CN105399791B - 一种倍他米松中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种甾体药物中间体的制备方法，具体涉及一种倍他米松中间体，即16β‑甲基‑17α‑羟基孕甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮的制备方法，它由9α‑羟基‑4‑烯‑孕甾‑3，17‑二酮经过氰化反应、缩酮保护反应、双消除反应、环氧反应和格氏加成水解反应制得目标产物。本发明提供了一种全新的更适合生产的倍他米松中间体制备工艺，具有起始原料价廉易得，各步反应操作简单，收率高的特点，适合工业化大生产，其收率和质量可达到满意的水平。

Description

一种倍他米松中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种甾体药物中间体的制备方法，具体涉及一种倍他米松中间体(即16β-甲基-17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮)的制备方法。

背景技术

倍他米松(Betamethasone)，化学名称为：16β-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，分子式为：C₂₂H₂₉FO₅，分子量：392.47。倍他米松是糖皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用，作用与地塞米松相同，但抗炎作用较地塞米松、曲安西龙等均强。临床应用非常广泛，主要用于胶原性疾病，如风湿性关节炎、红斑性狼疮、风湿性心脏病、心肌炎等，以及抢救垂危病人。目前临床上倍他米松及其衍生物的制剂产品种类较多：有倍他米松片剂、倍他米松软膏、倍他米松磷酸钠注射液、倍他米松复方注射液、倍他米松醋酸酯和倍他米松戊酸酯等产品。其结构式如下所示：

目前国内生产倍他米松常用的起始原料是双烯，或其后续中间体如奥氏氧化物、甲基四烯物等。在经过11位消除和1，2位脱氢得到霉菌脱氢物后，再在16位甲基化，侧链上碘置换得到倍他米松中间体，再经过溴羟环氧物、上氟等步骤得到倍他米松。文献CN200910226199.9和CN201010123173.4以双烯路线中的中间体为基础原料，经16位甲基化合成倍他米松。文献CN200710061254.4报道了一条制备倍他米松及其衍生物的制备方法，以甲基四烯物为起始原料，经格氏，环氧，上碘置换，酯化水解制备。文献US3053865A1和文献US3104246A1，以3α-乙醚-16-孕烯-11，20-三酮为起始原料，经过20多步的改造，得到倍他米松。文献CN201310595026.0提供了一条倍他米松中间体或其类似物的制备方法，它以植物甾醇的发酵物为起始原料，经过六步反应合成了倍他米松的中间体。但是，上述文献提供的合成路线步骤都 比较长，成本偏高。

发明内容

针对上述现有技术存在的缺点和不足，本发明的目的是提供一种新的，原料低廉易得，收率高且易工业化生产的倍他米松中间体的制备方法，所述的倍他米松中间体是指16β-甲基-17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮。

具体说来，发明人提供如下的技术方案：

本发明所述的倍他米松中间体(即16β-甲基-17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮)的结构式如式VI所示，它由式I化合物(即9α-羟基-4-烯-孕甾-3，17-二酮)经过氰化反应制得式II化合物(即17β-氰基-9α，17α-二羟基-4-烯-孕甾-3-酮)、再经过缩酮保护反应制得式III化合物(即17β-氰基-9α，17α-二羟基-5-烯-孕甾-3-乙二醇缩酮)、随后经过双消除反应制得式IV化合物(即17β-氰基-5，9，16-三烯-孕甾-3-乙二醇缩酮)、再经过环氧反应制得式V化合物(即17β-氰基-16，17-环氧-5，9-二烯-孕甾-3-乙二醇缩酮)、最后经过格氏加成水解反应制得式VI化合物，具体反应路线如下所示：

一种倍他米松中间体的制备方法，所述的倍他米松中间体即16β-甲基-17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，结构式如式VI所示，所述的制备方法包括：

(1)氰化反应：在氮气保护下，将式I化合物加入到脂肪醇类有机溶剂中，脂肪醇类有机溶剂与式I化合物的体积重量比为1～3ml/g，搅拌，加入氰化试剂和碱类催化剂，氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钠或氰化钾，碱类催化剂(有效量)选用氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠，氰化试剂与式I化合物的体积重量比为0.5～5ml/g，升温至20～80℃，TLC跟踪，直至原料反应完全，再经水析、静置、抽滤和干燥后得到式Ⅱ化合物粗品，精制后得到式Ⅱ化合物精品，进入下一步，

