JPH02275896A - ６―フルオロー△↑１’↑５―３―ケトステロイドおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、６−フルオロ−Δ１・’−３−ケトステロイ
ドおよびその製造方法に関する。本発明の６−フルオロ
−Δ１・５−３−ケトステロイドは６α−フルオロ−Δ
８−−３−ケトステロイド製造用の中間体として有用で
ある。

ジフロランンニ酢酸塩、フルオシ／ロン、フルオシ／ロ
ン、アセトニド、フロオシノニド、バラメサゾン、フル
ブレドニンロンなどの６α−フルオロ−Δ１°４−３−
ケトステロイド類は、主として局所的な抗炎症剤として
薬理学的価値がある。

現在の技術では６α−フルオロ−Δ１・４−３−ケトス
テロイド類を生成する為にはΔ１−説水素化する前にス
テロイドの６β−フルオロ基をエピマー化することが必
要とされている。例えば、米国特許第３．９８０．７７
８号、第３，０１４，９３８号、第３，１２６．３７５
号およびＪ　、　Ａａ＋、　ＣｈｅｗＳｏｃ、８２，４
００−１（１９６０）参照。

Δｌ＋４−３−ケトステロイドの６β−位置にフッ素原
子をエピマー化出来ることが最も望ましいことである。

しかし、本発明以前にはこの過程を完成する為の方法が
知ら収でいなかった。

この過程を完成しようと試みたが成功しなかったと報告
した人は他に何人かあった。例えば、Ｄ、Ｈ，Ｒ，Ｂａ
ｒｔｏｎ等はＮｏｕｖｅａｕ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ＤｅＣ
ｈｉ＋ｎｉｅ　Ｉ　、　　３１５（１９７７）にΔＩ＋
４　３−ケドーステロイドの６β−位置にフッ素原子を
エピマー化しようと試みたが成功しなかったと報告した
。Ｂ　ａｒｔｏｎは６β−フルオロΔ１．４　３−ケト
ステロイドのエピマー化を試みるのにトリフェニルメチ
ルリチウムを使った。そしてエピマー化を達成する代り
にそのフッ素原子を除去してしまった。本発明はこの問
題を解決するものである。

Ｈ，Ｊ　、　　ＲｉｎｇｏｌｄとＳ、　　Ｋ、　　Ｍａ
ｌｈｏｔｒａはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ　６６９　（１９７２）の中でΔ４−３−ケトステロ
イドの脱共役結合（ｄｅｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ）を報
告した。しかしその著者等はΔ１・′−３−ケトステロ
イドを脱共役結合化する事は出来なかったと報告したく
６７２頁参照）。

Ｅ、　　Ｌ、　　５ｈａｐｉｒｏ等はＳ　ｔｅｒｏｉｄ
ｓ　３．１８３（１９６４）の中でΔｌ、Ｓ　　３−ケ
トステロイドを得る為のΔ＄・４−３−ケトステロイド
の脱共役結合化を報告した。しかしその反応体はＣ−６
位にフッ素原子を含んでいなかった。前記Ｂ　ａｒｔｏ
ｎは６β−フルオロΔ１・４−３−ケトステロイドを脱
共役結合化するための試みを報告した。そして彼は脱共
役結合化を達成する代りに脱離が生じたことを報告した
。本発明の中間体を用いる方法はこの問題を解決し、６
β−フルオロ−Δ１・４−３−ケトステロイドの脱共役
結合化を可能にした。

米国特許第４，１８８，３２２号のクレームは最初にア
セチル化又はエーテル化によって対応する３−エノール
誘導体を作り、次に適当なハロゲン化剤と反応させて９
β、１１β−エポキシΔ１−−３−ケトステロイドの６
α−位置にフッ素原子を挿入する方法である。

英国特許第２，０１８，２５８号は米国特許第４．１８
８，３２２号の方法と事実上同じ方法を開示している。

米国特許第４，１８８，３２２号と英国特許第２．０１
８，２５８号の二法と本発明との違いは前二者の方法は
ステロイドにフッ素原子を導入するのにα−配位で直接
Ｃ１−位置に導入するのに対して、本発明の方法では反
対の配位すなわちβ配位でＣ６−位置にフッ素原子を導
入し続いてα−位置にエピマー化するものである。本発
明の中間体を用いる方法のもう１つの利点はＣ５−ケト
基をエノールエーテル又はエステルとして保護する必要
がないことである。

ボーランド特許第８５，５５７号明細書に公表されてい
る方法は酸である異性化剤を使って６βフルオロΔ１−
−３−ケト−１１ニオキシ化ステロイドをそれに対応す
る６α−フルオロΔ１−３−ケトー１，１−オキシ化ス
テロイドに異性化する方法である。本発明の中間体を用
いる方法では酸剤ではなくて塩基剤を使って６β−Δ１
・４−３−ケトステロイド（ＩＶ’）を対応する６α−
フルオロΔ１・４−３−ケトステロイドに転換できる。

更に本発明の中間体を用いる方法は１１−オキシ化ステ
ロイドを必要としない。

すなわち、６β−フルオロ−Δ１・４−３−ケトステロ
イドを脱共役剤と反応させて脱共役し、（２）停止剤で
停止して、本発明の中間体である式■の６−フルオロ−
Δ１・’−３−ケトステロイドを生成し、（３）この６
−フルオロ−Δ１・５−３−ケトステロイドを異性化剤
と反応させて異性化し、（５）酸で中和することからな
る。ここで式中のＲｏおよび二二二は下記のように定義
される。

本発明はまた、式■の６−フルオロ−Δ１・５−３−ケ
トステロイドを生成する過程も提供する。

本発明の中間体を用いる方法によるとΔ１・４−３−ケ
トステロイドの６β−位置でフッ素原子の０エピマー化
を行い６α−フルオロエピマーにすることができる。最
も代表的な抗炎症剤はΔ■・４−３−ケトステロイド類
であり更にいくつかのものは６α−位にフッ素原子を持
っている。本発明以前は６α−フルオロ−Δ１・４−３
−ケトステロイドの６α−位置にあるフッ素原子はΔ１
二重結合より先にステロイドの中に導入しなければなら
なかった。従って本発明は６α−フルオロ−６軍−３−
ケトステロイド類の合成に非常な柔軟性を与えることに
なる。

