CN109988174A - 一种托法替尼关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种托法替尼关键中间体(化合物I)的制备方法,以化合物II为起始原料,在催化剂作用下和甲酸铵反应制得;
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及托法替尼关键中间体的一种制备方法。
背景技术
枸橼酸托法替尼(Tofacitinib citrate),又名枸橼酸托法替布,是口服有 效的蛋白酪氨酸激酶(JAK)抑制剂,由美国Pfizer公司研发。2012年11月 6日FDA批准其片剂上市,用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重 度活动性类风湿关节炎成人患者。商品名Xeljanz,剂量为每日2次,每次5mg。
类风湿性关节炎是以关节滑膜慢性炎症为主的自身免疫性疾病。选择性高的 JAK抑制剂已经成为治疗自身免疫性疾病药物研发的热点。作为第一个可以口 服的JAK抑制剂,托法替尼或许成为RA等免疫疾病治疗发展中的另一个新 起点,可以改变RA患者的用药方式,改善他们的生存质量。因此,国内在进 行同类新药研发时,应更注重开发选择性高的JAKs激酶抑制剂,满足临床需 求。
根据托法替尼的结构特点,其合成工艺路线中的N-1中间体、N-2中间体大 都采用如下反应式所示的化合物Ⅰ和化合物Ⅱ,所以由化合物Ⅱ制备化合物Ⅰ是 托法替尼工艺中必不可少的、关键的步骤。对于该步骤,国内外专利文献报道了 很多方法,大多都是采用Pd/C或Pd(OH)2/C作为催化剂,往体系里通氢气,进 行催化加氢。该方案很容易产生CN104926816A专利提到的过氢化杂质1,但该 杂质由于与化合物Ⅰ的结构非常相近,因此很难去除。而且该杂质也会参与后续 的与氰基乙酸乙酯的缩合反应,转化为过氢化枸橼酸托法替尼,即杂质2,从而 造成成品有关物质不合格。
发明内容
本发明的目的是提供一种适合工业化生产、高选择性制备托法替尼重要中间体---化合物Ⅰ的合成方法。通过改变实验方法,使操作适合工业化的同时,避免 产生过氢化杂质、使化合物Ⅰ的质量可控、成品质量更好。
在由化合物Ⅱ制备化合物Ⅰ实验过程中发现:如采用Pd/C或Pd(OH)2/C作 为催化剂,催化加氢时,如反应时间偏短、催化剂用量偏少或压力偏低时,容易 造成化合物Ⅱ反应不完全,残留较多的化合物Ⅱ,不仅造成化合物Ⅰ的含量偏低、 且收率偏低;但如果延长反应时间、增加催化剂用量或增加压力时,虽然化合物 Ⅱ能完全反应,但又产生较多的过氢化杂质1,化合物Ⅰ的含量仍然偏低。
实验过程中发现,如采用Pd/C或Pd(OH)2/C作为催化剂、采用甲酸铵作为 氢给体,不仅很好地解决了上述问题:保证化合物Ⅱ完全反应的同时,未产生过 氢化杂质1,而且还规避了极容易着火的危险气体---氢气,使操作更适合工业化 生产。
而且通过控制关键中间体---化合物Ⅰ中的主要杂质,不仅可以更好地控制关 键中间体的纯度、优化其生产工艺,更重要的是通过控制关键中间体的纯度,达 到提前控制托法替尼中过氢化杂质含量的目的,而不是单纯依靠精制、以损失收 率为代价来控制托法替尼中杂质2含量,从而使托法替尼质量可控、收率较高、 成本较低。
具体实施方式
以下通过实施例进一步对本发明进行详细的描述。
实施例1、化合物Ⅰ的制备
向1L的反应瓶中分别加入100g化合物Ⅱ、无水乙醇400mL、Pd/C(10%)45g, 甲酸铵89g,油浴锅加热,控制体系温度为50℃±2℃;TLC检测反应进程,待 反应完毕,降至室温、过滤,滤液减压蒸馏得白色絮状固体,向固体中加入二氯 甲烷600ml至固体完全溶解,二氯甲烷层再用纯化水(400ml)洗三次,并用无水 硫酸钠干燥、过滤。滤液浓缩溶剂至原体积1/10,再将浓缩液滴加环己烷1000ml 中,有白色固体析出,过滤得白色固体59.2g,纯度为97.8%,收率81%。
实施例2、化合物Ⅰ的制备
向1L的反应瓶中分别加入100g化合物Ⅱ、无水乙醇600mL、Pd/C(10%)75g, 甲酸铵150g,油浴锅加热,控制体系温度为70℃±2℃;TLC检测反应进程, 待反应完毕,降至室温、过滤,滤液减压蒸馏得白色絮状固体,向固体中加入二 氯甲烷600ml至固体完全溶解,二氯甲烷层再用纯化水(400ml)洗三次,并用无 水硫酸钠干燥、过滤。滤液浓缩溶剂至原体积1/10,再将浓缩液滴加环己烷1000ml 中,有白色固体析出,过滤得白色固体59.9g,纯度为98.9%,收率82%。
