JPH0564158B2

JPH0564158B2 -

Info

Publication number: JPH0564158B2
Application number: JP60004173A
Authority: JP
Inventors: Anen Kurausu; Raurento Henrii; Hoofumaisutaa Herumuuto; Uiihieruto Rudorufu; Teperuto Mihyaeru
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1984-01-16
Filing date: 1985-01-16
Publication date: 1993-09-14
Also published as: EP0149464A2; DE3401680A1; JPS60226896A; US4777165A; EP0149464B1; EP0149464A3; DE3582502D1; ATE62692T1

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、特許請求の範囲第１項に記載された
６，16−ジメチルコルチコイド及びこの化合物の
製法に関する。

発明を達成するための手段新規６，16−ジメチルコルチコイドは、置換基
R₁としてホルミル基、２〜８（特に２〜６）の炭
素原子を有するアルカノイル基またはアルコキシ
アルキル基、またはベンゾイル基を含有していて
よい。適当なアルカノイル基R₁は、たとえばア
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブ
チリル基、バレリアニル基、３−メチルブチリル
基、トリメチルアセチル基またはヘキサノイル基
を含有する。アルコキシアルキル基としては、殊
にアルコキシメチル基、たとえばメトキシメチル
基、エトキシメチル基、プロピルオキシメチル
基、イソプロピルオキシメチル基、ブチルオキシ
メチル基、イソブチルオキシメチル基またはｔ−
ブチルオキシメチル基が例として挙げられる。

特許請求の範囲第１項による、一般式：〔式中、結合〓は単結合または二重結合を表わ
し、Ｘは水素原子、フツ素原子、塩素原子または臭
素原子を表わし、Ｚは水素原子またはＸと一緒に炭素−炭素−結
合を表わし、 R₁はホルミル基、２〜８の炭素原子を有する
アルカノイル基またはアルコキシアルキル基、ま
たはベンゾイル基を表わし、Ｙは水素原子またはメチル基を表わす〕の６，
16−ジメチルコルチコイドは、局所適用の際に顕
著な抗炎症作用によりすぐれている。さらにこの
ものは、所望の局所作用と所望でない系統的副作
用との間のすぐれた分離を示す。

Ｘが水素原子、フツ素原子または塩素原子を表
わす特許請求の範囲第１項による一般式の６，
16−ジメチルコルチコイドは、医薬調剤中での使
用のためには、置換基Ｘが臭素原子を表わすよう
なものよりも適当であることが認められるが、そ
の理由は後者がガレヌス製剤中であまり安定でな
いからである。しかし、他面において特許請求の
範囲第１項による一般式の９−ブロムステロイ
ドは、本発明による、薬学作用のある他の６，16
−ジメチルコルチコイドの合成のための価置ある
中間生成物である。

特許請求の範囲第１項による一般式の新規
６，16−ジメチルコルチコイドは、ガレヌス製剤
における常用の担持物質と組合せて接触皮膚炎、
種々の湿疹、神経性皮膚炎、紅皮症、火傷、外陰
掻痒症、酒〓、エリテマトーデスクタネウス
（Erythematodes cutaneus）、いぼ状扁平紅色苔
癬および類似の皮膚疾患の局所治療のために適し
ている。

医薬の製造は常法で、作用物質を適当な添加剤
で、たとえば溶液、ローシヨン、軟膏、クリーム
またはこう薬のような所望の剤形に変えることに
より行なわれる。このように調製された医薬中の
作用物質濃度は、剤形に依存する。ローシヨンお
よび軟膏では、特に0.001〜１％の作用物質濃度
が使用される。

さらに、新規化合物は、場合により通常の担持
剤および助剤と組合せて、たとえば気管支喘息ま
たは鼻炎のような気道のアレルギー性疾患の治療
のために使用することのできる吸入剤の製造のた
めにも好適である。

さらに新規コルチコイドは、特に作用物質10〜
200mgを含有し、経口適用されるカプセル、錠剤
または糖衣錠の形か、または特に単位用量あたり
作用物質100〜500mgを含有し、直腸適用される懸
濁液の形でも適している。これは、潰瘍性結腸炎
および顆粒状結腸炎のような胃腸域のアレルギー
疾患の治療のためにも適している。

新規６，16−ジメチルコルチコイドは、西ドイ
ツ国特許出願第P2645105号および同第2645104号
ならびにヨーロツパ特許出願第34115号に記載さ
れているような条件下に実施することができる。
特許請求の範囲第１８項または第１９項記載の方
法により製造することができる。

次の実施例につき、本発明の方法を詳述する。

実施例例１Ａクロロホルム300mlおよびホルムアルデヒド
ジメチルアセタール300ml中の酢酸ナトリウム
10.0ｇの懸濁液を、オキシ塩化リン19mlと、65
℃の浴温で１時間攪拌する。17α−ヒドロキシ
−16β−メチル−４，９（11）−プレグナジエン
−３，20−ジオン10.0ｇの添加後、さらにオキ
シ塩化リン19mlを滴加し、65℃で6.5時間さら
に攪拌する。冷却した反応溶液を飽和炭酸ナト
リウム溶液で、水相がアルカリ性にとどまるよ
うな量で処理した。有機相を分離し、中性に洗
浄し、乾燥後蒸発濃縮する。粗生成物をシリカ
ゲル700ｇで、ヘキサン−酢酸エステル−勾配
液（０〜50％酢酸エステル）を用いて精製す
る。17α−ヒドロキシ−16β−メチル−６−メ
チレン−４，９（11）−プレグナジエン−３，20
−ジオン5.9ｇを単離する。融点：157〜158℃。