図式Ａ 図式Ａは当業者によく知られている方法によってごく一
般的なΔ１−−３−ケトステロイドを出発物質６β−フ
ルオロ−Δ１・４−３−ケト（■）１こ転換しうること
を示している。Δ１・４−３−ケトステロイドを対応す
るΔｌ＋８　３−ケトステロイド（ｎ）に脱共役結合化
し、次にＮ−ノ＼ロアミドおよびフッ化水素でハロゲン
化して５α−ノ＼ロー６β−フルオロー３−ケトステロ
イド（ＩＩＩ）を得、どれを基脱離することにより所望
の出発物質６β−フルオローΔ１°′−３−ケト（ｒＶ
）を生成する。

また６β−フルオロ−Δ暴・４−３−ケトステロイド（
ＩＶ）は当業者にはよく知られている。例えばり、　Ｈ
，Ｒ，Ｂａｒｔｏｎ、　Ｎｏｕｖｅａｕ　Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ＤｅＣｈｉｍｉｅ　　１．３１５（１９７７）とＲ
、）（、Ｈｅｓｓｅ。

ｌ　５ｒａｅｌ　Ｊ　ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ　１７　、６０（１９７Ｂ）参照）。

本発明の中間体を用いる方法が行われるのは環へおよび
Ｂであるので、６β−フルオロ−Δ１−３−ケトス、テ
ロイド（、Ｎ”）の図は環へとＢを主１こ示し、それ以
外の部分も含んだ完全なステロイドを示していない。環
Ｃの中のＣ１とＣ０の間にある一＝は環Ｃが次に示すよ
うな型の置換基を持つ事ができることを意味している。

すなわち９β、１１β−エポキシ、Δ１Ｃ１）、１１β
−ヒドロキシ、１１−ケト、１１α−ヒドロキシ、９α
−フルオロ−１１β−ヒドロキシ、および置換基なしく
Ｃ，とＣＩ＋に水素原子がつく）である。環Ｃの置換は
９β、１１β−エポキシまたはΔ０（■）が好ましい。

更に９β、１１β−エポキシがより好ましい。同様に６
β−フルオロΔＩ−−３−ケトステロイド（ＩＶ）の化
学構造式は環り又はＣ、、−側鎖を明示していない。例
えば図式Ｅを見るとわかるようにＩＪｉｌＤには実施可
能な非常に沢山の異なる型がありＣＩＶ−側鎖にも実施
可能な多くの変化があるためである。重要な点は図式Ｅ
に示されているようにＣ１６、ＣＩＶ、Ｃ！。および／
またはＣ！Ｉに水酸基がある場合、水酸基が保護される
ことである。水酸基保護基の使用（形成と離脱）はこの
技術に熟練した人々には良く知られている。

６β−フルオロ〜Δ寡・４−３−ケトステロイド（ＩＶ
）は二つの異なるが類似した製造方法によって所望の６
α−フルオロ−Δ１・４−３−ケトステロイド（Ｖ［）
に転換することができる。一つはエピマー化をし、次に
その塩基を酸で中和する２または３工程で行なうｏｎｅ
　−ｐｏｔ方法である。もう一つは先づ第一段階として
６β−フルオロ−へ１・４−３−ケトステロイド（ＩＶ
）を脱共役結合化し、次に急冷して６−フルオロ−Δ１
ｓ−３−ケトステロイド（Ｖ）中間体を単離し、次に異
性化することにより６α−フルオロ−Δ寡・４−３−ケ
トステロイド（Ｖｌ）を製造するというｔｗｏ−ｐｏｔ
方法である。

ｔｗｏ−ｐｏｔ製造方法（図式Ａ）では６β−フルオロ
−Δ１・４−３−ケトステロイドを脱共役剤と反応させ
て脱共役する。この特使われる脱共役剤は０ＲｂＯ、ア
セチリドまたはＲαＲβＮＯもしくはこれらを生成する
ものからなるグループから選ばれた強塩基であり、Ｒｂ
は炭素原子数１〜４のアルキルである。ＲαとＲβは同
じ時と異なる時があり、水素原子、炭素原子数１〜４の
アルキル基、シクロヘキシル基またはフェニル基である
。脱共役剤はメトキシド、エトキシド、又は三級−ブト
キシドからなるグループから選ばれるのが望ましい。好
ましいジアルキルアミド類はジエチルアミドとジ−イソ
プロピルアミドである。もし脱共役剤の範囲をこえる強
塩基がメタノール中で使用された場合、強塩基によって
メタノールからメトキシドがその場で発生して作用物質
となるので、ｏＲｂＯ等を生成するものも使用される。

その場で脱共役剤を生成することは脱共役剤を６β−フ
ルオロ−Δ１・４−３−ケトステロイド（ＩＶ）と混合
することと等価である。一般に非プロトン性溶媒が脱共
役に反応に使われる。非プロトン性溶媒が使われるのは
脱共役剤によって生成し中間生成物エルレートをプロト
ン化しないからである。望ましい溶媒としては、例えば
ＴＨＦ、ＤＭＳＯ。

ジオキサン、ＤＭＦ、テトラメチル−尿素、ジメチルア
セトアミド、三級−ブタノールなどがあげられる。三級
−ブタノールと三級アミルアルコールは両方共プロトン
性溶媒であるが、二ル−トをプロトン化しないので溶媒
として適当である。

