃で溶融する。
(b) この様にして得られる17α−エチニル−３−
エトキシ−５−アンドロステン−17β−オール
3.0ｇに無水酢酸30ml及び三弗化硼素エテレー
ト0.1mlを加えかつ60分間室温で撹拌する。反
応混合物を参考例5cの様にして後処理して酢酸
エチルから再結晶の後融点160〜162℃の３β・
17β−ジアセトキシ−17α−エチニル−５−ア
ンドロステン2.95ｇが得られる。
(c) 参考例5dの条件下に３β・17β−ジアセト
キシ−17α−エチニル−５−アンドロステン
1.38ｇと0.5N−メタノール性カリ溶液30mlとを
反応させ、後処理して粗生成物として17α−エ
チニル−３β・17β−ジヒドロキシ−５−アン
ドロステン1.2ｇが得られる。
(d) この様にして製造された17α−エチニル−３
β・17β−ジヒドロキシ−５−アンドロステン
粗生成物1.19ｇをアセトン20ml中で−10℃で
8N−クロム酸溶液でジヨーンズにより酸化す
る。反応混合物をジクロルメタンで抽出し、ジ
クロルメタン相を洗い、真空中で濃縮し、残渣
をジオキサン10ml及び1N−塩酸１ml中に吸収
しかつ30分間還流加熱する。
次いで反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で
中和し、ジクロルメタンで抽出し、ジクロルメタ
ン相を洗い、真空中で濃縮する。
残渣を珪酸ゲルカラムを介してクロマトグラフ
イー処理をし、アセトン／ヘキサンから再結晶し
て融点264〜266℃の17α−エチニル−17β−ヒド
ロキシ−４−アンドロステン−３−オン0.99ｇが
得られる。
参考例 ７ (a) 17α−エチニル−３β−エトキシ−５−アン
ドロステン−17β−オール粗生成物（参考例6a
により製造）52.38ｇをトルエン400ml及び2.4
−ルチジン79.3ml中に溶かし、トルエン125ml
中の蒸溜オキシ塩化燐35mlの溶液を加え、引続
き７時間反応温度100℃に加熱する。
反応混合物を冷却させ、1N−硫酸で酸性に
してPH１にし、エーテルで希釈し、有機相を洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ真空中で濃
縮する。
残渣を珪酸ゲルカラムを介してクロマトグラ
フイー処理をし、メタノールから再結晶させて
融点155〜160℃の17−エチニル−３β−エトキ
シ−５・16−アンドロスタジエン32.13ｇが得
られる。
(b) 17−エチニル−３β−エトキシ−５・16−ア
ンドロスタジエン28.53ｇをメタノール1400ml
及びテトラヒドロフラン300ml中に溶かしかつ
60℃に加熱する。次いで該容液に水61ml及び濃
硫酸2.66ml中の酸化水銀（）3.19ｇの懸濁液
（添加前に30分間60℃に加温した）を加え、混
合物を10分間還流下に加熱する。
次いで反応混合物を真空中で十分に濃縮し、
残渣をジクロルメタン1000ml中に吸収し、有機
相を洗い、真空中で濃縮しかつ粗生成物として
３β−エトキシ−５・16−プレグナジエン−20
−オン30.7ｇが得られ、これはジイソプロピル
エーテルから再結晶後144〜146℃で溶融する。
(c) ３β−エトキシ−５・16−プレグナジエン−
20−オン5.5ｇをメタノール60ml、1N−苛性ソ
ーダ溶液１ml及びラーニーニツケル１ｇを加
え、２時間室温で水素化する。次いで触媒を濾
別しメタノールで洗い、メタノール溶液を濃縮
して粗生成物として３β−エトキシ−５−プレ
グネン−20−オン5.3ｇが得られる。
(d) この様にして製造された３β−エトキシ−５
−プレグネン−20−オン粗生成物5.3ｇを無水
酢酸15ml、ジクロルメタン15ml及び三弗化硼素
エテレート0.15mlを加えかつ２時間室温で撹拌
する。
次いで反応混合物に水及びジクロルメタンを
加え、有機相を分離し、洗いかつ真空中で濃縮
する。
(e) このようにして得られる３β−アセトキシ−
５−プレグネン−20−オン粗生成物をメタノー
ル100ml中に溶かし、1N−水性苛性ソーダ溶液
10mlを加え、窒素下に２時間還流加熱する。
反応混合物を冷却し、氷水250ml中に注ぎ、
分離する生成物を吸引過し、洗いかつ真空中
で60℃で乾燥する。
このようにして得られる粗生成物をメタノー
ルから再結晶させて融点191〜193℃の３β−ヒ
ドロキシ−５−プレグネン−20−オン4.53ｇが
得られる。
(f) ３β−ヒドロキシ−５−プレグネン−20−オ
ン10.25ｇにベンゼン200ml、シクロヘキサノン
25ml及びアルミニウムイソプロピレート15ｇを
加えかつ２時間還流加熱する。
反応混合物を冷却させ、これを1N−硫酸で
酸性にしてPH３にし、ベンゼン200mlを加え、
有機相を洗い、乾燥しかつ真空中で濃縮する。
残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶さ
せて融点127〜129℃の４−プレグネン−３・20
−ジオン8.93ｇが得られる。
参考例 ８ (a) グリニヤール溶液（マグネシウム片8.72ｇ、
沃化メチレン22.53ml及び無水エーテル250mlか
ら製造）に無水テトラヒドロフラン500mlを加
え、エーテルを内部温度60℃が達成されるまで
溜去する。次いで溶液を約０℃に冷却し、塩化
胴（）1.55ｇを加え、20分間撹拌し、30分以
内で無水テトラヒドロフラン250ml中の３β−
エトキシ−５・６−プレグナジエン−20−オン
粗生成物（参考例7bにより製造）30.7ｇの溶液
を加え、かつ更に１時間混合物を０℃で撹拌す
る。
次いで反応混合物中に1N−硫酸360mlを滴下
し、エーテル1000mlを添加し、半飽和塩化ナト
リウム溶液で洗いかつ有機相を真空中で濃縮す
る。
残渣を珪酸ゲルカラムを介してクロマトグラ
フイー処理をし、ジイソプロピルエーテルから
再結晶させて、融点84〜86℃の３β−エトキシ
−16α−メチル−５−プレグネン−20−オン
28.8ｇが得られる。
(b) 無水酢酸25ml及びジクロルメタン25ml中の３
β−エトキシ−16α−メチル−５−プレグネン
−20−オン10ｇの溶液にアルゴン下に三弗化硼
素エテレート0.25mlを加えかつ６時間室温で撹
拌する。
次いで反応混合物に水100mlを加え、２時間
室温で撹拌し、ジクロルメタンで希釈し、有機
相を洗いかつ真空中で濃縮する。
残渣を珪酸ゲルカラムを介してクロマトグラ
フイー処理をし、ジイソプロピルエーテルから
再結晶させて融点181〜184℃の３β−アセトキ
シ−16α−メチル−５−プレグネン−20−オン
8.9ｇが得られる。
この化合物を更に反応させて薬学的に有効な
ステロイド、例えば６α−フルオル−11β・21
−ジヒドロキシ−16α−メチル−１・４−プレ
グナジエン−３・20−ジオンにすることは公知
である〔“ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・
ソサイテイJ.Chem.Soc.”、3595頁、ロンドン
（1959年）及び西ドイツ国特許第1169444号明細
書〕。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔式中R1は水素原子を表わし、R2は低級アルコキ
    シ基を表わすか又はR1とR2は一緒になつて低級
    アルキレンジオキシ基を表わす〕の５−アンドロ
    ステン−17−オン誘導体を製造するに当り、一般
    式： 〔式中R1及びR2は前記のものを表わし、かつR3は
    Ｃ−原子数８〜10のステリンの炭化水素基を表わ
    す〕のステリン誘導体をステリンの側鎖分解能力
    のある微生物ミコバクテリウム属の培養物で発酵
    させることを特徴とする、５−アンドロステン−
    17−オン誘導体の製法。
JP51092252A 1975-08-01 1976-08-02 Production of 55androstenn 177one derivative Granted JPS5238090A (en)