Ｂ氷酢酸40ml中の17α−ヒドロキシ−16β−メ
チル−６−メチレン−４，９（11）−プレグナジ
エン−３，20−ジオン3.3ｇの溶液を０℃に冷
却し、無水トリフルオロ酢酸15mlの滴加後、室
温で１時間攪拌する。氷水−食塩沈殿後濾別
し、通常のように後処理する。粗生成物をシリ
カゲル450ｇで、ヘキサン−酢酸エステル−勾
配液（０〜50％酢酸エステル）で精製する。
17α−アセトキシ−16β−メチル−６−メチレ
ン−４，９（11）−プレグナジエン−３，20−ジ
オン2.3ｇが得られる。融点：197〜198℃。

Ｃエタノール30mlおよびシクロヘキセン20ml中
のパラジウム／活性炭0.5ｇの懸濁液を１時間
浴温80℃で攪拌し、17α−アセトキシ−16β−
メチル−６−メチレン−４，９（11）−プレグナ
ジエン−３，20−ジオン4.1ｇの添加後、17.5
時間攪拌しながら加熱する。冷却後、触媒を吸
引濾過し、塩化メチレンで洗浄し、合した濾液
を濃塩酸40mlと、室温で0.5時間攪拌する。反
応溶液をその容量の1/3に濃縮し、氷水に加え
および通常のように後処理する。粗生成物を、
シリカゲル400ｇでヘキサン−酢酸エステル−
勾配液（０〜50％酢酸エステル）を用いて精製
する。

収量：17α−アセトキシ−6α，16β−ジメチル
−４，９（11）プレグナジエン−３，20−ジオ
ン3.6ｇ。

融点：188〜190℃。

Ｄジオキサン7.7mlおよび水0.5ml中の17α−ア
セトキシ−6α，16β−ジメチル４，９（11）−プ
レグナジエン−３，20−ジオン0.5ｇの溶液に、
Ｎ−ブロムスクシンイミド380mgの添加後、20
℃で、水0.6ml中の70％の過塩素酸0.04mlの溶
液を滴加する。内温20℃で１時間さらに攪拌
し、15℃に冷却し、水9.7ml中の酢酸ナトリウ
ム1.6ｇおよび亜硫酸ナトリウム1.0ｇから成る
溶液を滴加して中和する。その際、内温23℃を
越えてはならない。メタノール５mlの添加後、
反応混合物を室温で15分間および水20mlの添加
後、０℃で３時間さらに攪拌する。最後に、沈
殿物を吸引濾過し、残渣を水で中性に洗浄し、
70℃で真空乾燥器中で乾燥する。粗生成物をア
セトン／ヘキサンから再結晶する。17α−アセ
トキシ−9α−ブロム−11β−ヒドロキシ−6α，
16β−ジメチル−４−プレグネン−３，20−ジ
オン380mgを単離する。

融点：162℃（分解）。

Ｅ 17α−アセトキシ−9α−ブロム−11β−ヒド
ロキシ−6α，16β−ジメチル−４−プレグネン
−３，20−ジオン490mgを無水テトラヒドロフ
ラン10ml中に溶解し、トリブチル水素化スズ
1.5mlおよびアゾビスイソブチロニトリル40mg
の添加後、２時間還流する。真空中で濃縮し、
残渣をシリカゲル100ｇでヘキサン−酢酸エス
テル−勾配液（０〜50％酢酸）を用いて精製す
る。収量：17α−アセトキシ−11β−ヒドロキ
シ−6α，16β−ジメチル−４−プレグネン−
３，20−ジオン195mg。融点：264〜265℃。

例２Ａジエチルグリコールジメチルエーテル625ml
中の17α−ヒドロキシ−16β−メチル−４，９
（11）−プレグナジエン−３，20−ジオン50ｇの
懸濁液を、４−ジメチルアミノピリジン75ｇの
添加後、無水プロピオン酸75mlと80℃の浴温で
３日間攪拌する。氷水沈殿後通常のように後処
理し、粗生成物をシリカゲル3.5Kgで、塩化メ
チレン−アセトン−勾配液（０〜12％アセト
ン）を用いて精製する。収量：16β−メチル−
17α−プロピオニルオキシ−４，９（11）−プレ
グナジエン−３，20−ジオン34.2ｇ。融点：
158〜160℃。

Ｂ例1A）の条件下に、16β−メチル−17α−プ
ロピオニルオキシ−４，９（11）−プレグナジエ
ン−３，20−ジオン53ｇを、ホルムアルデヒド
ジメチルアセタールと反応させて、16β−メチ
ル−６−メチレン−17α−プロピオニルオキシ
−４，９（11）−プレグナジエン−３，20−ジオ
ン33.9ｇを得、後処理し、精製する。融点：
175〜177℃。

