CN110305080A - 一种多西他赛的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种多西他赛的纯化方法。所述方法包括如下步骤：(1)用乙酸乙酯溶解多西他赛粗产品，再用聚四氟乙烯微孔膜过滤，在所得滤液中加入二氯甲烷和乙酸，边搅拌边加入烷烃，结晶、抽滤得到多西他赛一次纯化产品；(2)用所述乙酸乙酯、所述二氯甲烷和所述乙酸溶解所述多西他赛一次纯化产品，再加入所述烷烃，结晶、抽滤、真空干燥，得到多西他赛二次纯化产品。所述纯化方法得到的所述多西他赛二次纯化产品的纯度达到99.5％以上，且回收率高，操作简单，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种多西他赛的纯化方法。
背景技术
多西他赛又名多烯紫杉醇，是一种紫杉烷类抗肿瘤药物。多西他赛可通过加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，形成稳定的非功能性微管束，从而破坏肿瘤细胞的有丝分裂达到抗肿瘤的效果。多西他赛细胞内浓度比紫杉醇高3倍，在细胞内滞留时间长，因此比紫杉醇具有更强的抗肿瘤活性。多西他赛是由法国罗纳普朗克·乐安公司于1986年成功研发，1995年4月首次在墨西哥上市，随后在全球近百个国家或地区上市。
专利CN101265243A公开了一种多西他赛的精制方法，该方法包括如下步骤：第一次精制：用乙酸乙酯溶解多西他赛产品，再加入石油醚，结晶，过滤，干燥得多西他赛第一次精制品；第二次精制：用低级醇溶解步骤(1)中第一次精制品，再加入水，结晶，过滤，干燥得多西他赛第二次精制品。但该方法主要依靠第一次精制步骤对多西他赛粗产品进行纯化，第二次纯化效果甚微，而以乙酸乙酯/石油醚对多西他赛粗产品纯化，并不能全面降低各种杂质的含量。同时，在偏碱性条件下结晶，容易生成7-表多西他赛。另外，多西他赛在合成过程中均要用到锌粉，这导致在多西他赛粗产品中存在微量的锌离子，而在锌离子的存在下进行多西他赛的干燥，会使多西他赛10位羟基被氧化而得到10-羰基多西他赛。
由此可见，目前的多西他赛粗产品精制方法的纯化效果还不够好，需要进一步对多西他赛粗产品的精制进行研究，使所得到的多西他赛精制品纯度更高。
发明内容
发明要解决的问题
为克服现有技术中多西他赛粗产品纯化效果较差的问题，本发明提供了一种多西他赛的纯化方法。
用于解决问题的方案
本发明提供了一种多西他赛的纯化方法，所述方法包括如下步骤：
(1)用乙酸乙酯溶解多西他赛粗产品，再用聚四氟乙烯微孔膜过滤，在所得滤液中加入二氯甲烷和乙酸，边搅拌边加入烷烃，结晶、抽滤得到多西他赛一次纯化产品，所述乙酸乙酯的用量为所述多西他赛粗产品的0.8-1.6倍(V/W)，所述二氯甲烷的用量为所述多西他赛粗产品的7-9倍(V/W)，所述乙酸的用量为所述多西他赛粗产品的0.03-0.035倍(V/W)；
(2)用所述乙酸乙酯、所述二氯甲烷和所述乙酸溶解所述多西他赛一次纯化产品，再加入所述烷烃，结晶、抽滤、真空干燥，得到多西他赛二次纯化产品，所述乙酸乙酯的用量为所述多西他赛一次纯化产品的6-7倍(V/W)，所述二氯甲烷的用量为所述多西他赛一次纯化产品的2-3倍(V/W)，所述乙酸的用量为所述多西他赛一次纯化产品的0.03-0.035倍(V/W)。
根据本发明所述的多西他赛的纯化方法，步骤(1)中，所述乙酸乙酯的用量为所述多西他赛粗产品的0.9-1.3倍(V/W)，所述二氯甲烷的用量为所述多西他赛粗产品的7.5-8倍(V/W)，所述乙酸的用量为所述多西他赛粗产品的0.03倍(V/W)。
根据本发明所述的多西他赛的纯化方法，步骤(2)中，所述乙酸乙酯的用量为所述多西他赛一次纯化产品的6.8-7倍(V/W)，所述二氯甲烷的用量为所述多西他赛一次纯化产品的2.5-3倍(V/W)，所述乙酸的用量为所述多西他赛一次纯化产品的0.03倍(V/W)。
根据本发明所述的多西他赛的纯化方法，步骤(1)中，所述烷烃的用量为所述多西他赛粗产品的4-5倍。