(2)缩酮保护反应：在氮气保护下，将式Ⅱ化合物精品加入到有机溶剂中，搅拌，加入缩酮反应试剂乙二醇，加入脱水剂和酸类催化剂，搅拌，TLC跟踪，直至原料反应完全，加入碱中和，再经水析、静置、抽滤和干燥后得到式Ⅲ化合物，进入下一步，

其中：有机溶剂包括并不限于：氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇等溶剂，有机溶剂与式Ⅱ化合物的体积重量比为1～5ml/g；乙二醇的加入量与式Ⅱ化合物的体积重量比为2～6ml/g；脱水剂为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，加入量与式Ⅱ化合物的体积重量比为0.5～2ml/g；酸类催化剂(有效量)为对甲苯磺酸；中和所用碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钠等化合物，

(3)双消除反应：在氮气保护下，将式Ⅲ化合物加入到有机溶剂中，搅拌，加入脱水剂，加热反应，TLC跟踪，直至原料反应完全，再经水析、静置、抽滤和干燥后得到式IV化合物，精制后进入下一步，

其中：有机溶剂包括并不限于：氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸、丙酮、吡啶等溶剂，有机溶剂与式Ⅲ化合物的体积重量比为2～8ml/g；脱水剂选用五氯化磷、三氯氧磷、甲磺酰氯、硫酸等，脱水剂与式Ⅲ化合物的体积重量比为1～5ml/g；反应温度为30～50℃，

(4)环氧反应：将式Ⅳ化合物加入到有机溶剂中，搅拌至溶解，加入碱和水，再加入氧化试剂，TLC跟踪，直至原料反应完全，用还原剂中和氧化剂，再用酸调体系成中性，再经减压浓缩溶剂至干，接着经水析、静置、抽滤和干燥后得到式Ⅴ化合物，进入下一步，

其中：有机溶剂包括并不限于：低级醇、卤代烃类、醚类中的一种或多种，有机溶剂与式Ⅳ化合物的体积重量比为10～30ml/g；加入的碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠等化合物，碱与式Ⅳ化合物的重量比为0.2～1g/g；加入的水用于溶解上述碱；氧化试剂为双氧水，双氧水与式Ⅳ化合物的体积重量比为1～3ml/g；还原剂为亚硫酸钠；中和用酸为盐酸或乙酸；环氧反应温度为10～35℃，

(5)格氏加成水解反应：将式Ⅴ化合物加入到有机溶剂中，搅拌至溶解，室温下滴加格氏试剂，滴毕，保温反应，TLC跟踪，直至原料反应完全；再将反应液慢慢加入到酸水中，保持pH为强酸性，加热反应，直至水解完全，减压浓缩反应液，再经水析、静置、抽滤和干燥后得到式Ⅵ化合物，

其中：有机溶剂为四氢呋喃或甲苯，有机溶剂与式Ⅴ化合物的体积重量比为5～20ml/g；格氏试剂为CH₃MgCl，由氯甲烷和镁制备，格氏试剂与式Ⅴ化合物的摩尔比为1～5：1；格氏加成的保温反应温度为10～35℃；水解用酸为盐酸，水解的加热反应温度为35～60℃，水解时间约2～6小时。

作为优选方案，本发明中，所述步骤(1)中：脂肪醇类有机溶剂为甲醇；氰化试剂为丙酮氰醇；碱类催化剂为碳酸钾或碳酸钠等碱式盐；反应温度为40～50℃。

作为优选方案，本发明中，所述步骤(2)中：有机溶剂为甲醇或乙醇。

作为优选方案，本发明中，所述步骤(3)中：有机溶剂为吡啶；脱水剂为三氯氧磷。

作为优选方案，本发明中，所述步骤(4)中：有机溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂；加入的碱为氢氧化钠。

经检测本发明的倍他米松中间体即16β-甲基-17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，其氢谱图、碳谱图和质谱图见说明书附图图1、图2和图3。

