JPS5919559B2 - ステロイダル〔１６α，１７−ｂ〕ナフタリン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はステロイダル〔１６ａ，１７−ｂ〕ナフタリン
類、特に局所的および全身的抗炎症剤として有用なる新
規ステロイダル〔１６ａ，１７−ｂ〕ナフタリン類に関
する。

本発明の目的は、部分構造式： で示されるプレグナン系ステロイド、特に次式で示され
る新規プレグナン系ステロイドを提供するにある：上記
式中、Ｒ，はヒドロキシ、Ｗ１は水素を表わす。

Ｒ２はハロゲン、Ｒ３は水素、Ｒ４は水素、ヒドハロキ
シ、アルキル−Ｃ−０−またはハロゲンを表わす。

Ｒ，およびＲ６は同じであるかもしくは異つｎて水素、
アルコキシ、アルキル−Ｃ−０−またはシアノ（たゞし
Ｒ，とＲ６が異なるとき、Ｒ，とＲ６の内の一方は水素
である。

）を表わす。１，２−位における点線は要すれば存在す
ることもある二重結合を表わす。

本発明方法によれば、前記部分構造式〔Ａ〕を有有する
プレグナン系２０−ケト−１’，２’，３’，４’ーテ
トラヒドロナフタレノ〔ｂ−１６ａ，１７〕ステロイド
は、部分構造式：を有するプレグナン系Δ１６− ２０
−ケトステロイドと式：で示されるベンゾシクロブテン
化合物を反応させることによつて製造することができ、
前記式〔Ｉ〕を有するステロイドは、たとえば、（ａ）
式： 式： 〔式中、Ｒ５およびＲ６は前記と同意義。

〕で示されるベンゾシクロブテン化合物と式： 〔式中、Ｒ７は水素、アルキル−Ｃ−Ｏ−、アリール−
Ｃ−Ｏ−またはハロゲンを表わす。

Ｒｌ，ＷＬ，Ｒ２，Ｒ３および点線は前記と同意義。〕
。で示されるステロイドを反応させて〔式中、Ｒｌ，Ｙ
ＣＩ，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７および点線は前記
と同意義。

〕。で示される化合物を得、要すればＲ７がアルキル−
ＣＯ−Ｏ−またはアリール−ＣＯ−Ｏである生成物〔〕
を加水分解して対応する２１−ヒドロキシステロイド〔
〕を得、更に要すればこの２１−ヒドロキシステロイド
〔〕を２１−ハロステロイド〔〕に変換するか、あるい
は〔式中、Ｒ３，Ｒ４および点線は前記と同意義一。

で示されるステロイドとベンゾシクロブテン化合物〔〕
を反応させて式： 晶Ｖ８ 〔式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６および点線は前記と同
意義。

〕。で示されるステロイドを得、次いで上記ステロイド
〔〕と低級脂肪酸のＮ−ブロモアミド、Ｎブロモスクシ
ンイミド、ジブロモジメチルヒダントインもしくはこれ
らに対応するクロロ化合物を反応させてＲ，がヒドロキ
シ、Ｒ２が臭素または塩素であるステロイド〔１〕を得
るか、あるいは０Ｒ１がヒドロキシ、Ｒ２がブロモであ
るステロイド〔１〕を対応する９，１１−エポキシ化合
物に変換し、この化合物をフツ化水素またはヨウ化水素
で処理してＲ，がヒドロキシ、Ｒ２がフツ素またはヨウ
素であるステロイド〔１〕を得ることにより製造するこ
とができる。

式中の各記号は本明細書を通じて次の意義を有する。

アルキルは炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状炭化水素
基を表わす。アルコキシはＹ−０−（ここにＹは上記の
ごときアルキルである。