根据本发明所述的多西他赛的纯化方法，步骤(2)中，所述烷烃的用量为所述多西他赛一次纯化产品的5-6倍。
根据本发明所述的多西他赛的纯化方法，所述烷烃为戊烷、己烷、庚烷中的一种或几种。
根据本发明所述的多西他赛的纯化方法，所述烷烃为戊烷和庚烷，且所述戊烷和所述庚烷的体积比为1∶2-3。
根据本发明所述的多西他赛的纯化方法，步骤(2)中，所述真空干燥的温度为50-60℃，真空度为0.09MPa-1.2MPa。
发明的效果
(1)本发明提供的多西他赛的纯化方法，通过聚四氟乙烯微孔膜过滤粗产品，有效除去了合成工艺中引入的锌离子，避免了后续干燥过程中生成10-羰基多西他赛；
(2)通过添加乙酸，将原来的碱性条件调节为酸性条件，极大地抑制了多西他赛7位表化的发生；
(3)步骤(1)和步骤(2)中采用不同配比的乙酸乙酯和二氯甲烷作溶剂，使得杂质含量能得到全面降低。
具体实施方式
以下，将对本发明的具体实施方式进行具体说明，需要说明的是，本发明的实施方式并非局限于以下说明，因此，以下说明也不应视为对本发明的所有可实施的形态进行了限制。另外，除非有特殊说明，下文出现的单位名称均为国际单位名称。
实施例1
(1)用乙酸乙酯溶解多西他赛粗产品，乙酸乙酯的用量为多西他赛粗产品的0.8倍(V/W)，再用聚四氟乙烯微孔膜过滤，在所得滤液中加入二氯甲烷和乙酸，二氯甲烷的用量为多西他赛粗产品的9倍(V/W)，乙酸的用量为多西他赛粗产品的0.03倍(V/W)，边搅拌边加入戊烷和庚烷，戊烷和庚烷的总用量为多西他赛粗产品的4倍，且戊烷和庚烷的体积比为1∶2，结晶、抽滤得到多西他赛一次纯化产品；
(2)用乙酸乙酯、二氯甲烷和乙酸溶解多西他赛一次纯化产品，乙酸乙酯的用量为多西他赛一次纯化产品的7倍(V/W)，二氯甲烷的用量为多西他赛一次纯化产品的2倍(V/W)，乙酸的用量为多西他赛一次纯化产品的0.03倍(V/W)，再加入烷烃，戊烷和庚烷的总用量为多西他赛一次纯化产品的5倍，且戊烷和庚烷的体积比为1∶2，结晶、抽滤，最后在温度为50℃，真空度为1.2MPa条件下真空干燥24h，得到多西他赛二次纯化产品，收率为97％，HPLC纯度为99.6％。
实施例2
(1)用乙酸乙酯溶解多西他赛粗产品，乙酸乙酯的用量为多西他赛粗产品的1.6倍(V/W)，再用聚四氟乙烯微孔膜过滤，在所得滤液中加入二氯甲烷和乙酸，二氯甲烷的用量为多西他赛粗产品的7倍(V/W)，乙酸的用量为多西他赛粗产品的0.035倍(V/W)，边搅拌边加入戊烷，戊烷的用量为多西他赛粗产品的5倍，结晶、抽滤得到多西他赛一次纯化产品；
(2)用乙酸乙酯、二氯甲烷和乙酸溶解多西他赛一次纯化产品，乙酸乙酯的用量为多西他赛一次纯化产品的6倍(V/W)，二氯甲烷的用量为所述多西他赛一次纯化产品的3倍(V/W)，乙酸的用量为多西他赛一次纯化产品的0.035倍(V/W)，再加入庚烷，庚烷的用量为多西他赛一次纯化产品的5倍，结晶、抽滤，最后在温度为60℃，真空度为0.09MPa条件下真空干燥24h，得到多西他赛二次纯化产品，收率为96％，HPLC纯度为99.5％。
对比例1
(1)用乙酸乙酯溶解多西他赛粗产品，乙酸乙酯的用量为多西他赛粗产品的2倍(V/W)，再用聚四氟乙烯微孔膜过滤，在所得滤液中加入二氯甲烷和乙酸，二氯甲烷的用量为多西他赛粗产品的5倍(V/W)，乙酸的用量为多西他赛粗产品的0.03倍(V/W)，边搅拌边加入戊烷和庚烷，戊烷和庚烷的总用量为多西他赛粗产品的4倍，且戊烷和庚烷的体积比为1∶2，结晶、抽滤得到多西他赛一次纯化产品；
(2)用乙酸乙酯、二氯甲烷和乙酸溶解多西他赛一次纯化产品，乙酸乙酯的用量为多西他赛一次纯化产品的5倍(V/W)，二氯甲烷的用量为多西他赛一次纯化产品的4倍(V/W)，乙酸的用量为多西他赛一次纯化产品的0.03倍(V/W)，再加入烷烃，戊烷和庚烷的总用量为多西他赛一次纯化产品的5倍，且戊烷和庚烷的体积比为1∶2，结晶、抽滤，最后在温度为50℃，真空度为1.2MPa条件下真空干燥24h，得到多西他赛二次纯化产品，收率为95％，HPLC纯度为96.3％。