与现有技术相比，本发明有效效果是：

本发明采用植物甾醇的生物发酵物9α-羟基-4-烯-孕甾-3，17-二酮(即式Ⅰ化合物)为起始原料，经过氰化、缩酮保护、双消除、环氧、格氏加成水解反应制得了倍他米松的重要中间体(即式Ⅵ化合物—16β-甲基-17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮)，该中间体纯度较高，可用于制备皮质激素类药物，如倍他米松、倍他米松磷酸钠、倍他米松醋酸酯、丙酸氯倍他素、丙酸倍氯米松等。

本发明起始原料价廉易得，各步反应操作简单，收率高，适合工业化大生产。

说明书附图

图1是本发明产品倍他米松中间体(即16β-甲基-17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮)的氢谱图。

图2是本发明产品倍他米松中间体(即16β-甲基-17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二 酮)的碳谱图。

图3是本发明产品倍他米松中间体(即16β-甲基-17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮)的质谱图。

具体实施方式

下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。应当指出，以下实施例仅是本发明较有代表性的例子。显然，本发明的技术方案不限于下述实施例，还可以有许多变形。凡是从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。

实施例1

一种倍他米松中间体的制备方法，所述的倍他米松中间体即16β-甲基-17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，结构式如式VI所示，所述的制备方法包括：

(1)氰化反应

在氮气保护下，往干净的四口反应瓶中投入100g式I化合物，加入200ml甲醇，搅拌，再加入50ml丙酮氰醇，搅拌升温至40～45℃，滴加100ml质量浓度为5％的碳酸钾水溶液，滴加时间约30分钟，滴加完毕，保温搅拌24小时，取样TLC跟踪，直至原料反应完全。将反应液稀析至1000ml水中，搅拌1小时，静置2小时，抽滤，大量水洗滤饼至中性，滤饼50℃热风循环烘干，得到108g式Ⅱ化合物粗品，将所得粗品投入到打浆反应瓶中，加入50ml甲醇，升温至40～50℃，保温搅拌2小时，慢慢降温至10℃，抽滤，少量甲醇漂洗，滤饼50℃热风循环烘干，得到98g式Ⅱ化合物精品，重量收率98％(以式I化合物计)，HPLC纯度为98.2％。

(2)缩酮保护反应

在氮气保护下，往干净的四口反应瓶中投入100g式Ⅱ化合物精品，加入150ml甲醇，搅拌，再加入600ml乙二醇，100ml原甲酸三甲酯，1g对甲苯磺酸，在20～25℃下搅拌6小时，取样TLC跟踪，直至原料反应完全。加入三乙胺调pH至中性，将反应液稀析至1000ml水中，搅拌1小时，静置2小时，抽滤，水洗，滤饼干 燥，得到107g式Ⅲ化合物，重量收率107％(以式II化合物计)，HPLC纯度为98.3％。

(3)双消除反应

在氮气保护下，往干净的四口反应瓶中投入100g式Ⅲ化合物，加入300ml吡啶，搅拌，再加入100ml三氯氧磷，在30～35℃下搅拌24小时，取样TLC跟踪，直至原料反应完全。将反应液稀析至1000ml水中，搅拌1小时，静置2小时，抽滤，水洗，滤饼干燥，得到80g式Ⅳ化合物粗品。将所得粗品投入到打浆反应瓶中，加入100ml甲醇，升温至40～50℃，保温搅拌2小时，慢慢降温至10℃，抽滤，少量甲醇漂洗，滤饼50℃热风循环烘干，得到70g式Ⅳ化合物精品，重量收率70％(以式III化合物计)，HPLC纯度为98.2％。

(4)环氧反应

在氮气保护下，往干净的四口反应瓶中投入100g式Ⅳ化合物精品，加入700ml二氯甲烷和300ml甲醇，在30～35℃下搅拌至溶清，加入50ml质量浓度为30％的氢氧化钠水溶液，慢慢滴加100ml质量浓度为30％的双氧水溶液，滴加时间约1小时，滴毕，保温搅拌5小时，取样TLC跟踪，直至原料反应完全。再加入适量的10％亚硫酸钠水溶液，使反应液在淀粉-碘化钾试纸上显阴性，再用50％的醋酸调节pH 6～7，减压浓缩溶剂至干，将浓缩液水析至1000ml冷水中，在10℃左右搅拌1小时，静置2小时，抽滤，过滤，水洗，滤饼干燥，得到103.5g式Ⅴ化合物，重量收率103.5％(以式IV化合物计)，HPLC纯度为98.1％。