Ｃ 16β−メチル−６−メチレン−17α−プロピ
オニルオキシ−４，９（11）−プレグナジエン−
３，20−ジオン5.0ｇを、例1C）と同様に、パ
ラジウム／活性炭およびシクロヘキセンで水素
化し、後処理し、精製する。収量：6α，16β−
ジメチル−17α−プロピオニルオキシ−４，９
（11）−プレグナジエン−３，20−ジオン3.7ｇ。
融点：129℃。

Ｄ例1D）に記載したように、6α−16β−ジメチ
ル−17α−プロピオニルオキシ−４，９（11）−
プレグナジエン−３，20−ジオン500mgをＮ−
ブロムスクシンイミドおよび過塩素酸と反応さ
せ、後処理し、精製する。9α−ブロム−11β−
ヒドロキシ−6α，16β−ジメチル−17α−プロ
ピオニルオキシ−４−プレグネン−３，20−ジ
オン520mgが得られる。融点：115℃。

Ｅ例1E）の条件下に、9α−ブロム−11β−ヒド
ロキシ−6α，16β−ジメチル−17α−プロピオ
ニルオキシ−４−プレグネン−３，20−ジオン
550mgをトリブチル水素化スズで脱臭素化し、
後処理し、精製する。収量：11β−ヒドロキシ
−６，16β−ジメチル−17α−プロピオニルオ
キシ−４−プレグネン−３，20−ジオン280mg。
融点：214〜215℃。

例３Ａ酪酸110ml中の17α−ヒドロキシ−16β−メチ
ル−４，９（11）−プレグナジエン−３，20−ジ
オン11.1ｇの０℃に冷却した懸濁液に、無水ト
リフルオロ酢酸60mlを滴加し、室温で２時間攪
拌する。氷水−食塩−沈殿後、通常のように後
処理し、精製する。収量：17αブチリルオキシ
−16β−メチル−４，９（11）−プレグナジエン
−３，20−ジオン7.8ｇ。融点：131〜132℃。

Ｂ例1A）に記載したように、17α−ブチリルオ
キシ−16β−メチル−４，９（11）−プレグナジ
エン−３，20−ジオン13.0ｇをホルムアルデヒ
ドジメチルアセタールと反応させ後処理し、精
製する。収量：17α−ブチリルオキシ−16β−
メチル−６−メチレン−４，９（11）−プレグナ
ジエン−３，20−ジオン7.8ｇ。融点：133℃。

Ｃ例1C）と同様に、17α−ブチリルオキシ−
16β−メチル−６−メチレン−４，９（11）−プ
レグナジエン−３，20−ジオン9.2ｇを、パラ
ジウム／活性炭およびシクロヘキセンで水素化
し、後処理し、精製する。17α−ブチリルオキ
シ−6α，16β−ジメチル−４，９（11）−プレグ
ナジエン−３，20−ジオン6.75ｇを単離する。
融点：165〜166℃。

Ｄ 17α−ブチリルオキシ−6α，16β−ジメチル
−４，９（11）−プレグナジエン−３，20−ジオ
ン500mgを、例1D）と同様に、Ｎ−ブロムスク
シンイミドおよび過塩素酸と反応させ、後処理
し、精製する。9α−ブロム−17α−ブチリルオ
キシ−11β−ヒドロキシ−6α，16β−ジメチル
−４−プレグネン−３，20−ジオン420mgを単
離する。融点：158〜159℃。

Ｅ例1E）の条件下に、9α−ブロム−17α−ブチ
リルオキシ−11β−ヒドロキシ−6α，16β−ジ
メチル−４−プレグネン−３，20−ジオン500
mgをトリブチル水素化スズで脱臭素化し、後処
理し、精製する。収量：17α−ブチリルオキシ
−11β−ヒドロキシ−6α，16β−ジメチル−４
−プレグネン−３，20−ジオン284mg。融点：
98〜100℃。

例４Ａ塩化メチレン100ml中の17α−ヒドロキシ−
16β−メチル−６−メチレン−４，９（11）−プ
レグナジエン−３，20−ジオン13.0ｇの溶液
に、安息香酸26.0ｇの添加後、室温で無水トリ
フルオロ酢酸120mlを滴加し、0.5時間攪拌す
る。通常の後処理後、粗生成物をシリカゲル
700ｇで、ヘキサン−酢酸エステル−勾配液
（０〜30％酢酸エステル）を用いて精製する。
17α−ベンゾイルオキシ−16β−メチル−６−
メチレン−４，９（11）−プレグナジエン−３，
20−ジオン3.2ｇを単離する。

Ｂ例1C）の条件下に、17α−ベンゾイルオキシ
−16β−メチル−６−メチレン−４，９（11）−
プレグナジエン−３，20−ジオン3.8ｇをパラ
ジウム／活性炭およびシクロヘキセンで水素化
し、後処理し、精製する。収量：17α−ベンゾ
イルオキシ−6α，16β−ジメチル−４，９（11）
−プレグナジエン−３，20−ジオン1.6ｇ。