溶媒が三級−ブタノールの時はステロイドの１当量に対
し約ｌＯ当量の脱共役剤が使われる。もしもっと少量が
使われるとコストは節約になるが反応時間はより長くな
る。もし１０当量より多くの量が使われた場合その反応
は更にコスト高になるけれども反応は更に早（進む。脱
共没後その反応は停止剤と反応させることにより停止さ
せる。この停止剤は陽子を供給しエルレートをプロトン
化する化合物である。停止剤としては例えば酢酸、塩化
アンモニウム水溶液、硫酸、塩酸、リン酸及び水が含ま
れる。停止剤としては酢酸又は塩化アンモニウム水溶液
が良い。停止後もし希望であればその６−フルオロ−Δ
１・’−３−ケト中間体（Ｖ）を単離することができる
。６−フルオロ−Δ＋、ｓ　　３−ケト中間体（Ｖ）は
異性化剤と反応させることにより異性化して６α−フル
オロ−Δ１４　３−ケトステロイド（Ｖｌ）を製造する
のに有用である。異性化剤には０ＲｂＯまたはヒドロキ
シド、もしくは０ＲｂＯまたはヒドロオキシドを生成す
る手段からなる群から選ばれた化合物が含まれる。メタ
ノール中でナトリウムジエチルアミドを使用するとそこ
にメトキシドを生成し、それ故メトキシドと同等になる
ので、０ＲｂＯまたはヒドロキシドを生成する手段も包
含される。異性化剤が陽子を除去し、異性化が行なわれ
、そしてステロイドがプロトン性溶媒から陽子を獲得す
る。したがって好ましい異性化剤はメタノール中のメト
キシドおよびエタノール中のエトキシドである。このｔ
ｗｏ−ｐｏｔ法は２０〜２５６で行なわれ、実施例１と
参考例１で例示されているようにＴＬＣによって確認す
ることができる。

異性化剤は酸で中和される。この酸は酢酸、塩酸、硫酸
、リン酸および塩化アンモニウムからなる群から選ばれ
るのが望ましい。異性化剤を中和する代りに反応混合物
を水で希釈することもでき、そしてステロイドを当業者
によく知られているように例えば濾過または抽出により
回収することができる。

６β−フルオロ−Δ＋、ａ　　３−ケトステロイド（１
’Ｖ’）はｏｎｅ−ｐｏｔ法により３段階か２段階を経
て希望する６α−フルオロ−Δ宜・４−３−ケトステロ
イド（Ｖｌ）にエピマー化することができる。３段階の
製造方法は６β−フルオロ−Δ１・４−３−ケトステロ
イド（■）を次の群から選ばれる溶媒の存在下で脱共役
剤と反応させる。溶媒はＴＨＦ、ＤＭＳＯｌＤＭＦ、ジ
エチルアセトアミド、ジオキサン、三級−ブタノールお
よび三級アミルアルコールからなる群から選ぶ。脱共役
剤はｏＲｂＯ。

アセチリド、ＲαＲβＮＯまたは０ＲｂＯ、アセチリド
、ＲαＲｐ　ＮＧを生成する手段からなる群から選ばれ
る。脱共役剤はメトキシド、エトキシドまたは三級−ブ
トキシドであることが好ましい。

ステロイド（ＩＶ’）と脱共役剤との反応終了後、Ｒｂ
−ＯＨで表わされる一級または二級アルコールとステロ
イド反応混合物を混合する。脱共役剤と一級または二級
アルコール（Ｒｂ−ＯＨ）との反応によって、その場に
異性化剤を生成する。その反応が完結した時、その塩基
を次の群から選ばれた酸と反応して中和する。酸は酢酸
、塩酸、硫酸、リン酸および塩化アンモニウムからなる
群から選ぶのが好ましい。中和する代りに反応混合物を
前記した如（希釈することもできる。

別法としては、ｏｎｅ　−ｐｏｔ法を二つの段階で行な
うことができる。第一はステロイド（ＩＶ）を−級また
は二級アルコール（Ｒｂ−ＯＨ）の存在下で脱共役剤と
混合し、次に前に説明したように酸で中和するか水で希
釈する。

両方のｏｎｅ−ｐｏｔ法とも反応は２０〜２５°で行な
われ、ＴＬＣで確認される。

図式Ａに示されているｔｗｏ−ｐｏｔ法またはｏｎｅ−
ｐｏｔ法のどちらにおいても、６β−フルオロ−Δ１・
４−３−ケトステロイド（ＩＶ）を所望の６α−異性体
（Ｖｌ）に転換する為には環Ｃの置換基は９β、１１−
エポキシドかΔ５Ｔ１１ｌであることが好ましい。さら
に望ましいのはその置換基が９β、１１β−エポキシで
ある。何故なら未知の予想外の理由によって、その反応
がより早く進むからである。例えば９β、１１β−エポ
キシド（■）のメタノール（メトキシド）中でのエピマ
ー化反応が２〜４時間で完了するのに対し、もし９β、
１１β−エポキシドがないと同じ反応が約８０〜９０時
間を要する。

本発明の中間体を用いる方法は６β−フルオロ−Δ１・
４−３−ケトステロイド（ＩＶ）から６α−フルオロ−
Δ算−−３−ケトステロイド（Ｖｌ）を製造するのに有
用である。ここで使った６β−フルオロ−Δ１・４−ケ
トステロイド（ＩＶ）は簡単に手に入れられるΔｌ・４
−３−ステロイド類（１）から容易に得ることができる
。

６α−フルオロ−Δ１４　３−ケトステロイド（ＩＶ）
の官能基は、局所的抗炎症活性をもつので有用とされる
多くのステロイド類と共通である。これらの局所性抗炎
症ステロイド類には例えばジフロラソンニ酢酸塩、フル
オシノニド、フルオシノロンアセトニド、バラメサゾン
、フルプレドニソロン、フルオニルトロンなどが含まれ
る。これらの化合物に１１α−ヒドロキシ、１６α−ヒ
ドロキシ、または９α−フルオロ基のような種々の官能
基を導入すること、アセトニドを生成すること、９α−
フルオロ−１１β−ヒドロキシにΔ９（１１を転換する
ことは、当業者に公知であるように６α−フルオロ基を
導入する前か後かのいずれかで行なわれる。