）を表わす。ハロゲンはフツ素、塩素、臭素、ヨウ素を
表わし、この内、フツ素、塩素、臭素が好ましい。

化合物〔１〕はグリココルチコイド活性および抗炎症活
性を有する生理学的活性物質であつて、それ故リユウマ
チ性関節炎の処置において知られたグリココルチコイド
類の代わりに使用することができる。このため、化合物
〔１〕を、ヒドロコルチゾンと同様の方法（たとえば化
合物〔１〕中の特定のステロイドの相対的効力のために
調節された投与量）で投与することができる。加うるに
化合物〔１〕は皮ふ炎、乾癖、日焼け、神経皮ふ炎、湿
疹、肛門生殖器掻痒症のごとき皮ふ症の処置において知
られたグリココルチコイド類の代わりに局所的に使用す
ることができる。化合物〔１〕に経口的に投与するとき
はこれを０．１〜２００ワ、好ましくは０．３〜１００
Ｗ１１ｙの投与量で投与することができる。

化合物〔１〕を局所的に投与するときはこれを通常のク
リームまたはローシヨン中、０．０１〜５．００ｆ）（
重量）、好ましくは０．０５〜２．０％（重量）の範囲
で使用することができる。次に化合物〔１〕の製造法に
ついて更に詳細に説明する。

＼易＾ 〔式中、Ｒ５およびＲ６は前記と同意義。

〕で示されるベンゾシクロブテン化合物と〔式中、Ｒ１
夛Ｒ′１９Ｒ２９Ｒ３！Ｒ７および点線は前記と同意義
。

〕で示されるステロイドを反応させることにより、式：
〔式中、Ｒｌ，宜１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７お
よび点線は前記と同意義。

〕で示されるステロイド（Ｒ４が水素、アルキルーＣＯ
− Ｏ −またはハロゲンである化合物〔Ｉ〕）を得る
ことができる。

上記反応は不活性溶媒を使用するかもしくは使用するこ
となく、これを進行せしめることができる。

好ましくは不活性雰囲気中、溶媒の沸点を越えない温度
でこの反応は好都合に行われる。得られた化合物〔〕の
内、２１−アシルオキシステロイド体からＲ４がヒドロ
キシまたはハカゲンである対応する化合物〔Ｉ〕を得る
ことができる。すなわち、２１−アシルオキシステロイ
ド体〔〕を加水分解して対応する２１−ヒドロキシステ
ロイド体を得、次いでこの技術分野においてよく知られ
た常套の方法によりこの２１−ーヒドロキシ化合物を２
１−ハロステロイド体に変換することができる。また、
化合物〔Ｉ〕はベンゾシクロブテン化合物〔〕と式： ＣΠ。

− Ｒ．．〔式中、Ｒ３，Ｒ４および点線は前記と同意
義Ωで示されるステロイド類から製造することができる
。

すなわちベンゾシクロブテン化合物〔〕とステロイド〔
Ｖ〕を反応させて式： 〔式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６および点線は前記と同
意義。

〕で示されるステロイドを得、次いでこの技術分野にお
いてよく知られた常套の方法により、このステロイド〔
〕を対応する９−ハロ一１１β−ヒドロキシステロイド
体に変換することにより、化合物〔Ｉ〕を得ることがで
きる。

たとえばステロイド体〔〕とＮ−ブロモアセトアミド（
あるいは他の低級脂肪酸のＮ−ブロモアミド）、Ｎ−ブ
ロモスクシンイミドまたはジブロモジメチルヒダントイ
ンもしくはこれらブロモ化合物に対応するクロロ化合物
を、好ましくは１１β−ヒドロキシ化合物とのエステル
体を形成せしめないための過塩素酸または他の比較的強
い酸（たとえばＰ−トルエンスルホン酸、トリクロロ酢
酸）の存在下で反応させることにより、Ｒ１がヒドロキ
シ、Ｒ２が臭素もしくは塩素である化合物〔１〕を得る
ことができる。得られた９−ブロモ化合物を９，１１−
エポキシステロイド体に変換し、この化合物をフツ化水
素またはヨウ化水素で処理することにより、対応する９
−フルオロまたは９−ヨード化合物を得ることができる
（この処理については米国特許第２８５２５１１号（ブ
リード）参照）。目的化合物として得られた２１−アシ
ルオキシステロイド体はこれを対応する２１−ヒドロキ
システロイド体および２１−ハロステロイド体に容易に
変換することができる。化合物〔１〕を得るための上記
以外の操作法はこの技術分野における通常の知識から明
らかなところである。