(5)格氏加成水解反应

在氮气保护下，往干净的四口反应瓶中投入100g式Ⅴ化合物，加入700ml四氢呋喃，在20～25℃下搅拌至溶清，滴加350ml格氏试剂(CH₃MgCl，1mol/l的四氢呋喃液体)，滴毕，保温反应12小时，取样TLC跟踪，直至原料反应完全。将反应液慢慢滴加到500ml水和350ml盐酸的混合溶液中，保持pH为强酸性，升温至45～50℃，保温搅拌3小时，取样TLC跟踪，直至水解反应完全，用30％的氢氧化钠水溶液调节pH至中性，减压浓缩反应液，直至无四氢呋喃残余止，再将浓缩料水析至1000ml冷水中，在10℃左右搅拌1小时，静置1小时，抽滤，过滤，水洗，滤饼干燥，得到91g式Ⅵ化合物粗品，将所得粗品投入到打浆反应瓶中，加入100ml甲醇， 升温至40～50℃，保温搅拌2小时，慢慢降温至5℃，抽滤，少量甲醇漂洗，滤饼50℃热风循环烘干，得到80g式Ⅵ化合物(即16β-甲基-17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮精品)，重量收率80％(以式V化合物计)，HPLC纯度为98.6％。

实施例2

一种倍他米松中间体的制备方法，所述的倍他米松中间体即16β-甲基-17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，结构式如式VI所示，所述的制备方法包括：

(1)氰化反应

在氮气保护下，往干净的四口反应瓶中投入100g式Ⅰ化合物，加入100ml甲醇，搅拌，再加入150ml丙酮氰醇，搅拌升温至45～50℃，滴加200ml质量浓度为5％的碳酸钾水溶液，滴加时间约30分钟，滴加完毕，保温搅拌24小时，取样TLC跟踪，直至原料反应完全。将反应液稀析至1000ml水中，搅拌1小时，静置2小时，抽滤，大量水洗滤饼至中性，滤饼50℃热风循环烘干，得到106g式Ⅱ化合物粗品。将所得粗品投入到打浆反应瓶中，加入80ml甲醇，升温至40～50℃，保温搅拌2小时，慢慢降温至10℃，抽滤，少量甲醇漂洗，滤饼50℃热风循环烘干，得到95g式Ⅱ化合物精品，重量收率95％(以式Ⅰ化合物计)，HPLC纯度为98.4％。

(2)缩酮保护反应

在氮气保护下，往干净的四口反应瓶中投入100g式Ⅱ化合物精品，加入200ml乙醇，搅拌，再加入300ml乙二醇，50ml原甲酸三甲酯，1g对甲苯磺酸，在20～25℃下搅拌6小时，取样TLC跟踪，直至原料反应完全。加入三乙胺调pH至中性，将反应液稀析至1000ml水中，搅拌1小时，静置2小时，抽滤，水洗，滤饼干燥，得到106g式Ⅲ化合物，重量收率106％(以式II化合物计)，HPLC纯度为97.8％。

(3)双消除反应

在氮气保护下，往干净的四口反应瓶中投入100g式Ⅲ化合物，加入500ml吡啶，搅拌，再加入200ml三氯氧磷，在45～50℃下搅拌24小时，取样TLC跟踪，直至原料反应完全。将反应液稀析至1000ml水中，搅拌1小时，静置2小时，抽滤，水洗，滤饼干燥，得到82g式Ⅳ化合物粗品。将所得粗品投入到打浆反应瓶中，加入100ml甲醇，升温至40～50℃，保温搅拌2小时，慢慢降温至10℃，抽滤，少 量甲醇漂洗，滤饼50℃热风循环烘干，得到71g式Ⅳ化合物精品，重量收率71％(以式III化合物计)，HPLC纯度为98.4％。