例えば、本発明の中間体を用いる方法は６β−フルオロ
−１７α、２０．２１−トリヒドロキシ−１６β−メチ
ルプレグナー１４，９（１１）−）ジエン−３−オン２
０．２１−アセトニド（■°）から出発して６α−フル
オロ−１７α、２０．２１−トリヒドロキシ−１６β−
メチルプレグナー１４゜９（１１）−）ツエン−３−オ
ン−２０，２１−アセトニド（■′）を製造する（実施
例１〜２ａ参照）。

この６α−フルオロ−Δ１４　３−ケトステロイド（■
°）は公知の方法（図式Ｂ）によって抗炎症剤として市
販されているジフルオラソンニ酢酸塩に転換される（米
国特許筒３．９８０．７７８号）。アセトニドを除去し
て（米国特許筒３．７２５．３９２号、実施例９〜１１
）、２０．２１−ジヒドロキシステロイド（■°）を形
成し：２１−ベンゾエート（■′）を形成しく米国特許
筒３，７２５，３９２号、実施例１２）；２０−ヒドロ
キシを酸化して２〇−ケトステロイド（■″）を米国特
許筒３．７２５．３９２号、実施例１３の方法によって
生成し；１１β−ヒドロキシ−９α−ブロモ化合物（Ｘ
’）を生成しく米国特許筒３，７２５，３９２号、実施
例１５）；エポキシド（Ｘ［’）を生成しく米国特許筒
３．７２５．３９２号、実施例１６）；オルトエステル
（ＸＩｏ）を生成する（米国特許筒３，１４７，２４９
号）。またこれは米国特許筒３，１５２，１５４号の製
造方法によって１７−アセテート（ＸＩ’　）を生成し
、また公知方法によってジアセテート（Ｘｆｆ’　）を
生成し、米国特許筒３．９８０．７７８号の実施例８の
製造方法によってエポキシドを開いてジフルオランンニ
酢酸（ＸＶ）とする。

図式Ｂ 図式Ｂ （続き） 図式Ｂ （続き） 図式Ｂ （続き） 図式Ｃ 図式Ｄ （続き） 図式り 図式Ｅ 図式Ｂは一般的な製造方法（図式Ａ）を利用して、Ｃ環
にΔ８１１１１−官能基のあるステロイドに対して本発
明の中間体を用いる方法を行なった場合に、特定の６α
−フルオロ−Δ１°４−３−ケトーステロイド（■′）
が有用であることを示している。

６β−フッ素原子を６α−フッ素原子に転換した後で一
般的方法によりΔ６１１１１−二重結合をブロモヒドリ
ン（Ｘ’）、エポキシド（Ｘ［’）に転換し、次に所望
の９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−ｃｌ官能基（
ＸＶ’　）にする。図式ＣはＣ環にある９β、１１β−
エポキシド（Ｅ）官能基に行なう本発明の中間体を用い
る方法を一般的に示している。

本発明の中間体を用いる方法によって製造しようとして
いる生成物の一つは゛シフ０ラソンニ酢酸塩、すなわち
６α、９α−ジフルオロ−１１β。

１７α　２１−トリヒドロキシ−１６β−メチルプレグ
ナー１４−ジエン−３，２０−ジオン１７゜２１−ジア
セテート（ＸＶ’　）である。出発物質は６β−フルオ
ロ−１７α、２０．２１−）ジヒドロキシ−１６β−メ
チルプレグナー１４，９（１１）−トリエン−３−オン
−２０，２１−アセトニド（■″）である。

図式ＡおよびＢの方法によって出発物質（■′）からジ
フルオラソンニ酢酸塩（ＸＶ”）を生成するために、６
−フッ素原子をエピマー化して（■と■）所望の環Ａお
よびＢにおける６α−フルオロ−へ１−−３−ケト官能
体を得、次に（図式Ｂ）その側鎖を所望の１７α、２１
−ジヒドロキシ−２０−オン（Ｖｌ’−ＩＸ’）に変え
Δ６１１１に重結合を９β。

１１β−エポキシド（ＩＸ’−ＸＩ’）に転換し、側鎖
を最終の型である１７α、２１−ジヒドロキシ−２０−
オフ、１７．２１−ジ７セテ−ト（ＸＩ’−Ｘｆｆ’）
に転換し、エポキシを開いて所望の９α−フルオロ−１
１β−ヒドロキシ環Ｃ官能体を得る（Ｘｆｆ’　−ＸＶ
’）。

同じ出発物質（■゛）から図式Ｃの方法によって同じジ
フルオラソンニ酢酸塩を生成するために、図式りの製造
方法にしたがって側鎖を所望の１７α、２１−ジヒドロ
キシ−２０−オン−２１−アシレート（ＩＶ’−ＩＸβ
°）に変え、Δｍ′１に重結合を９β、１１β−エポキ
シド（ＩＸβ″＝Ｅ′）に転換し、そして側鎖の２１−
エステルを加水分解して（℃″）を得る。この（′Ａ１
’）はまったく図式Ｂの化合物と同じであり、実施例１
２に示されている。

次に化合物（Ｍ′）を図式Ｂと同じ方法でジフルオラソ
ンニ酢酸塩に転換する。したがって本発明の方法によっ
て出発物質（■°）は二つの異なった方法でジフルオロ
ソンジアセテート（ＸＶ’　）に変えることができる。

この二つの製造方法は最後の部分（ＸＩ”−ｘｖ’　＞
が同じであるため幾分か重複している。

最初の部分は、一方の製造方法ではエピマー化する前に
エポキシドを作るのに対し、もう一つの製造方法ではエ
ポキシドを作る前に６β−フッ素原子をエピマー化する
点が異なっている。両方の方法とも所望の結果を得る。