Ｃ例1D）と同様に、17α−ベンゾイルオキシ−
6α，16β−ジメチル−４，９（11）−プレグナジ
エン−３，20−ジオン1.5ｇをＮ−ブロムスク
シンイミドおよび過酸素酸と反応させ、後処理
し、精製する。17α−ベンゾイルオキシ−9α−
ブロム−11β−ヒドロキシ−6α，16β−ジメチ
ル−４−プレグネン−３，20−ジオン1.1ｇが
得られる。

Ｄ例1E）に記載したように、17α−ベンゾイル
オキシ−9α−ブロム−11β−ヒドロキシ−6α，
16β−ジメチル−４−プレグネン−３，20−ジ
オン1.0ｇをトリブチル水素化スズで脱臭素化
し、後処理し、精製する。収量：17α−ベンゾ
イルオキシ−11β−ヒドロキシ−6α，16β−ジ
メチル−４−プレグネン−３，20−ジオン695
mg。

例５Ａ 17α−ヒドロキシ−16β−メチル−６−メチ
レン−４，９（11）−プレグナジエン−３，20−
ジオンから例1C）と同様に製造した 17α−ヒ
ドロキシ−6α，16β−ジメチル−４，９（11）−
プレグナジエン−３，20−ジオン3.5ｇを無水
塩化メチレン25mlおよびホルムアルデヒドジメ
チルアセタール16ml中に溶解し、ケイソウ±
W20 5.0ｇおよび五酸化リン2.5gから成る混合
物を少量宛加える。45分間室温で後攪拌し、吸
引濾過しおよび残渣をトリエチルアミン３〜５
％を含有する塩化メチレンで数回溶出する。粗
生成物を、シリカゲル500ｇで、塩化メチレン
−アセトン−勾配液（０〜10％アセトン）を用
いて精製する。17α−メトキシ−メトキシ−
6α，16β−ジメチル−４，９（11）−プレグナジ
エン−３，20−ジオン2.2ｇが得られる。

Ｂ例1D）の条件下に、17α−メトキシメトキシ
−6α，16β−ジメチル−４，９（11）−プレグナ
ジエン−３，20−ジオン2.0ｇをＮ−ブロムス
クシンイミドと反応させ、後処理し、精製す
る。収量：9α−ブロム−11β−ヒドロキシ−
17α−メトキシメトキシ−6α，16β−ジメチル
−４−プレグネン−３，20−ジオン1.7ｇ。

Ｃ例1E）と同様に、9α−ブロム−11β−ヒドロ
キシ−17α−メトキシメトキシ−6α，16β−ジ
メチル−４−プレグネン−３，20−ジオン1.2
ｇをトリブチル水素化スズで脱臭素化し、後処
理し、精製する。11β−ヒドロキシ−17α−メ
トキシメトキシ−6α，16β−ジメチル−４−プ
レグネン−３，20−ジオン850mgを単離する。

例６Ａジオキサン61ml中の17α−アセトキシ−6α，
16β−ジメチル−４，９（11）−プレグナジエン
−３，20−ジオン3.0ｇの溶液をジクロロ−ジ
シアノベンゾキノン3.0ｇとともに７時間還流
する。冷却および濾別した後、濾液を蒸発乾涸
する。粗生成物をシリカゲル750ｇで、ヘキサ
ン−酢酸エステル−勾配液（０〜50％酢酸エス
テル）を用いて精製する。粗収量は17α−アセ
トキシ−6α，16β−ジメチル−１，４，９（11）
−プレグナトリエン−３，20−ジオン1.3ｇで
あり、これを沸騰エタノール20mlに溶かしこれ
に、水８ml中のNa₂S₂O₅5.73ｇの溶液を滴下し
て処理する。２時間後反応混合物を、蒸留フラ
スコ中の容量を水の供給により維持しかつブリ
ツジ温度計（Bruecken thermoneter）が99℃
を示すようにして蒸留する。蒸留フラスコを±
20℃に冷却し、濾別し、残渣を念入りに水で洗
浄し、これを塩化メチレン中に溶解する。有機
溶液を乾燥後、シリカゲル層に通して濾過し、
引続き蒸発濃縮する。

収量：0.9ｇ、融点：252〜253℃ Ｂ例1D）と同様に、17α−アセトキシ−6α，
16β−ジメチル−１，４，９（11）−プレグナト
リエン−３，20−ジオン1.2ｇをＮ−ブロムス
クシンイミドおよび過塩素酸と反応させ、後処
理し、精製する。

収量：17α−アセトキシ−9α−ブロム−11β−
ヒドロキシ−6α，16β−ジメチル−１，４−プ
レグナジエン−３，20−ジオン1.3ｇ、これを
アセトン／ヘキサンから再結晶する。融点：
184〜185℃。