(4)环氧反应

在氮气保护下，往干净的四口反应瓶中投入100g式Ⅳ化合物精品，加入1400ml二氯甲烷和600ml甲醇，在20～25℃下搅拌至溶清，加入100ml质量浓度为30％的氢氧化钠水溶液，慢慢滴加200ml质量浓度为30％的双氧水溶液，滴加时间约1小时，滴毕，保温搅拌5小时，取样TLC跟踪，直至原料反应完全。再加入适量的10％亚硫酸钠水溶液，使反应液在淀粉-碘化钾试纸上显阴性，再用50％的醋酸调节pH 6～7，减压浓缩溶剂至干，将浓缩液水析至1000ml冷水中，在10℃左右搅拌1小时，静置2小时，抽滤，过滤，水洗，滤饼干燥，得到105g式Ⅴ化合物，重量收率105％(以式IV化合物计)，HPLC纯度为97.9％。

(5)格氏加成水解反应

在氮气保护下，往干净的四口反应瓶中投入100g式Ⅴ化合物，加入1000ml四氢呋喃，在10～15℃下搅拌至溶清，滴加270ml格氏试剂(CH₃MgCl，1mol/l的四氢呋喃液体)，滴毕，保温反应12小时，取样TLC跟踪，直至原料反应完全。将反应液慢慢滴加到500ml水和270ml盐酸的混合溶液中，保持pH为强酸性，升温至35～40℃，保温搅拌5小时，取样TLC跟踪，直至水解反应完全，用30％的氢氧化钠水溶液调节pH至中性，减压浓缩反应液，直至无四氢呋喃残余止，再将浓缩料水析至1000ml冷水中，在10℃左右搅拌1小时，静置1小时，抽滤，过滤，水洗，滤饼干燥，得到90g式Ⅵ化合物粗品，将所得粗品投入到打浆反应瓶中，加入100ml甲醇，升温至40～50℃，保温搅拌2小时，慢慢降温至5℃，抽滤，少量甲醇漂洗，滤饼50℃热风循环烘干，得到80.5g式Ⅵ化合物精品，重量收率80.5％(以式V化合物计)，HPLC纯度为98.3％。

实施例3

一种倍他米松中间体的制备方法，所述的倍他米松中间体即16β-甲基-17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，结构式如式VI所示，所述的制备方法包括：

(1)氰化反应

在氮气保护下，往干净的四口反应瓶中投入100g式Ⅰ化合物，加入300ml甲 醇，搅拌，再加入250ml丙酮氰醇，搅拌升温至40～45℃，滴加250ml质量浓度为5％的碳酸钾水溶液，滴加时间约30分钟，滴加完毕，保温搅拌24小时，取样TLC跟踪，直至原料反应完全。将反应液稀析至1000ml水中，搅拌1小时，静置2小时，抽滤，大量水洗滤饼至中性，滤饼50℃热风循环烘干，得到107g式Ⅱ化合物粗品。将所得粗品投入到打浆反应瓶中，加入100ml甲醇，升温至40～50℃，保温搅拌2小时，慢慢降温至10℃，抽滤，少量甲醇漂洗，滤饼50℃热风循环烘干，得到96g式Ⅱ化合物精品，重量收率96％(以式Ⅰ化合物计)，HPLC纯度为98.5％。

(2)缩酮保护反应

在氮气保护下，往干净的四口反应瓶中投入100g式Ⅱ化合物精品，加入300ml甲醇，搅拌，再加入500ml乙二醇，100ml原甲酸三甲酯，1g对甲苯磺酸，在30～35℃下搅拌6小时，取样TLC跟踪，直至原料反应完全。加入三乙胺调pH至中性，将反应液稀析至1000ml水中，搅拌1小时，静置2小时，抽滤，水洗，滤饼干燥，得到107.2g式Ⅲ化合物，重量收率107.2％(以式II化合物计)，HPLC纯度为97.7％。

(3)双消除反应

在氮气保护下，往干净的四口反应瓶中投入100g式Ⅲ化合物，加入800ml吡啶，搅拌，再加入300ml三氯氧磷，在30～35℃下搅拌24小时，取样TLC跟踪，直至原料反应完全。将反应液稀析至1000ml水中，搅拌1小时，静置2小时，抽滤，水洗，滤饼干燥，得到82g式Ⅳ化合物粗品。将所得粗品投入到打浆反应瓶中，加入100ml甲醇，升温至40～50℃，保温搅拌2小时，慢慢降温至10℃，抽滤，少量甲醇漂洗，滤饼50℃热风循环烘干，得到70g式Ⅳ化合物精品，重量收率70％(以式III化合物计)，HPLC纯度为98.1％。