下記の定義と説明は、発明の詳細な説明と特許請求の範
囲の両方を含む本明細書全体に使われている術語類に対
するものである。

すべての温度は摂氏１度である。

ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを示す。

ＴＨＦはテトラヒドロフランを示す。

ＴＨＰはテトラヒドロピラニルを示す。

ＤＭＳ○はジメチルスルフオキシドを示す。

ＤＭＦはジメチルホルムアミドを示す。

ＳＳＢはヘキサン類の異性体混合物を示す。

ＤＭＡＣはジメチルアセトアミドを示す。

５ａｌｉｎｅは塩化ナトリウムの飽和水溶液を示す。

対の溶媒が使われる時は、溶媒の割合は容積／容積（ｖ
／ｖ）が使われる。

Ｒはメチルまたはエチル。

Ｒ５は塩素または臭素原子。

Ｒｏは水素またはフッ素原子。

ＲＢは水素原子またはメチルかヒドロキシ基。

Ｒｌｔはメチルまたはフェニル。

Ｒ１＋はメチルまたはフェニル。

Ｒｂは炭素原子数１〜５のアルキル基。

Ｒαは水素原子、炭素原子数１〜４のアルキル基、シク
ロヘキシル基、フェニル基。

Ｒβは水素原子、炭素原子数１〜４のアルキル基、シク
ロヘキシル基、フェニル基。

〜は付加基がαまたはβのどちらの配位でも可能である
ことを示す。

■は単結合（置換基なし）または二重結合［ΔＩ（Ｉ＋
ゝコ、９β−１１β−エポキシ、１１−ケト、または１
１β−ヒドロキシである。

゛″炭素数Ｏ〜○のアルキル”という語が使われている
時は、それはその場合に存在する異性体を含む意味であ
る。

これ以上の説明をしなくても、当業者であればこれまで
の説明で本発明を最大限に実施することが可能であると
確信する。したがって次にあげる特定の実施例および参
考例は単なる例であって前記説明をいかなる方法にも限
定するものではない。

実施例１ ６−フルオロ−１７α、２０．２１−トリヒドロキシ−
１６β−メチルプレグナー１，５，９（１１）−トラエ
ン−３−オン２０．２１−ア七トニド（Ｖ）６β−フル
オロ−１７α、２０．２１−トリヒドロキシ−１６β−
メチルプレグナー１４，９（Ｉｆ）トリエン−３−オン
２０．２１−アセトニド（■、１０９）と三級ブチルア
ルコール（２５ｉ＋１２）の混合物を窒素中で２０〜２
５°で撹拌する。カリウム三級ブトキシド溶液（２０％
、１６ｘｆｆ）を上記混合物に加え、ＴＬＣで反応を監
視しながら２０〜２５°でさらに撹拌する。９０分間撹
拌後、反応混合物を酢酸水溶液（２０％、６３ｘ１２）
で処理し、次に水（１００ｚ１２）の入っている分離ロ
ートに移す。

この混合物をエチル酢酸（２Ｘ５０１１２）で抽出する
。

このエチル酢酸抽出物を集めて重炭酸カリウム水溶液（
１０％、２　Ｘ　ｔ　ＯＯｘＱ＞テ洗滌し、水（１００
１ので洗滌し、塩化ナトリウムの半飽和水溶液（８０１
１２）で洗滌する。次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして５０°に加温しながら減圧下で蒸発乾燥する
。その残留物をアセトンで処理し、その結果残ったスラ
リーを濾過する。この残留物を冷アセトンで洗滌し、７
０°減圧下で乾燥すると、融点１８８〜１９２６の表題
化合物が得られる。

参考例１ ６α−フルオロ−１７α、２０．２１−トリヒドロキシ
−１６β−メチルプレグナー１４，９（１１）−トリエ
ン−３−オン−２０，２１−アセトニド（■″） ｌＯｘＱメタノールに実施例１の６−フルオロ−１７α
、２０．２１−トリヒドロキシ−１６β−メチルプレグ
ナー１，５，９（１１）−トリエン−３−オン２０．２
ｌ−７−１ｒｌ−−−）’（Ｖ）０．４０ｇを加えたス
ラリーをナトリ・ラムメトキシド（０，０１０９）で処
理し、２０〜２５ｃ′窒素下で撹拌する。反応はＴＬＣ
によって監視する。８０分撹拌後、反応混合物に酢酸の
メタノール溶液（１０％）を加えて停止させる。このス
ラリーを減圧によって小容積に濃縮する。濃縮されたス
ラリーを冷却し、濾過する。固体を０°に冷却したメタ
ノールで手早く洗滌し、６０°、減圧下で乾燥すると、
融点２３２〜２３４°の表題化合物が得られる。

証ｉ皿土且 ６α−フルオロ−１７α、２０．２１−トリヒドロキシ
−１６β−メチルプレグナー１４，９（１１）トリエン
−３−オン２０．２１−アセトニド（■゛） メタノール（２４１Ｑ）と６β−フルオロ−１７α２０
．２１−トリヒドロキシ１６β−メチルプレグナー１４
，９（１１）−１−リエンー３−オン２０゜２１−アセ
トニド（■、１．０９）の混合物を２０〜２Ｂ’で撹拌
する。ＴＨＦにカリウムｔ−ブトキシド（１４，５ｍ１
２）を加えたものを加えて撹拌する。

２４時間後生成物（ＶＩ）を出発物質（ＩＶ）の５０：
５０混合物をＴＬＣによって観察する。

９０時間後ＴＬＣによって測定してみると、反応は９５
％以上完成している。次にこの反応混合物を参考例１と
同様に処理する。

楚雪男名 ６α−フルオロ−１７α、２０．２１−トリヒドロキシ
−１６β−メチルプレグナー１４，９（１１）−トリエ
ン−３−オン（■゛） 一般的には米国特許第３，７２５．３９２号の方法に従
い、ただし出発物質を６α−フルオロ−１７α、２０．
２１−トリヒドロキシ−１６β−メチルプレグナー１４
，９（１１）−トリエン−３−オン２０．２１−アセト
ニド（Ｖｌ’、参考例１）とし、それ以外は格別の変更
なしに行なって、表題化合物を得る。