对比例2
(1)用乙酸乙酯溶解多西他赛粗产品，乙酸乙酯的用量为多西他赛粗产品的0.8倍(V/W)，再用聚四氟乙烯微孔膜过滤，在所得滤液中加入二氯甲烷和乙酸，二氯甲烷的用量为多西他赛粗产品的9倍(V/W)，乙酸的用量为多西他赛粗产品的0.02倍(V/W)，边搅拌边加入戊烷和庚烷，戊烷和庚烷的总用量为多西他赛粗产品的4倍，且戊烷和庚烷的体积比为1∶2，结晶、抽滤得到多西他赛一次纯化产品；
(2)用乙酸乙酯、二氯甲烷和乙酸溶解多西他赛一次纯化产品，乙酸乙酯的用量为多西他赛一次纯化产品的7倍(V/W)，二氯甲烷的用量为多西他赛一次纯化产品的2倍(V/W)，乙酸的用量为多西他赛一次纯化产品的0.02倍(V/W)，再加入烷烃，戊烷和庚烷的总用量为多西他赛一次纯化产品的5倍，且戊烷和庚烷的体积比为1∶2，结晶、抽滤，最后在温度为50℃，真空度为1.2MPa条件下真空干燥24h，得到多西他赛二次纯化产品，收率为97％，HPLC纯度为97.8％。
Claims (8)
1.一种多西他赛的纯化方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)用乙酸乙酯溶解多西他赛粗产品，再用聚四氟乙烯微孔膜过滤，在所得滤液中加入二氯甲烷和乙酸，边搅拌边加入烷烃，结晶、抽滤得到多西他赛一次纯化产品，所述乙酸乙酯的用量为所述多西他赛粗产品的0.8-1.6倍(V/W)，所述二氯甲烷的用量为所述多西他赛粗产品的7-9倍(V/W)，所述乙酸的用量为所述多西他赛粗产品的0.03-0.035倍(V/W)；
(2)用所述乙酸乙酯、所述二氯甲烷和所述乙酸溶解所述多西他赛一次纯化产品，再加入所述烷烃，结晶、抽滤、真空干燥，得到多西他赛二次纯化产品，所述乙酸乙酯的用量为所述多西他赛一次纯化产品的6-7倍(V/W)，所述二氯甲烷的用量为所述多西他赛一次纯化产品的2-3倍(V/W)，所述乙酸的用量为所述多西他赛一次纯化产品的0.03-0.035倍(V/W)。
2.根据权利要求1所述的多西他赛的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中，所述乙酸乙酯的用量为所述多西他赛粗产品的0.9-1.3倍(V/W)，所述二氯甲烷的用量为所述多西他赛粗产品的7.5-8倍(V/W)，所述乙酸的用量为所述多西他赛粗产品的0.03倍(V/W)。
3.根据权利要求1或2所述的多西他赛的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中，所述乙酸乙酯的用量为所述多西他赛一次纯化产品的6.8-7倍(V/W)，所述二氯甲烷的用量为所述多西他赛一次纯化产品的2.5-3倍(V/W)，所述乙酸的用量为所述多西他赛一次纯化产品的0.03倍(V/W)。
4.根据权利要求1或2所述的多西他赛的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中，所述烷烃的用量为所述多西他赛粗产品的4-5倍。
5.根据权利要求1或2所述的多西他赛的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中，所述烷烃的用量为所述多西他赛一次纯化产品的5-6倍。
6.根据权利要求1或2所述的多西他赛的纯化方法，其特征在于，所述烷烃为戊烷、己烷、庚烷中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的多西他赛的纯化方法，其特征在于，所述烷烃为戊烷和庚烷，且所述戊烷和所述庚烷的体积比为1∶2-3。
8.根据权利要求1或2所述的多西他赛的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中，所述真空干燥的温度为50-60℃，真空度为0.09MPa-1.2MPa。
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