Ｃ 17α−アセトキシ−9α−ブロム−11β−ヒド
ロキシ−6α，16β−ジメチル−１，４−プレグ
ナジエン−３，20−ジオン300mgを、例1E）に
記載したようにトリブチル水素化スズで脱臭素
化し、後処理し、精製する。17α−アセトキシ
−11β−ヒドロキシ−6α，16β−ジメチル−１，
４−プレグナジエン−３，20−ジオン115mgを
単離する。融点：270〜272℃。

例７Ａ例6A）の条件下に、6α，16β−ジメチル−
17α−プロピオニルオキシ−４，９（11）−プレ
グナジエン−３，20−ジオン3.0ｇをジクロロ
ジシアノベンゾキノンで脱水素化し、後処理
し、精製する。6α，16β−ジメチル−17α−プ
ロピオニルオキシ−１，４，９（11）−プレグナ
トリエン−３，20−ジオン2.1ｇを単離する。
融点：220〜221℃。

Ｂ 6α，16β−ジメチル−17α−プロピオニルオ
キシ−１，４，９（11）−プレグナトリエン−
３，20−ジオン2.0ｇを、例1D）と同様に、Ｎ
−ブロムスクシンイミドおよび過塩素酸と反応
させ、後処理し、精製する。9α−ブロム−11β
−ヒドロキシ−6α，16β−ジメチル−17α−プ
ロピオニルオキシ−１，４−プレグナジエン−
３，20−ジオン2.1ｇが得られる。融点：175〜
176℃。

Ｃ 9α−ブロム−11β−ヒドロキシ−6α，16β−
ジメチル−17α−プロピオニルオキシ−１，４
−プレグナジエン−３，20−ジオン500mgを、
例1E）と同様にトリブチル水素化スズで脱臭
素化し、後処理し、クロマトグラフイーにかけ
る。収量：11β−ヒドロキシ−6α，16β−ジメ
チル−17α−プロピオニルオキシ−１，４−プ
レグナジエン−３，20−ジオン270mg。融点：
260〜261℃。

例８Ａ例6A）と同様に、17α−ブチリルオキシ−
6α，16β−ジメチル−４，９（11）−プレグナジ
エン−３，20−ジオン4.75ｇをジクロロジシア
ノベンゾキノンと反応させ、後処理し、精製す
る。17α−ブチリルオキシ−6α，16β−ジメチ
ル−１，４，９（11）−プレグナトリエン−３，
20−ジオン3.3ｇを単離する。融点：195〜196
℃。

Ｂ例1D）に記載したように、17α−ブチリルオ
キシ−6α，16β−ジメチル−１，４，９（11）−
プレグナトリエン−３，20−ジオン3.2ｇをＮ
−ブロムスクシンイミドおよび過塩素酸と反応
させ、後処理する。アセトン／ヘキサンから再
結晶し、9α−ブロム−17α−ブチリルオキシ−
11β−ヒドロキシ−6α，16β−ジメチル−１，
４−プレグナジエン−３，20−ジオン2.8ｇが
得られる。融点：170〜171℃。

Ｃ 9α−ブロム−17α−ブチリルオキシ−11β−
ヒドロキシ−6α，16β−ジメチル−１，４−プ
レグナジエン−３，20−ジオン500mgを、例
1E）と同様に、トリブチル水素化スズで脱臭
素化し、後処理し、クロマトグラフイーにかけ
る。17α−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキシ
−6α，16β−ジメチル−１，４−プレグナジエ
ン−３，20−ジオン340mgを単離する。融点：
190〜191℃。

例９Ｎ−メチルピロリドン14ml中の9α−ブロム−
17α−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキシ−6α，
16β−ジメチル−１，４−プレグナジエン−３，
20−ジオン700mgの溶液を、塩化リチウム700mgと
浴温80℃で1.5時間攪拌する。氷水食塩による沈
殿後、通常のように後処理し、粗生成物をシリカ
ゲル100ｇで、ヘキサン−酢酸エステル−勾配液
（０〜50％酢酸エステル）を用いて精製する。

収量：17α−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキシ
−6α，16β−ジメチル−１，４，８−プレグナト
リエン−３，20−ジオン345mg。融点：222〜223
℃。

例 10 Ａアセトン８ml中の、17α−アセトキシ−9α−
ブロム−11β−ヒドロキシ−6α，16β−ジメチ
ル−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン
800mgの懸濁液を、乳鉢で微細に磨砕した炭酸
カリウム1.2ｇとともに室温で22時間攪拌する。
炭酸カリウムを吸引濾過し、濾液を真空中で蒸
発乾涸する。粗生成物をシリカゲル100ｇで、
ヘキサン−酢酸エステル−勾配液（酢酸エステ
ル０〜50％）を用いて精製する。17α−アセト
キシ−９，11β−エポキシ−6α，16β−ジメチ
ル−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン
480mgを単離する。融点：248〜250℃。