(4)环氧反应

在氮气保护下，往干净的四口反应瓶中投入100g式Ⅳ化合物精品，加入1000ml二氯甲烷和400ml甲醇，在25～30℃下搅拌至溶清，加入80ml质量浓度为30％的氢氧化钠水溶液，慢慢滴加150ml质量浓度为30％的双氧水溶液，滴加时间约1小时，滴毕，保温搅拌5小时，取样TLC跟踪，直至原料反应完全。再加入适量的10％亚硫酸钠水溶液，使反应液在淀粉-碘化钾试纸上显阴性，再用50％的醋酸调节 pH 6～7，减压浓缩溶剂至干，将浓缩液水析至1000ml冷水中，在10℃左右搅拌1小时，静置2小时，抽滤，过滤，水洗，滤饼干燥，得到103g式Ⅴ化合物，重量收率103％(以式IV化合物计)，HPLC纯度为98.1％。

(5)格氏加成水解反应

在氮气保护下，往干净的四口反应瓶中投入100g式Ⅴ化合物，加入1000ml甲苯，在20～25℃下搅拌至溶清，滴加500ml格氏试剂(CH₃MgCl，1mol/l的四氢呋喃液体)，滴毕，保温反应12小时，取样TLC跟踪，直至原料反应完全。将反应液慢慢滴加到500ml水和500ml盐酸的混合溶液中，保持pH为强酸性，升温至50～55℃，保温搅拌4小时，取样TLC跟踪，直至水解反应完全，用30％的氢氧化钠水溶液调节pH至中性，减压浓缩反应液，直至无溶剂残余止，再将浓缩料水析至1000ml冷水中，在10℃左右搅拌1小时，静置1小时，抽滤，过滤，水洗，滤饼干燥，得到90g式Ⅵ化合物粗品，将所得粗品投入到打浆反应瓶中，加入100ml甲醇，升温至40～50℃，保温搅拌2小时，慢慢降温至5℃，抽滤，少量甲醇漂洗，滤饼50℃热风循环烘干，得到82g式Ⅵ化合物精品，重量收率82％(以式V化合物计)，HPLC纯度为98.1％。

比较例

目前国内生产倍他米松最常用的起始原料是双烯，其合成路线如下所示：双烯(醋酸双烯醇酮)—→环氧沃氏物—→霉菌氧化物—→普氏氧化物—→缩酮物—→还原物—→磺酯化脱酯物—→格氏水解物(即化合物VI)—→Δ¹-脱氢物—→溴羟环氧物—→上氟物—→上碘置换物—→倍他米松。

依据上述路线，制备格氏水解物(即化合物VI)方法如下：

(1)环氧沃氏反应

环氧化：将双烯和甲醇加到反应釜内，充氮。搅拌下滴加20％的氢氧化钠，控制温度在30℃以下，加毕降温到22±2℃，缓缓加入双氧水，控制温度在30℃以下，加毕保温反应8h，取样测定双氧水含量≤0.5％，环氧物熔点≥184℃为反应终点。静置，析出，得产物熔点184～190℃。用焦亚硫酸钠中和反应液到pH7～8，加热至沸，减压回收甲醇，用甲苯萃取，热水洗涤甲苯萃取液至中性，甲苯层常压蒸馏带水，直到馏出液澄清为止。

沃氏氧化：在上述溶液中加入环已酮，再蒸馏带水到馏出液澄清。加入预先配制好的异丙醇铝，加热回流1.5h，冷却到100℃以下，加入氢氧化钠溶液，水蒸气蒸馏带出甲苯，趁热滤出粗品，用热水洗涤滤饼到洗液呈中性。干燥滤饼，用乙醇精制，离心，滤饼经颗粒机过筛、粉碎、干燥，得环氧沃氏物。其熔点为207～210℃，总重量收率约78％(以双烯化合物计)。