また、部分構造式〔Ａ〕を有するプレグナン系２０−ケ
ト−１′，２′，Ｙ，４′−テトラヒドロナフタレノ〔
ｂ−１６ａ，１７〕ステロイドを製造するための部分構
造式〔Ｂ〕を有するプレグナン系Δ１６−２０−ケトス
テロイドとベンゾシクロブテン化合物〔〕の間の反応も
、実質的に上記化合物〔１〕の製造のために説明した方
法に従つてこれを実施し得ることは当業者にとつて明ら
かなところであろう。

次に実施例を挙げて本発明の具体的実施態様を説明する
。

実施例 １ ９−フルオロ−１′，２！，３′，４′−テトラヒトロ
ー１１β−ヒドロキシプレグン一４−エノ〔１６ａ，１
７−ｂ〕ナフタリン−３，２０−ジオンの製造：９−フ
ルオロ−１１β−ヒドロキシプレグナ一４，１６−ジエ
ン一３，２０−ジオン１００ηとベンゾシクロブテン１
．５ｍ１を窒素雰囲気中で１８時間還流する。

この間に溶液から結晶性固体が分離する。この混合物を
減圧下に蒸留して未反応ベンゾシクロブテンを回収し、
固体残査１１５ηを得る。これをクロロホルム−ヘキサ
ンから結晶化し、標記化合物を得た。融点２７０〜２７
１℃（分解）。実施例 ２ ２１−（アセチルオキシ）−９−フルオロ−１，２！，
３′，４′−テトラヒトロー１１β−ヒドロキシプレグ
ナ一１，４−ジエノ〔１６ａ，１７−ｂ〕ナフタリン−
３，２０−ジオンの製造：２１−（アセチルオキシ）−
９−フルオロ−１１β−ヒドロキシプレグナ一１，４，
１６−トリエン一３，２０−ジオン５００ηとベンゾシ
クロブテン５ｍ１，を窒素雰囲気中、３４時間還流する
。

溶液を冷やし、ヘキサン−クロロホルム（１：３）１０
ｄで希釈し、６０９−シリカゲルカラム上、ヘキサン−
クロロホルム（１：３）、ヘキサン−クロロホルム（１
：４）、次いでヘキサン−クロロホルム（１：９）を溶
出液とするクロマトグラフイ一による処理を行つて生成
物４９０ηを得る。これをアセトン−ヘキサンから結晶
化して標記化合物４００Ｔｆ９を得た。融点２３６〜２
３７℃。実施例 ３２１−（アセチルオキシ）−９−フ
ルオロ−１′，２！，３′，４′−テトラヒトロー１１
β−．ヒドロキシプレグン一４−エノ〔１６ａ，１７−
ｂ〕ナフタリン−３，２０−ジオンの製造：２１−（ア
セチルオキシ）−９−フルオロ−１１β−ヒドロキシプ
レグナ一４，１６−ジエン一３，２０−ジオン５００７
ｆ９とベンゾシクロブテン５ｄの混合物を窒素雰囲気中
で３６時間還流する。

得られたスラリーを冷やし、ヘキサン−クロロホルム（
１：９）に溶解し、４０９−シリカゲルカラム上、ヘキ
サン−クロロホルム（１：３）およびヘキサン−クロロ
ホルム（１：４）を溶出液として使用するクロマトグラ
フイ一に付し、生成物５５０ｍｇを得る。アセトン−ヘ
キサンから２回再結晶して標記化合物３１０ηを得た。
融点２６１〜２６２℃。実施例 ４ ２１−（アセチルオキシ）−４′β一エトキシ一９−フ
ルオロ−１′，２′，３′，４′−テトラヒトロー１１
β−ヒドロキシプレグナ一１，４−ジエノ〔１６ａ，１
７−ｂ〕ナフタリン−３，２０−ジオンの製造：１−エ
トキシ−１，２−ジヒドロベンゾシクロブテン３．０９
中、２１−（アセチルオキシ）−９ーフルオロ−１１β
−ヒドロキシプレグナ一１，４，１６−トリエン一３，
２０−ジオン１．０９の懸濁液を窒素雰囲気中、１６０
℃の浴上で撹拌する。