Ｂクロロホルム45ml中の17α−アセトキシ−
9α，11β−エポキシ−6α，16β−ジメチル−１，
４−プレグナジエン−３，20−ジオン450mgの
溶液を、0.5N塩酸溶液９mlとともに室温で2.5
時間攪拌する。塩化メチレンで希釈し、重炭酸
ナトリウム溶液および引続き水で洗浄する。粗
生成物をシリカゲル100ｇで、塩化メチレン−
アセトン−勾配液（アセトン０〜12％）を用い
て精製する。収量：17α−アセトキシ−9α−ク
ロル−11β−ヒドロキシ−6α，16β−ジメチル
−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン
260mg。融点：268〜270℃。

例 11 Ａ 9α−ブロム−11β−ヒドロキシ−6α，16β−
ジメチル−17α−プロピオニルオキシ−１，４
−プレグナジエン−３，20−ジオン1.5ｇを例
10A）と同様に炭酸カリウムと反応させ、後処
理し、精製する。９，11β−エポキシ−6α，
16β−ジメチル−17α−プロピオニルオキシ−
１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン1.2
ｇを単離する。融点：212〜213℃。

Ｂ例10B）の条件下に、９，11β−エポキシ−
6α，16β−ジメチル−17α−プロピオニルオキ
シ−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン
500mgを0.5Nの塩酸10mlと反応させ、後処理
し、精製する。収量：9α−クロル−11β−ヒド
ロキシ6α，16β−ジメチル−17α−プロピオニ
ルオキシ−１，４−プレグナジエン−３，20−
ジオン300mg。融点：248〜249℃。

例 12 Ａ例10A）に記載したように、9α−ブロム−
17α−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキシ−6α，
16β−ジメチル−１，４−プレグナジエン−
３，20−ジオン2.5ｇを炭酸カリウムと反応さ
せ、後処理し、精製する。17α−ブチリルオキ
シ−９，11β−エポキシ−6α，16β−ジメチル
−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン
1.4ｇが得られる。融点：158〜160℃。

Ｂ例10B）と同様に、17α−ブチルリルオキシ
−９，11β−エポキシ−6α，16β−ジメチル−
１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン0.65
ｇを0.5N塩酸と反応させ、後処理し、精製す
る。収量：17α−ブチリルオキシ−9α−クロル
−11β−ヒドロキシ−6α，16β−ジメチル−１，
４−プレグナジエン−３，20−ジオン0.6ｇ。
融点：224〜225℃。

例 13 −40℃に冷却した（HF）ｎ／ピリジン溶液1.2
ml中に、17α−アセトキシ−９，11β−エポキシ
−6α，16β−ジメチル−１，４−プレグナジエン
−３，20−ジオン300mgを導入し、溶液を４時間
−40℃〜−10℃でさらに攪拌する。アンモニアア
ルカリ性氷水による沈殿後、沈殿物を濾別し、通
常のように後処理する。粗生成物をシリカゲル
100ｇで、塩化メチレン−アセトン−勾配液（０
〜12％アセトン）を用いて精製する。17α−アセ
トキシ−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−6α，
16β−ジメチル−１，４−プレグナジエン−３，
20−ジオン175mgを得る。融点：291〜293℃。

例 14 例13に記載したように、９，11β−エポキシ−
6α，16β−ジメチル−17α−プロピオニルオキシ
−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン600
mgを（HF）ｎ／ピリジンと反応させ、後処理
し、精製する。収量：9α−フルオロ−11β−ヒド
ロキシ−6α，16β−ジメチル−17α−プロピオニ
ルオキシ−１，４−プレグナジエン−３，20−ジ
オン410mg。融点：269〜270℃。

例 15 例13と同様に、17α−ブチリルオキシ−９，
11β−エポキシ−6α，16β−ジメチル１，４−プ
レグナジエン−３，20−ジオン650mgを（HF）
ｎ／ピリジンと反応させ、後処理し、精製する。
17α−ブチリルオキシ−9α−フルオロ−11β−ヒ
ドロキシ−6α，16β−ジメチル−１，４−プレグ
ナジエン−３，20−ジオン570mgを単離する。融
点：246〜247℃。

例 16 Ａジオキサン800ml中の21−アセトキシ−17α
−ヒドロキシ−6α，16β−ジメチル−４，９
（11）−プレグナジエン−３，20−ジオン30.0ｇ
の溶液を、ジクロロジシアノベンゾキノン30.0
ｇと例6A）と同様に反応させ、後処理し、精
製する。収量：21−アセトキシ−17α−ヒドロ
キシ−6α，16β−ジメチル−１，４，９（11）−
プレグナトリエン−３，20−ジオン12.0ｇ、融
点：215〜216℃。

Ｂ 21−アセトキシ−17α−ヒドロキシ−6α，
16β−ジメチル−１，４，９（11）−プレグナト
リエン−３，20−ジオン10.5ｇを、無水の塩化
メチレン7.5mlおよびホルムアルデヒドジメチ
ルアセタール500ml中に溶解し、ケイソウ±
W20 15.0ｇおよび５酸化リン7.5ｇから成る混
合物を少量宛加える。室温で１時間後攪拌し、
吸引濾過し、残渣をトリエチルアミン３〜５％
を含有する塩化メチレンで数回溶出する。粗生
成物をシリカゲル1.5Kgで、塩化メチレン−ア
セトン−勾配液（０〜10％アセトン）を用いて
精製する。21−アセトキシ−17α−メトキシメ
トキシ−6α，16β−ジメチル−１，４，９−プ
レグナトリエン−３，20−ジオン8.6ｇを単離
する。