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DE2534911A DE2534911C2 (de) 1975-08-01 1975-08-01 Verfahren zur Herstellung von 5-Androsten-17-on-Derivaten

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JPS5238090A JPS5238090A (en) 1977-03-24
JPS6253160B2 true JPS6253160B2 (ja) 1987-11-09

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JP51092252A Granted JPS5238090A (en) 1975-08-01 1976-08-02 Production of 55androstenn 177one derivative

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AT (1) AT361639B (ja)
BE (1) BE844745A (ja)
CH (1) CH624415A5 (ja)
CS (1) CS191981B2 (ja)
DD (3) DD127114A5 (ja)
DE (1) DE2534911C2 (ja)
DK (1) DK140172C (ja)
FR (1) FR2319650A1 (ja)
GB (1) GB1576129A (ja)
HU (1) HU183019B (ja)
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IT (1) IT1065955B (ja)
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2632677A1 (de) * 1976-07-16 1978-01-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von androstan-17-on-derivaten und deren verwendung
US5776923A (en) * 1993-01-19 1998-07-07 Endorecherche, Inc. Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone
HU228385B1 (en) * 1993-01-19 2013-03-28 Endorech Inc Use of dehydroepiandrosterone for the preparation of a medicament for the treatment of sexual disordes
WO1999007381A1 (en) * 1997-08-11 1999-02-18 Weider Nutrition International, Inc. Compositions and treatments to reduce side effects of administration of androgenic testosterone precursors
EP1149839A1 (en) * 2000-04-28 2001-10-31 AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A. Progesterone substantially free of delta14-pregnene-3,20-dione
KR100432054B1 (ko) * 2001-05-11 2004-05-17 (주)유진사이언스 스테롤로부터 4-안드로스텐-3,17-디온/안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온으로의 뛰어난 전환능을 가지는 미생물 및 이의 제조방법

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3684657A (en) * 1970-05-11 1972-08-15 Searle & Co Selective microbiological degradation of steroidal 17-alkyls
US3759791A (en) * 1970-12-10 1973-09-18 Searle & Co Selective microbiological preparation of androst-4-ene-3,17-dione

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DK140172B (da) 1979-07-02
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GB1576129A (en) 1980-10-01
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AT361639B (de) 1981-03-25
DE2534911A1 (de) 1977-02-17
DD127114A5 (ja) 1977-09-07
DK343976A (da) 1977-02-02
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DD131561A5 (de) 1978-07-05
DE2534911C2 (de) 1985-04-18
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