数秒後、上記ステロイドが溶解し、激しい反応が起る。
１０分後、少量の試料を薄層クロマトグラフイ一（ＴＬ
Ｃ）で試験した結果、ステロイド出発物質の存在は認め
られなかつた。

しかし、ＴＬＣ試験結果における有意差をなくすために
１８時間反応処理を続ける。次いで冷反応混合物をクロ
ロホルム中シリカゲル１００ｇカラム上に注ぎ、クロロ
ホルムおよびクロロホルム一酢酸エチル（９８：２）で
溶出してガム状物質２．４３９を得る。このカラムをク
ロロホルム一酢酸エチル（９０：１０）で溶出し、分画
５個（すべて異なる程度に不純物を含む。）を得る。こ
れらを合し、泡状物５７０ηを得る。上記ガム状物質２
．４３ｇをエタノール−テトラヒドロフラン（１：１）
３０ｍ１に溶解し、濃塩酸２滴を加える。

６時間後、酢酸ナトリウム０．５９を加え、溶液を蒸発
乾個する。

この残留物と上記泡状物５７０Ｗ１９を合し、シリカゲ
ル９０９上、クロマトグラフイ一によりクロロホルムで
溶出し、溶出した油状物を捨てる。次いでクロロホルム
酢酸工千ル（９８：２）で溶出し、固形物として標記化
合物８００ηを得る。このカラムを更にクロロホルム一
酢酸エチル（９５：５）および（８０：２０）で溶出し
、ステロイド化合物４種類の混合物４３０ｍ９を得る（
この中の１種類は標記化合物である）。固体８００ηを
クロロホルム一酢酸エチルから１回再結晶し、標記化合
物６３３Ｗ１９を得た。融点２８３〜２８４標Ｃ（分解
）。実施例 ５ ２１−（アセ手ルオキシ）−９−フルオロ−１′，２′
，３′，４′−テトラヒトロー１１β−ヒドロキシ３，
２０−ジオキソプレグナ一１，４−ジエノ〔１６ａ，１
７−ｂ〕ナフタリン−４′β一カルボニトリルの製造：
２１−（アセチルオキシ）−９−フルオロ−１１β−ヒ
ドロキシプレグナ一１，４，１６−トリエン一３，２０
−ジオン４０２ηを乾燥キシレン１２ｍ１中、窒素雰囲
気下、１３５℃の溶上で加熱することにより溶解する。

溶液を冷やし、１−シアノ−１，２−ジヒドロベンゾシ
クロブテン６４５ηを加え、再び１３５℃（浴温）で加
熱する。数時間内に固体が分離する。３０時間後、混合
物を室温に冷やし、固体２５５Ｔ１１９を濾別する。

この固体を熱クロロホルム−テトラヒドロフラン（１：
１）で洗い、標記化合物２００９を得た。融点３１７〜
３１８℃（分解）。実施例 ６ ４′β，２１−ビス（アセチルオキシ）−９−フルオロ
−１′，２′，３′，４′−テトラヒトロー１１βーヒ
ドロキシプレグナ一１，４−ジエノ（１６ａ，１７−ｂ
〕ナフタリン−３，２０−ジオンの製造：２１−（アセ
チルオキシ）−９−フルオロ−１１β−ヒドロキシプレ
グナ一１，４，１６−トリエン一３，２０−ジオン６２
２Ｗ１９を１−アセトキシ−１，２−ジヒドロベンゾシ
クロブテン１．１３９含有０−ジクロロベンゼン７．０
ｍ１に溶解し、この溶液を１６０℃の浴上、窒素雰囲気
中で２０時間加熱する。