参考例２ａ ６α−フルオロ−１７α、２０．２１−トリヒドロキシ
−１６β−メチルプレグナー１４，９（１１）−トリエ
ン−３−オン（■°） ６β−フルオロ−１７α、２０．２１−）ジヒドロキシ
−１６β−メチルプレグナー１４，９（１１）−トリエ
ン−３−オン２０．２１−アセトニド（■、３０９）、
ＴＨＦ（９０＊０およびｔ−ブチルアルコール（３０ｍ
□の混合物を２０〜２５°で撹拌する。

カリウムｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（２０％、１０５
１１２）を加えてその混合物を撹拌する。１０分後反応
混合物を１５°まで冷却する。メタノール（６０ｘＱ）
を加える。この時反応温度は２５°まで上昇する。混合
物を１５分間撹拌し、次に水（６０ｘのを加えたものを
加え、この混合物を１時間還流する。水（６０ｆｆ１２
）を加えた混合物を減圧下で容積３０１１１２にまで濃
縮する。このスラリーを０〜５°に冷却し、濾過する。

固型物を６０Ｒ１２の水で４回、１００＋Ｃの水で１回
洗滌する。この固体を５０°で減圧下で乾燥すると表題
化合物が得られる。

参考例３ ６α−フルオロ−１７α、２０．２１−トリヒドロキシ
−１６β−メチルプレグナー１、４、９（１１）−トリ
エン−３−オン−２１−ベンゾエート（■゛）一般的に
いえば米国特許第３．７２５，３９２号さらに詳しくは
実施例１２の製造方法に従って製造する。出発物質は６
α−フルオロ−１７α。

２０．２１−）リヒドロキシー１６β−メチルプレグナ
ー１４，９（１１）−トリエン−３−オン（■゛、参考
例２）であるが、それ以外は方法を変えないで表題化合
物を得る。

参考例４ ６α−フルオロ−１７α、２１−ジヒドロキシ１６β−
メチルプレグナー１４，９（１１）−トリエン−３，３
０−ジオン−２１−ベンゾエート（ＩＸ’） 一般的にいえば米国特許第３．７２５．３９２号さらに
詳しくは実施例１３の製造方法に従って製造する。出発
物質を６α−フルオロ−１７α。

２０．２１−トリヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ
ー１４，９（１１）−トリエン−３−オン２１−ベンゾ
エート（■゛、参考例３）とする以外は方法を変えない
で化合物を得る。

参考例５ ９α−ブロモ−６α−フルオロ−１１β。

１７α、２１−１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレ
グナー１４−ジエン−３，２０−ジオン２１−ペンゾλ
−１−（Ｘ’） 一般的にいえば米国特許第３．７２５．３９２号さらに
詳しくは実施例１５の製造方法に従って製造する。出発
物質を６α−フルオロ−１７α。

２０−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナー１４，
９（１１）−ト＋）ｘン−３，２０−ジオン、２Ｉ−ベ
ンゾエート（Ｘ’、参考例４）とする以外は方法を変え
ずに表題化合物を得る。

参考例６ ６α−フルオロ−１フα、２１−ジヒドロキシ−１６β
−メチル９β、１１β−オキシドプレグナ−１４−ジエ
ン−３，２０−ジオン（ＸＩ”）一般的にいえば米国特
許第３，７２５，３９２号さらに詳しくは実施例１６の
製造方法に従って製造するが９α−ブロモ−６ａ−フル
オロ−１１β。

１７α、２１−トリヒドロキシ−１６β−メチルプレグ
ナー１４−ジエン−３，２０−ジオン２１−ベンゾエー
ト（Ｘ’、参考例５）から出発し、それ以外は格別の変
化なしに表題化合物を得る。

！二■ユ １７α、２ｌ−（１’−メトキシ）−エチルデンジオキ
シ−６α−フルオロ−１６β−メチル−９β。

１１β−オキシドプレグナ−１４−ジエン−３゜２０−
ジオン（ＸＩ’） 一般的にいえば米国特許第３，１４７，２４９号の製造
方法に従い、ただし６α−フルオロ−１７α、２１−ジ
ヒドロ牛シー１６β−メチル９β。

１１β−オキシドプレグナ−１４−ジエン３．２０−ジ
オン（Ｘ［’　、参考例６）とメチルオルトアセテート
と反応させて表題化合物を得る。

参考例８ ６α−フルオロ−１７α、２１−ジヒドロキシ−１６β
−メチル９β、１１β−オキシドプレグナ−１４−ジエ
ン−３，２０−ジオン１７−アセテートＯＪ′） 一般的にいえば米国特許筒３，１４７，２４９号の製造
方法に従い、ただし６α−フルオロ−Ｉ７α、２１−ジ
ヒドロ手シー１６β−メチル９β、１１β−オキシドプ
レグナ−１４−ジエン−３，２０−ジオン（ＸＩ’、参
考例６）とメチルオルトアセテートと反応させて表題化
合物を得る。

参考例９ ６α−フルオロ−１７α、２１−ジヒドロキシ−１６β
−メチル−９β、１１β−オキシドプレグナ−１４−ジ
エン−３，２０−ジオン１７゜２１−ジアセテート（Ｘ
ｆｆ”） ６α−フルオロ−１７α、２１−ジヒドロキシ−１６β
−メチル−９β、１１β−オキシドプレグナ−１４−ジ
エン−３，２０−ジオン１７−アセテ−１−（ＸＦ、参
考例８）をアセチルクロライドおよびピリジンと加熱す
ると表題化合物を得る。

参考例１０ ６α、９α−ジフルオロ−１１β、１７α、２１−トリ
ヒドロキシ−１６β−メチルプレグナー１４−ジエン−
３，２０−ジオン、１７．２０−ジアセテート（ＸＶ’
、米国特許筒３．９８０，７７８号） 米国特許筒３，９８０，７７８号の実施例８の製造方法
によって６α−フルオロ−【７α、２１−ジヒドロキシ
−１６β−メチル−９β、１１β−オキシドプレグナ−
１４−ジエン−３，２０−ジｔ／１７．２１−ジ７セｆ
−ト（Ｘｆｆ’、参考例９）を表題化合物に転換する。