实施例3、化合物Ⅰ的制备
向1L的反应瓶中分别加入100g化合物Ⅱ、无水乙醇1000mL、Pd/C(10%)150g, 甲酸铵238,油浴锅加热,控制体系温度为80℃±2℃;TLC检测反应进程,待 反应完毕,降至室温、过滤,滤液减压蒸馏得白色絮状固体,向固体中加入二氯 甲烷600ml至固体完全溶解,二氯甲烷层再用纯化水(400ml)洗三次,并用无水 硫酸钠干燥、过滤。滤液浓缩溶剂至原体积1/10,再将浓缩液滴加环己烷1000ml 中,有白色固体析出,过滤得白色固体60.5g,纯度为99.1%,收率82.8%。
实施例4、化合物Ⅰ的制备
向1L的反应瓶中分别加入100g化合物Ⅱ、无水乙醇400mL、Pd(OH)2(20%) 45g,甲酸铵89g,油浴锅加热,控制体系温度为50℃±2℃;TLC检测反应进 程,待反应完毕,降至室温、过滤,滤液减压蒸馏得白色絮状固体,向固体中加 入二氯甲烷600ml至固体完全溶解,二氯甲烷层再用纯化水(400ml)洗三次,并 用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液浓缩溶剂至原体积1/10,再将浓缩液滴加环己烷 1000ml中,有白色固体析出,过滤得白色固体59.5g,纯度为98.0%,收率81.4%。
实施例5、化合物Ⅰ的制备
向1L的反应瓶中分别加入100g化合物Ⅱ、无水乙醇600mL、Pd(OH)2(20%)70g, 甲酸铵150g,油浴锅加热,控制体系温度为70℃±2℃;TLC检测反应进程, 待反应完毕,降至室温、过滤,滤液减压蒸馏得白色絮状固体,向固体中加入二 氯甲烷600ml至固体完全溶解,二氯甲烷层再用纯化水(400ml)洗三次,并用无 水硫酸钠干燥、过滤。滤液浓缩溶剂至原体积1/10,再将浓缩液滴加环己烷1000ml 中,有白色固体析出,过滤得白色固体60.4g,纯度为99.0%,收率82.6%。
实施例6、化合物Ⅰ的制备
向1L的反应瓶中分别加入100g化合物Ⅱ、无水乙醇1000mL、Pd/C(10%)238g, 甲酸铵150g,油浴锅加热,控制体系温度为80℃±2℃;TLC检测反应进程,待 反应完毕,降至室温、过滤,滤液减压蒸馏得白色絮状固体,向固体中加入二氯 甲烷600ml至固体完全溶解,二氯甲烷层再用纯化水(400ml)洗三次,并用无水硫 酸钠干燥、过滤。滤液浓缩溶剂至原体积1/10,再将浓缩液滴加环己烷1000ml 中,有白色固体析出,过滤得白色固体61.1g,纯度为99.3%,收率83.6%。
Claims (3)
1.一种托法替尼关键中间体(化合物I)的制备方法,其特征在于:以化合物II为起始原料,在催化剂作用下和甲酸铵反应,制得,包括如下步骤:
步骤a:将化合物II、有机溶剂、催化剂和甲酸胺混合,加热;
步骤b:待步骤a反应完毕,降温、过滤;滤液减压蒸馏得得淡黄色油状物;
步骤c:向淡黄色油状物中加入二氯甲烷、干燥,过滤;
步骤d:浓缩步骤c滤液,并滴入配量的环己烷中析晶,过滤。
2.根据权利要求1所述的一种托法替尼关键中间体(化合物I)的制备方法,其特征在于:
化合物II:催化剂用量=1:0.45-1.50(W/W);
化合物II:甲酸铵用量=1:0.89-2.38(W/W);
化合物II:溶剂用量=1:4-10(W/V)。
3.根据权利要求1所述的一种托法替尼关键中间体(化合物I)的制备方法,其特征在于:
步骤a中:反应温度为50-80℃;有机溶剂是甲醇、乙醇;催化剂是钯碳/氢氧化钯碳;
步骤b中:降温至室温;
步骤c中:加入二氯甲烷后,并用纯化水洗涤;用无水硫酸钠干燥;
步骤d中:滤液浓缩至原体积1/10,再加环已烷析晶。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115490690A (zh) * | 2022-07-19 | 2022-12-20 | 安徽海康药业有限责任公司 | 连续流生产托法替尼关键中间体(化合物i)的制备方法 |
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