Ｃ 0.2N水酸化カリウムのメタノール溶液80ml
中の21−アセトキシ−17α−メトキシメトキシ
−6α，16β−ジメチル−１，４，９−プレグナ
トリエン−３，20−ジオン7.0ｇの溶液を、０
℃で40分間攪拌する。10％の酢酸で中和し、氷
水沈殿および後処理後、得られる粗生成物をシ
リカゲル500ｇで塩化メチレン−アセトン−勾
配液（０〜10％アセトン）を用いて精製する。
収量：21−ヒドロキシ−17α−メトキシメトキ
シ−6α，16β−ジメチル−１，４，９−プレグ
ナトリエン−３，20−ジオン4.3ｇ。

Ｄピリジン40ml中の21−ヒドロキシ−17α−メ
トキシメトキシ−6α，16β−ジメチル−１，
４，９−プレグナトリエン−３，20−ジオン
4.0ｇの溶液に、０℃でメタンスルホン酸クロ
リド2.1mlを滴加する。室温で１時間攪拌し、
氷水沈殿後、通常のように後処理する。粗生成
物を、シリカゲル300ｇで塩化メチレン−アセ
トン−勾配液（アセトン０〜10％）を用いて精
製する。21−メシルオキシ−17α−メトキシメ
トキシ−6α，16β−ジメチル−１，４，９−プ
レグナトリエン−３，20−ジオン2.9ｇを単離
する。

Ｅ無水テトラヒドロフラン20ml中のヨウ化銅
（）980mgの懸濁液を、−25℃に冷却し、1.6M
のメチルリチウム溶液11mlを加える。−25℃で
約0.5時間攪拌し、−55℃に冷却し、ジメチルホ
ルムアミド20ml中の21−メシルオキシ−17α−
メトキシメトキシ−6α，16β−ジメチル−１，
４，９−プレグナトリエン−３，20−ジオン
2.0ｇの溶液を滴加する。−55℃〜−５℃で２時
間の反応時間後、水30ml中の塩化アンモニウム
6.0ｇの溶液を徐々に滴加し、−５℃でさらに15
分間攪拌し酢酸エステルで希釈し、中性洗浄
後、通常のように後処理する。粗生成物を、シ
リカゲル200ｇで塩化メチレン−アセトン−勾
配液（０〜10％アセトン）を用いて精製する。
17α−メトキシメトキシ−6α，16β，21−トリ
メチル−１，４，９（11）−プレグナトリエン−
３，20−ジオン1.1ｇを単離する。

Ｆ例1D）と同様に、17α−メトキシメトキシ−
6α，16β，21−トリメチル−１，４，９（11）−
プレグナトリエン−３，20−ジオン1.0ｇをＮ
−ブロムスクシンイミドおよび過塩素酸と反応
させ、後処理し、精製する。収量：9α−ブロ
ム−11β−ヒドロキシ−17α−メトキシメトキ
シ−6α，16β，21−トリメチル−１，４−プレ
グナジエン−３，20−ジオン720mg。