減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物を２．０×２００×２
００ｍｍシリカゲルプレート（２枚）上に注ぎ、このプ
レートをクロロホルム一酢酸エチル（７：３）で４回展
開する。生成物を含む主バンド２個をクロロホルム−メ
タノール（９８：２）で抽出する。上り極跣の低い物質
をアセトン−ヘキサンから１回結晶化し、標記化合物２
１３ηを得た。融点２７２〜２７３．５℃（分解）。実
施例 ７９−フルオロ・−１′，２′，３′，４′−テ
トラヒトロー１１β，２１−ジヒドロキシプレグナ一１
，４−ジエノ〔１６ａ，１７−ｂ〕ナフタリン−３，２
０−ジオンの製造：実施例２により製せられた２１−（
アセチルオキシ）−９−フルオロ−１′，２′，３′，
４′−テトラヒトロー１１β−ヒドロキシプレグナ一１
，４ジエノ〔１６ａ，１７−ｂ〕ナフタリン−３，２０
−ジオン１．３９を、メタノール３０ｍ１とテトラヒド
ロフラン２０ｍ１に溶解し、この溶液を１０（ｆ）炭酸
カリウム０．５ｍ１と共に窒素雰囲気中、０℃で１．５
時間撹拌する。

得られた溶液を５％酢酸で中和し、冷水に注ぎ、クロロ
ホルムで抽出する。クロロホルム溶液を水洗し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥する。減圧下に溶媒を蒸発させ、
得られた物質をクロロホルム−メタノールから２回再結
晶して標記化合物５００ηを得た。融点２９３〜２９４
℃。実施例 ８ ２１−クロロ−９−フルオロ−１′，グ，３／，４′−
テトラヒトロー１１β−ヒドロキシプレグナ一１，４−
ジエノ〔１６ａ，１７−ｂ〕ナフタリン−３，２０−ジ
オンの製造：Ａ．２ｌ−（メタンスルホニルオキシ）−
９−フルオロ− １’，２’，３’，４’−テトラヒト
ロー１１β−ヒドロキシプレグナ一１，４−ジエノ〔１
６ａ，１７−ｂ〕ナフタリン− ３，２０−ジオンの製
、６ヒ ．工日． ． 一 実施例７により製せられた９−フルオロ−１’，２！，
３１．４’ −テトラヒトロー１１β，２１−ジヒドロ
キシプレグナ一１，４−ジエノ〔１６ａ，１７−ｂ〕ナ
フタリン− ３，２０−ジオン８００〜をピリジン４５
ｍ１に溶解し、この溶液をメタンスルホニルクロリド０
．５ｍ１と共に窒素雰囲気中、ｏ℃で２．５時間撹拌す
る。