参考例１１ ６α−フルオロ−１７α、２０．２１−）リヒドロキシ
ー１６β−メチル−９β、１１β−オキシドプレグナ−
１４−ジエン、３．２０−ジオン（ＸＩ’　） 工程１ ６β−フルオロ−１７α、２０．２１−）リヒドロキン
ー１６β−メチルプレグナー１４，９（１１）−トリエ
ン−３−オン（■β°） 参考例２の一般的製造方法に従い、ただし６β−フルオ
ロ−１７α、２０．２１−）ジヒドロキシ１６β−メチ
ルプレグナー１４，９（１１）−）リエンー３−オン２
０．２１−アセトニド（■゛）を出発物質とし、それ以
外は格別の変更なしに６β−フルオロ−１７α、２０．
２１−）ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナー１４
，９（１１）　−トリエン−３−オンを得る。

工程２ ６β−フルオロ−１７α、２０．２１−）ジヒドロキシ
−１６β−メチルプレグナー１４，９（１１）−トリエ
ン−３−オン、２１−ベンゾエート（■β°） 参考例６の一般的製造方法により、ただし６β−フルオ
ロ−１７α、２０．２１−１−ジヒドロキシ１６β−メ
チルプレグナー１４，９（１１）−トリエン−３−オン
（■β°、工程ｌ）を出発原料とし、それ以外は格別に
変更なしに６β−フルオロ−１７（Ｚ、２０．２１−）
リヒｌ’ｏ＋シー１６／９−メチルプレグナー１４，９
（１１）−１−リエンー３−オン、２１−ベンゾエート
を得る。

工程３ ６β−フルオロ−１７α、２１−ジヒドロキシ−１６β
−メチルプレグナー１４，９（１１）　−トリエン−３
，２０−ジオン、２１−ベンゾニー１−（ＩＸ　β°） 参考例７に示した一般的製造方法により、ただし６β−
フルオロ−１７α、２０．２１−）ジヒドロキシ−１６
β−メチルプレグナー１４，９（１１）−トリエン−３
−オン２１−ベンゾエート（■β°、工程２）を出発原
料とし、それ以外は格別の変更なしに６β−フルオロ−
１７α、２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ
ー１４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオンを得
る。

工程４ ９α−ブロモ−６β−フルオロ−１１β。

ｌ７α、２１−）ジヒドロ半シー１６β−メチルプレグ
ナー１４−ジエン−３，２０−ジオン２１−ベンゾエー
ト（Ｘβ°） 参考例８の一般的製造方法に従い、ただし６β−フルオ
ロ−１７α、２１−ジヒドロ半シー１６β−メチルプレ
グナー１４，９（１１）−１−ツエン−３，２０−ジオ
ン２１−ベンゾエート（ＩＸβ゛、゛工程３）を出発物
質とし、それ以外は格別の変更なしに９α−ブロモ−６
β−フルオロ−１１β。

１７α、２１−１−ジヒドロ半シー１６β−メチルプレ
グナー１４−ジエン−３，２０−ジオン２１−ベンゾエ
ートを得る。

工程１ ６α−フルオロ−１７α、２１−ジヒドロキシ−１６β
−メチル−９β、１１β−オキシドプレグナ−１４−ジ
エン−３，２０−ジオン（Ｘ［”）９α−ブロモー６β
−フルオロ−１１β、１７α、２１−）ジヒドロ半シー
１６β−メチルプレグナー１４−ジエン−３，２０−ジ
オン−２１〜ペンツエート（Ｘβ°、工程４）を３°で
メチレンクロリド（１０６ｘ１２）およびメタノール（
２２２１１２）と−緒に撹拌する。ＴＨＦに溶かしたカ
リウム−三級ブトキシドのＴＨＦ溶液（２０％、５７５
＊Ｑ）をそのステロイド混合物に加える。この時温度は
３°から１１６１ご上る。Ｌ、７５時間撹拌後、反応混
合物を２０〜２５°に混め、そしてＴＬＣにより測定す
るとエピマー化は完了したようにみえる。