(2)霉菌氧化反应

上步所得的环氧沃氏物经黑根霉菌微生物氧化发酵后，再经板框压滤脱水、吹干，再经丙酮提取，得到霉菌氧化物粗品，经甲苯、氯仿混合溶剂精制得到霉菌氧化物精品。收率约90％(以环氧沃氏物计)。

(3)普氏氧化反应

将霉菌氧化物精品1.5公斤，溶于1.2升的冰醋酸中，加入氯化锰0.188公斤和水0.094升配制成的溶液，搅拌均匀，降温至10℃，滴加铬酐0.675公斤与水0.645升配制成的溶液，控温在20℃左右，约一小时滴完，保温4小时，将反应液转入80升水中，静置，过滤，干燥，得1.44公斤普氏氧化物，熔点183℃，收率约98％(以霉菌氧化物计)。

(4)缩酮反应

投入上步普氏氧化物，加入甲苯，加热回流脱水至净，加入乙二醇，继续脱水至净，加入对甲苯磺酸，回流带水约14小时，反应完全后，冷却，静置，分出乙二醇，甲苯层加入碳酸钠水洗涤至中性，分出水层，减压浓缩溶剂至干，加入甲醇打浆精制，抽滤，烘干得缩酮物，重量收率约107％(以普氏氧化物计)。

(5)还原反应

投入上步的缩酮物，加入甲醇，氢氧化钠水液，搅拌均匀，再加入硼氢化钾，升温回流约4小时，反应完全后，加入少量水，减压浓缩甲醇至干，余料冲入水中水析，静置，过滤，水洗至中性，干燥，得还原物。重量收率约97％(以缩酮物计)。

(6)磺酯化脱酯反应

投入还原物1公斤，加入2升吡啶和6升二甲基甲酰胺，搅拌，冷却至5℃，滴加甲基磺酰氯0.8升，约半小时滴加完，在20℃左右保温反应约3小时，反应完全后，将反应液水析到40升冰水中，搅拌，静置，过滤，水洗至中性，干燥得到粗品约1.25公斤。粗品用10倍甲醇精制，得到白色针状结晶的磺酯化脱酯物精品约0.86公斤，熔点175℃，重量收率86％(以还原物计)。

(6)格氏水解反应

在氮气保护下，往干净的四口反应瓶中投入100g磺酯化脱酯物精品，加入1000ml四氢呋喃，在20～25℃下搅拌至溶清，滴加270ml格氏试剂(CH₃MgCl，1mol/l的四氢呋喃液体)，滴毕，回流保温反应12小时，取样TLC跟踪，直至原料反应完全。将反应液慢慢滴加到500ml水和270ml盐酸的混合溶液中，保持pH为强酸性，升温至35～40℃，保温搅拌5小时，取样TLC跟踪，直至水解反应完全，用30％的氢氧化钠水溶液调节pH至中性，减压浓缩反应液，直至无四氢呋喃残余止，再将浓缩料水析至1000ml冷水中，在10℃左右搅拌1小时，静置1小时，抽滤，过滤，水洗，滤饼干燥，得到88g格氏水解物粗品，将所得粗品投入到打浆反应瓶中，加入100ml甲醇，升温至40～50℃，保温搅拌2小时，慢慢降温至5℃，抽滤，少量甲醇漂洗，滤饼50℃热风循环烘干，得到75g格氏水解物精品(即化合物VI)，重量收率75％(以磺酯化脱酯物计)。

小结

本发明以9α-羟基-4-烯-孕甾-3，17-二酮为原料，合成倍他米松中间体(16β-甲基- 17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮)，经过氰化反应、缩酮保护反应、双消除反应、环氧反应、格氏加成水解反应来制得，其总重量收率约60％(以9α-羟基-4-烯-孕甾-3，17-二酮计)。目前9α-羟基-4-烯-孕甾-3，17-二酮原料价格约800元/公斤，制得的倍他米松中间体(16β-甲基-17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮)成本约1600元/公斤。

传统方法以双烯为原料，合成倍他米松中间体(16β-甲基-17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮)，经过环氧沃氏反应、霉菌氧化反应、普氏氧化反应、缩酮反应、还原反应、磺酯化脱酯反应、格氏水解反应制得，其总重量收率约46％(以双烯计)。目前双烯原料价格约1200元/公斤，制得的倍他米松中间体(16β-甲基-17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮)成本约3100元/公斤。