Ｇ例1E）の条件下に、9α−ブロム−11β−ヒド
ロキシ−17α−メトキシメトキシ−6α，16β，
21−トリメチル−１，４−プレグナジエン−
３，20−ジオン700mgを、トリブチル水素化ス
ズで脱水素化し、後処理し精製する。11β−ヒ
ドロキシ−17α−メトキシメトキシ−6α，16β，
21−トリメチル−１，４−プレグナジエン−
３，20−ジオン360mgを単離する。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：［式中、結合〓は単結合または二重結合を表わ
し、Ｘは水素原子、フツ素原子、塩素原子または
臭素原子を表わし、Ｚは水素原子またはＸと一緒に炭素−炭素−結
合を表わし、 R₁はホルミル基、２〜８の炭素原子を有する
アルカノイル基またはアルコキシアルキル基また
はベンゾイル基を表わし、Ｙは水素原子またはメチル基を表わす］で示される6α，16β−ジメチルコルチコイド。２ 17α−アセトキシ−11β−ヒドロキシ−6α，
16β−ジメチル−４−プレグネン−３，20−ジオ
ンである、特許請求の範囲第１項記載の6α，16β
−ジメチルコルチコイド。３ 11β−ヒドロキシ−6α，16β−ジメチル−17α
−プロピオニルオキシ−４−プレグネン−３，20
−ジオンである、特許請求の範囲第１項記載の
6α，16β−ジメチルコルチコイド。４ 17α−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキシ−
6α，16β−ジメチル−４−プレグネン−３，20−
ジオンである、特許請求の範囲第１項記載の6α，
16β−ジメチルコルチコイド。５ 17α−ベンゾイルオキシ−11β−ヒドロキシ
−6α，16β−ジメチル−４−プレグネン−３，20
−ジオンである、特許請求の範囲第１項記載の
6α，16β−ジメチルコルチコイド。６ 11β−ヒドロキシ−17α−メトキシメトキシ
−6α，16β−ジメチル−４−プレグネン−３，20
−ジオンである、特許請求の範囲第１項記載の
6α，16β−ジメチルコルチコイド。７ 17α−アセトキシ−11β−ヒドロキシ−6α，
16β−ジメチル−１，４−プレグナジエン−３，
20−ジオンである、特許請求の範囲第１項記載の
6α，16β−ジメチルコルチコイド。８ 11β−ヒドロキシ−6α，16β−ジメチル−17α
−プロピオニルオキシ−１，４−プレグナジエン
−３，20−ジオンである、特許請求の範囲第１項
記載の6α，16β−ジメチルコルチコイド。９ 17α−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキシ−
6α，16β−ジメチル−１，４−プレグナジエン−
３，20−ジオンである、特許請求の範囲第１項記
載の6α，16β−ジメチルコルチコイド。１０ 17α−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキシ
−6α，16β−ジメチル−１，４，８−プレグナト
リエン−３，20−ジオンである、特許請求の範囲
第１項記載の6α，16β−ジメチルコルチコイド。１１ 17α−アセトキシ−9α−クロル−11β−ヒ
ドロキシ−6α，16β−ジメチル−１，４−プレグ
ナジエン−３，20−ジオンである、特許請求の範
囲第１項記載の6α，16β−ジメチルコルチコイ
ド。１２ 9α−クロル−11β−ヒドロキシ−6α，16β
−ジメチル−17α−プロピオニルオキシ−１，４
−プレグナジエン−３，20−ジオンである、特許
請求の範囲第１項記載の6α，16β−ジメチルコル
チコイド。１３ 17α−ブチリルオキシ−9α−クロル−11β
−ヒドロキシ−6α，16β−ジメチル−１，４−プ
レグナジエン−３，20−ジオンである、特許請求
の範囲第１項記載の6α，16β−ジメチルコルチコ
イド。１４ 17α−アセトキシ−9α−フルオロ−11β−
ヒドロキシ−6α，16β−ジメチル−１，４−プレ
グナジエン−３，20−ジオンである、特許請求の
範囲第１項記載の6α，16β−ジメチルコルチコイ
ド。１５ 9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−6α，
16β−ジメチル−17α−プロピオニルオキシ−１，
４−プレグナジエン−３，20−ジオンである、特
許請求の範囲第１項記載の6α，16β−ジメチルコ
ルチコイド。１６ 17α−ブチリルオキシ−9α−フルオロ−
11β−ヒドロキシ−6α，16β−ジメチル−１，４
−プレグナジエン−３，20−ジオンである、特許
請求の範囲第１項記載の6α，16β−ジメチルコル
チコイド。１７ 11β−ヒドロキシ−17α−メトキシメトキ
シ−6α，16β，21−トリメチル−１，４−プレグ
ナジエン−３，20−ジオンである、特許請求の範
囲第１項記載の6α，16β−ジメチルコルチコイ
ド。１８一般式：［式中、結合〓は単結合または二重結合を表わ
し、Ｘは水素原子、フツ素原子、塩素原子または
臭素原子を表わし、Ｚは水素原子またはＸと一緒に炭素−炭素−結
合を表わし、 R₁はホルミル基、２〜８の炭素原子を有する
アルカノイル基またはアルコキシアルキル基また
はベンゾイル基を表わし、Ｙは水素原子またはメチル基を表わす］で示される6α，16β−ジメチルコルチコイドの製
法において、一般式：［式中〓、R₁およびＹは上述のものを表わす］
で示されるステロイドのエポキシ環を常法でフツ
化水素または塩化水素で開環し、所望により一般
式の９−ブロムステロイドから、９位にあるハ
ロゲン原子を還元により除去するか、またはΔ⁸
−二重結合を導入するためにハロゲン化水素を脱
離し、１，２−位が飽和のステロイドを、この位
置で脱水素化することを特徴とする、6α，16β−
ジメチルコルチコイドの製法。１９一般式：［式中、結合〓は単結合または二重結合を表わ
し、Ｘは水素原子、フツ素原子、塩素原子または
臭素原子を表わし、Ｚは水素原子またはＸと一緒に炭素−炭素−結
合を表わし、 R₁はホルミル基、２〜８の炭素原子を有する
アルカノイル基またはアルコキシアルキル基、ま
たはベンゾイル基を表わし、Ｙは水素原子またはメチル基を表わす］で示される6α，16β−ジメチルコルチコイドの製
法において、一般式：［式中〓、R₁およびＹは上述のものを表わす］
で示されるステロイドのΔ⁹⁽¹¹⁾−二重結合に、次
亜塩素酸または次亜臭素酸を付加し所望により一
般式の９−ブロムステロイドから、９位にある
ハロゲン原子を還元により除去するか、または
Δ⁸−二重結合を導入するためにハロゲン化水素
を脱離し、１，２−位が飽和の一般式のステロ
イドをこの位置で脱水素化することを特徴とす
る、6α，16β−ジメチルコルチコイドの製法。