このスラリーを容積１６４ｘＱにまで濃縮する。

水（１００１ｆｆ）を加え、その結果生じたスラリーを
減圧下で１６４１１！に濃縮する。水（４３１ｍのをゆ
っくり加えてその結果生じたスラリーを５°に冷却し、
濾過する。固体を水で洗滌し、５５°、真空下で乾燥す
ると表題化合物が得られる。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の６−フルオロ−Δ＾１＾，＾５−３−ケトステロイド
   。 ［式中、■は単結合または二重結合を意味し；Ｒ＿９は
   水素またはフッ素； Ｒ＿９＿−＿１は水素であるか、またはＲ＿１＿１＿−
   ＿１およびＲ＿１＿１＿−＿２のうち一方と一緒になっ
   てＣ＿９およびＣ＿１＿１間にエポキシを形成する；た
   だし、Ｃ＿９およびＣ＿１＿１間が二重結合の場合、Ｒ
   ＿９＿−＿１は存在しない；Ｒ＿１＿１＿−＿１および
   Ｒ＿１＿１＿−＿２は共に水素であるか、あるいはＲ＿
   １＿１＿−＿１およびＲ＿１＿１＿−＿２は一緒になっ
   て＝Ｏ基を形成し、あるいは、Ｒ＿１＿１＿−＿１およ
   びＲ＿１＿１＿−＿２のうち一方は水素であって他方は
   Ｒ＿９＿−＿１と一緒になってＣ＿９およびＣ＿１＿１
   間にエポキシを形成し、あるいはＲ＿１＿１＿−＿１お
   よびＲ＿１＿１＿−＿２のうち一方はβ−ヒドロキシ基
   であって他方は水素である；ただし、Ｃ＿９およびＣ＿
   １＿１間が二重結合の場合、Ｒ＿１＿１＿−＿１および
   Ｒ＿１＿１＿−＿２のうち一方は水素であって他方は存
   在しない；▲数式、化学式、表等があります▼ はＤ環およびＣ＿１＿７側鎖が次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群から選ばれるものであることを意味する（式
   中、Ｒはメチルまたはエチル、Ｒ＿１＿６は水素原子ま
   たはメチルまたはヒドロキシル基、ＴＨＰはテトラヒド
   ロピラニルであり、〜は付加基がα配位またはβ配位の
   いずれかであることを示す。）］
2. （２）Ｃ環の■が９β、１１β−エポキシド、Δ＾９＾
   （＾１＾１＾）−二重結合、１１β−ヒドロキシ、１１
   −ケト、１１α−ヒドロキシまたは９α−フルオロ−１
   １β−ヒドロキシである特許請求の範囲第（１）項記載
   の化合物。
3. （３）Ｃ環の■が９β、１１β−エポキシドまたはΔ＾
   ９＾（＾１＾１＾）−二重結合である特許請求の範囲第
   （１）項記載の化合物。
4. （４）６−フルオロ−１７α，２０，２１−トリヒドロ
   キシ−１６β−メチルプレグナー１，５，９（１１）−
   トリエン−３−オン２０，２１−アセトニドである特許
   請求の範囲第（１）項記載の化合物。
5. （５）１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の６β−フルオロ−Δ＾１＾，＾４−３−ケトステロイ
   ド（IV）を脱共役剤と反応させて脱共役結合化し、２）
   停止剤で停止化し、そして ３）６−フルオロ−Δ＾１＾，＾５−３−ケトステロイ
   ド（Ｖ）を単離することからなる次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の６−フルオロ−Δ＾１＾，＾５−３−ケトステロイド
   の製造方法。 ［式中、■は単結合または二重結合を意味し；Ｒ＿９は
   水素またはフッ素； Ｒ＿９＿−＿１は水素であるか、またはＲ＿１＿１＿−
   ＿１およびＲ＿１＿１＿−＿２のうち一方と一緒になっ
   てＣ＿９およびＣ＿１＿１間にエポキシを形成する；た
   だし、Ｃ＿９およびＣ＿１＿１間が二重結合の場合、Ｒ
   ＿９＿−＿１は存在しない；Ｒ＿１＿１＿−＿１および
   Ｒ＿１＿１＿−＿２は共に水素であるか、あるいはＲ＿
   １＿１＿−＿１およびＲ＿１＿１＿−＿２は一緒になっ
   て＝Ｏ基を形成し、あるいは、Ｒ＿１＿１＿−＿１およ
   びＲ＿１＿１＿−＿２のうち一方は水素であって他方は
   Ｒ＿９＿−＿１と一緒になってＣ＿９およびＣ＿１＿１
   間にエポキシを形成し、あるいはＲ＿１＿１＿−＿１お
   よびＲ＿１＿１＿−＿２のうち一方はβ−ヒドロキシ基
   であって他方は水素である；ただし、Ｃ＿９およびＣ＿
   １＿１間が二重結合の場合、Ｒ＿１＿１＿−＿１および
   Ｒ＿１＿１＿−＿２のうち一方は水素であって他方は存
   在しない；▲数式、化学式、表等があります▼ はＤ環およびＣ＿１＿７側鎖が次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群から選ばれるものであることを意味する（式
   中、Ｒはメチルまたはエチル、Ｒ＿１＿６は水素原子ま
   たはメチルまたはヒドロキシ基、ＴＨＰはテトラヒドロ
   ピラニルであり、〜は付加基がα配位またはβ配位のい
   ずれかであることを示す。）］
6. （６）脱共役剤がＯＲｂ＾■、アセチリドまたはＲａＲ
   βＮ＾■もしくはＯＲｂ＾■、アセチリドまたはＲａＲ
   βＮ＾■を生成する手段（ここで、ＲαおよびＲβは同
   一または異なり、水素原子、炭素数１〜４のアルキル、
   シクロヘキシルおよびフェニルであり、Ｒｂは炭素数１
   〜５のアルキルである。）からなる群から選ばれる特許
   請求の範囲第（５）項記載の製造方法。
7. （７）脱共役剤がメトキシド、エトキシドまたは第三級
   ブトキシドもしくはこれらを生成する手段からなる群か
   ら選ばれる特許請求の範囲第（６）項記載の製造方法。
8. （８）溶媒が第三級ブタノール、ＴＨＦ、 ＤＭＳＯ、ジオキサン、ＤＭＦ、テトラメチル尿素およ
   びジメチルアセトアミドからなる群から選ばれる特許請
   求の範囲第（５）項記載の製造方法。
9. （９）脱共役剤および溶媒が第三級ブタノールに第三級
   ブトキシドを加えたものである特許請求の範囲第（８）
   項記載の製造方法。
10. （１０）停止剤がプロトン供給化合物である特許請求の
    範囲第（５）項記載の製造方法。
11. （１１）停止剤が酢酸、塩化アンモニウム水溶液、硫酸
    、塩酸、リン酸および水である特許請求の範囲第（８）
    項記載の製造方法。
12. （１２）停止剤が酢酸または塩化アンモニウム水溶液で
    ある特許請求の範囲第（９）項記載の製造方法。
13. （１３）６−フルオロ−Δ＾１＾，＾５−３−ケトステ
    ロイド（Ｖ）が６−フルオロ−１７α，２０，２１−ト
    リヒドロキシ−１６β−メチルプレグナー１，５，９（
    １１）−トリエン−３−オン２０，２１−アセトニドで
    ある特許請求の範囲第（５）項記載の製造方法。
14. （１４）Ｃ環の■が９β、１１ｂ−エポキシド、Δ＾９
    ＾（＾１＾１＾）−二重結合、１１β−ヒドロキシ、１
    １−ケト、１１α−ヒドロキシまたは９α−フルオロ−
    １１β−ヒドロキシである特許請求の範囲第（５）項記
    載の製造方法。
15. （１５）Ｃ環の■が９β、１１β−エポキシドまたはΔ
    ＾９＾（＾１＾１＾）−二重結合である特許請求の範囲
    第（５）項記載の製造方法。