得られた溶液を冷５％塩酸に注ぎ、クロロホルムで抽出
する。クロロホルム溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下に蒸発させて標記化合物１．０７ｆ
１を得た。Ｂ．２ｌ−クロロ−９−フルオ６ − １’
，２’，３’，４’−テトラヒトロー１１β−ヒドロキ
シプレグナ一１，４−ジエノ〔１６ａ，１７−ｂ〕ナフ
タリン− ３，２０−ジオンの製造：一２１−（メタン
スルホニルオキシ）−９−フルオロ− １’，２！，３
’，４’−テトラヒトロー１１βーヒドロキシプレグナ
一１，４−ジエノ〔１６ａ，１７−ｂ〕ナフタリン−
３，２０−ジオン１．０７９のジメチルホルムアミド１
００７７１１溶液を、塩化リチウム１．１ｇと共に窒素
雰囲気中、１．５時間還流する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるステロイダル〔１６ａ、１７−ｂ〕ナフタリ
   ン類〔式中、Ｒ＿１はヒドロキシ、Ｒ′＿１は水素を表
   わす。 Ｒ＿２はハロゲン、Ｒ＿３は水素、Ｒ＿４は水素、ヒド
   ロキシ、アルキル−ＣＯ−Ｏ−またはハロゲンを表わす
   。Ｒ＿５およびＲ＿６は同じであるかもしくは異つて水
   素、アルコキシ、アルキル−ＣＯ−Ｏ−、またはシアノ
   （ただしＲ＿５とＲ＿６が異なるとき、Ｒ＿５とＲ＿６
   の内の一方は水素である。）を表わす。１，２位におけ
   る点線は要すれば存在することもある二重結合を表わす
   。 〕。２ Ｒ＿２がフッ素である特許請求の範囲第１項に
   記載のステロイド。 ３ Ｒ＿４が水素である特許請求の範囲第１項に記載の
   ステロイド。 ４ Ｒ＿４がヒドロキシである特許請求の範囲第１項に
   記載のステロイド。 ５ Ｒ＿４がアルキル−ＣＯ−Ｏ−である特許請求の範
   囲第１項に記載のステロイド。 ６ Ｒ＿４がハロゲンである特許請求の範囲第１項に記
   載のステロイド。 ７ Ｒ＿４が塩素である特許請求の範囲第１項に記載の
   ステロイド。 ８ Ｒ＿５およびＲ＿６がそれぞれ水素である特許請求
   の範囲第１項に記載のステロイド。 ９ 化合物名が９−フルオロ−１′，２′，３′，４′
   −テトラヒドロ−１１β−ヒドロキシプレグン−４−エ
   ノ〔１６ａ、１７−ｂ〕ナフタリン−３，２０−ジオン
   である特許請求の範囲第１項に記載のステロイド。 １０ 化合物名が２１−（アセチルオキシ）−９−フル
   オロ−１′，２′，３′，４′−テトラヒドロ−１１β
   −ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエノ〔１６ａ，１７
   −ｂ〕ナフタリン−３，２０−ジオンである特許請求の
   範囲第１項に記載のステロイド。 １１ 化合物名が２１−（アセチルオキシ）−９−フル
   オロ−１′，２′，３′，４′−テトラヒドロ−１１β
   −ヒドロキシプレグン−４−エノ〔１６ａ，１７−ｂ〕
   ナフタリン−３，２０−ジオンである特許請求の範囲第
   １項に記載のステロイド。 １２ 化合物名が２１−（アセチルオキシ）−４′β−
   エトキシ−９−フルオロ−１′，２′，３′，４′−テ
   トラヒドロ−１１β−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジ
   エノ〔１６ａ，１７−ｂ〕ナフタリン−３，２０−ジオ
   ンである特許請求の範囲第１項に記載のステロイド。 １３ 化合物名が２１−（アセチルオキシ）−９−フル
   オロ−１′，２′，３′，４′−テトラヒドロ−１１β
   −ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエノ〔１６ａ，１７
   −ｂ〕ナフタリン−３，２０−ジオン４′β−カルボニ
   トリルである特許請求の範囲第１項に記載のステロイド
   。 １４ 化合物名が４′β，２１−ビス（アセチルオキシ
   ）−９−フルオロ−１′，２′，３′，４′−テトラヒ
   ドロ−１１β−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエノ〔
   １６ａ，１７−ｂ〕ナフタリン−３，２０−ジオンであ
   る特許請求の範囲第１項に記載のステロイド。 １５ 化合物名が９−フルオロ−１′，２′，３′，４
   ′−テトラヒドロ−１１β，２１−ジヒドロキシプレグ
   ナ−１，４−ジエノ〔１６ａ，１７−ｂ〕ナフタリン−
   ３，２０−ジオンである特許請求の範囲第１項に記載の
   ステロイド。 １６ 化合物名が２１−クロロ−９−フルオロ−１１，
   ２′，３′，４′−テトラヒドロ−１１β−ヒドロキシ
   プレグナ−１，４−ジエノ〔１６ａ，１７−ｂ〕ナフタ
   リン−３，２０−ジオンである特許請求の範囲第１項に
   記載のステロイド。