综上比较，本发明以9α-羟基-4-烯-孕甾-3，17-二酮为原料，合成倍他米松中间体(16β-甲基-17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮)，比传统方法以双烯为原料来合成，在收率和成本上更具有优势。

Claims (1)

1.一种倍他米松中间体的制备方法，所述的倍他米松中间体即16ß-甲基-17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，其特征在于所述的制备方法包括：

（1）氰化反应：在氮气保护下，将式Ⅰ化合物加入到甲醇中，甲醇与式Ⅰ化合物的体积重量比为1～3mL/g，搅拌，加入氰化试剂和碱类催化剂，氰化试剂为丙酮氰醇，碱类催化剂选用碳酸钾或碳酸钠，氰化试剂与式Ⅰ化合物的体积重量比为0.5～5mL/g，升温至40～50℃，TLC跟踪，直至原料反应完全，再经水析、静置、抽滤和干燥后得到式Ⅱ化合物粗品，精制后得到式Ⅱ化合物精品，进入下一步，

（2）缩酮保护反应：在氮气保护下，将式Ⅱ化合物精品加入到有机溶剂中，搅拌，加入缩酮反应试剂乙二醇，加入脱水剂和酸类催化剂，搅拌，TLC跟踪，直至原料反应完全，加入碱中和，再经水析、静置、抽滤和干燥后得到式Ⅲ化合物，进入下一步，

其中：有机溶剂来自甲醇或乙醇，有机溶剂与式Ⅱ化合物的体积重量比为1～5mL/g；乙二醇的加入量与式Ⅱ化合物的体积重量比为2～6mL/g；脱水剂为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，加入量与式Ⅱ化合物的体积重量比为0.5～2mL/g；酸类催化剂为对甲苯磺酸；中和所用碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠或乙酸钠，

（3）双消除反应：在氮气保护下，将式Ⅲ化合物加入到有机溶剂中，搅拌，加入脱水剂，加热反应，TLC跟踪，直至原料反应完全，再经水析、静置、抽滤和干燥后得到式Ⅳ化合物，精制后进入下一步，

其中：有机溶剂为吡啶，有机溶剂与式Ⅲ化合物的体积重量比为2～8mL/g；脱水剂选用三氯氧磷，脱水剂与式Ⅲ化合物的体积重量比为1～5mL/g；反应温度为30～50℃，

（4）环氧反应：将式Ⅳ化合物加入到有机溶剂中，搅拌至溶解，加入碱和水，再加入氧化试剂，TLC跟踪，直至原料反应完全，用还原剂中和氧化剂，再用酸调体系成中性，再经减压浓缩溶剂至干，接着经水析、静置、抽滤和干燥后得到式Ⅴ化合物，进入下一步，

其中：有机溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，有机溶剂与式Ⅳ化合物的体积重量比为10～30mL/g；加入的碱为氢氧化钠，碱与式Ⅳ化合物的重量比为0.2～1g /g；加入的水用于溶解上述碱；氧化试剂为双氧水，双氧水与式Ⅳ化合物的体积重量比为1～3mL/g；还原剂为亚硫酸钠；酸为盐酸或乙酸；环氧反应温度为10～35℃，

（5）格氏加成水解反应：将式Ⅴ化合物加入到有机溶剂中，搅拌至溶解，室温下滴加格氏试剂，滴毕，保温反应，TLC跟踪，直至原料反应完全；再将反应液慢慢加入到酸水中，保持pH为强酸性，加热反应，直至水解完全，减压浓缩反应液，再经水析、静置、抽滤和干燥后得到式Ⅵ化合物，

其中：有机溶剂为四氢呋喃或甲苯，有机溶剂与式Ⅴ化合物的体积重量比为5～20mL/g；格氏试剂为CH₃MgCl，由氯甲烷和镁制备，格氏试剂与式Ⅴ化合物的摩尔比为1～5：1；格氏加成的保温反应温度为10～35℃；水解用酸为盐酸，水解的加热反应温度为35～60℃，水解时间约2～6小时，

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