CN113773359A - 一种倍他米松磷酸钠的制备分离方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种倍他米松磷酸钠的制备分离方法，具体包括，倍他米松磷酸酯在醇类溶剂中与氢氧化钠成盐，蒸除醇类溶剂，再加入酯类溶剂，打浆析晶分离得到倍他米松磷酸钠。
Description
技术领域
本发明属于原料药合成技术领域，具体涉及倍他米松磷酸钠的合成工艺方法。
背景技术
倍他米松磷酸钠(Betamethasone Sodium Phosphate)，化学名16β-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-磷酸二钠盐，是糖皮质激素倍他米松的水溶性衍生物，是地塞米松磷酸钠的16位差向异构体。倍他米松磷酸钠是一个长效的激素类药物，在临床中多用于抗炎治疗、免疫性疾病治疗、抗病毒和休克治疗，其作用比较广泛，同其它糖皮质激素类药物相比具有剂量小、半衰期长、作用明显等特点。近年来全球新冠肺炎爆发，全球甾体类药物市场需量较往年增长较大。
倍他米松磷酸钠的合成工艺多是用倍他米松磷酸酯与碱反应，得到倍他米松磷酸钠，反应溶剂多为醇类，碱多用氢氧化钠。后处理一般是蒸除醇类溶剂，加入丙酮打浆析晶，离心分离得到终产品。但从丙酮中析晶分离得到的产品粒径很细，含水较高，在分离过程中很容易吸潮，不易干燥，因此急需一种良好的倍他米松磷酸钠制备分离方法。
发明内容
本发明旨在针对现有技术的不足，提供了一种较好的倍他米松磷酸钠制备分离方法，得到的终产品外观性状好、粒径大、质量高、杂质少、容易干燥、稳定性好。
本发明技术方案如下：
一种倍他米松磷酸钠的制备分离方法，倍他米松磷酸酯与氢氧化钠在醇类溶剂中反应成盐，蒸除醇类溶剂，再加入酯类溶剂，打浆析晶分离得到倍他米松磷酸钠。
所述的倍他米松磷酸钠的制备分离方法中，醇类溶剂可选甲醇、乙醇等低沸点溶剂，优选甲醇；倍他米松磷酸酯与醇类溶剂的质量比为1:2～1:10，优选1:4～1:6；倍他米松磷酸酯与氢氧化钠的摩尔比为1:0.95～1:1.1，优选1:1；反应温度为0～40℃，优选10～20℃。酯类溶剂可选乙酸乙酯、乙酸异丙酯等，优选乙酸乙酯；倍他米松磷酸酯与酯类溶剂的质量比为1:3～1:20，优选1:5～1:10；打浆析晶温度反应温度为0～50℃，优选20～30℃。
本发明中的技术方案，使用酯类溶剂打浆析晶，大大改善了倍他米松磷酸钠的性状，提高了产品质量，产品易干燥、稳定性好，溶剂易回收循环利用，符合绿色环保理念。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但并不限制本发明的范围，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
将倍他米松磷酸酯20g和甲醇60ml加入到反应瓶，搅拌溶解，0～10℃下滴加氢氧化钠溶液(含氢氧化钠3.38g)，搅拌10min，加入活性炭0.4g，抽滤，滤液减压蒸干，加入乙酸乙酯100ml，20～30℃搅拌打浆，抽滤，乙酸乙酯淋洗，60℃真空干燥得到倍他米松磷酸钠约21.75g，收率99.5％，HPLC纯度99.4％。
实施例2
将倍他米松磷酸酯20g和甲醇100ml加入到反应瓶，搅拌溶解，0～10℃下滴加氢氧化钠溶液(含氢氧化钠3.38g)，搅拌10min，加入活性炭0.4g，抽滤，滤液减压蒸干，加入乙酸异丙酯100ml，20～30℃搅拌打浆，抽滤，乙酸异丙酯淋洗，60℃真空干燥得到倍他米松磷酸钠约21.70g，收率99.3％，HPLC纯度99.5％。
实施例3
将倍他米松磷酸酯20g和甲醇80ml加入到反应瓶，搅拌溶解，0～10℃下滴加氢氧化钠溶液(含氢氧化钠3.38g)，搅拌10min，加入活性炭0.4g，抽滤，滤液减压蒸干，加入乙酸乙酯200ml，20～30℃搅拌打浆，抽滤，乙酸乙酯淋洗，60℃真空干燥得到倍他米松磷酸钠约21.72g，收率99.4％，HPLC纯度99.6％。
实施例4
将倍他米松磷酸酯20g和甲醇100ml加入到反应瓶，搅拌溶解，0～10℃下滴加氢氧化钠溶液(含氢氧化钠3.38g)，搅拌10min，加入活性炭0.4g，抽滤，滤液减压蒸干，加入乙酸乙酯400ml，20～30℃搅拌打浆，抽滤，乙酸乙酯淋洗，60℃真空干燥得到倍他米松磷酸钠约21.65g，收率99.0％，HPLC纯度99.7％。
Claims (4)
1.一种倍他米松磷酸钠的制备分离方法，其特征在于倍他米松磷酸酯与氢氧化钠在醇类溶剂中反应成盐，蒸除醇类溶剂，再加入酯类溶剂，打浆析晶分离得到倍他米松磷酸钠。
2.根据权利要求1所述的一种倍他米松磷酸钠的制备分离方法，其特征在于：所使用的的酯类溶剂，包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯等。
3.根据权利要求1所述的一种倍他米松磷酸钠的制备分离方法，其特征在于：倍他米松磷酸酯与所使用的的酯类溶剂的比例为1：3～1：20。
4.根据权利要求1所述的一种倍他米松磷酸钠的制备分离方法，其特征在于：使用酯类溶剂析晶打浆的温度为0～50℃。
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