CN109988174A - 一种托法替尼关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种托法替尼关键中间体(化合物I)的制备方法，以化合物II为起始原料，在催化剂作用下和甲酸铵反应制得；
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及托法替尼关键中间体的一种制备方法。
背景技术
枸橼酸托法替尼(Tofacitinib citrate)，又名枸橼酸托法替布，是口服有 效的蛋白酪氨酸激酶(JAK)抑制剂，由美国Pfizer公司研发。2012年11月 6日FDA批准其片剂上市，用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重 度活动性类风湿关节炎成人患者。商品名Xeljanz，剂量为每日2次，每次5mg。
类风湿性关节炎是以关节滑膜慢性炎症为主的自身免疫性疾病。选择性高的 JAK抑制剂已经成为治疗自身免疫性疾病药物研发的热点。作为第一个可以口 服的JAK抑制剂，托法替尼或许成为RA等免疫疾病治疗发展中的另一个新 起点，可以改变RA患者的用药方式，改善他们的生存质量。因此，国内在进 行同类新药研发时，应更注重开发选择性高的JAKs激酶抑制剂，满足临床需 求。
根据托法替尼的结构特点，其合成工艺路线中的N-1中间体、N-2中间体大 都采用如下反应式所示的化合物Ⅰ和化合物Ⅱ，所以由化合物Ⅱ制备化合物Ⅰ是 托法替尼工艺中必不可少的、关键的步骤。对于该步骤，国内外专利文献报道了 很多方法，大多都是采用Pd/C或Pd(OH)2/C作为催化剂，往体系里通氢气，进 行催化加氢。该方案很容易产生CN104926816A专利提到的过氢化杂质1，但该 杂质由于与化合物Ⅰ的结构非常相近，因此很难去除。而且该杂质也会参与后续 的与氰基乙酸乙酯的缩合反应，转化为过氢化枸橼酸托法替尼，即杂质2，从而 造成成品有关物质不合格。
发明内容
本发明的目的是提供一种适合工业化生产、高选择性制备托法替尼重要中间体---化合物Ⅰ的合成方法。通过改变实验方法，使操作适合工业化的同时，避免 产生过氢化杂质、使化合物Ⅰ的质量可控、成品质量更好。
在由化合物Ⅱ制备化合物Ⅰ实验过程中发现：如采用Pd/C或Pd(OH)2/C作 为催化剂，催化加氢时，如反应时间偏短、催化剂用量偏少或压力偏低时，容易 造成化合物Ⅱ反应不完全，残留较多的化合物Ⅱ，不仅造成化合物Ⅰ的含量偏低、 且收率偏低；但如果延长反应时间、增加催化剂用量或增加压力时，虽然化合物 Ⅱ能完全反应，但又产生较多的过氢化杂质1，化合物Ⅰ的含量仍然偏低。
实验过程中发现，如采用Pd/C或Pd(OH)2/C作为催化剂、采用甲酸铵作为 氢给体，不仅很好地解决了上述问题：保证化合物Ⅱ完全反应的同时，未产生过 氢化杂质1，而且还规避了极容易着火的危险气体---氢气，使操作更适合工业化 生产。
而且通过控制关键中间体---化合物Ⅰ中的主要杂质，不仅可以更好地控制关 键中间体的纯度、优化其生产工艺，更重要的是通过控制关键中间体的纯度，达 到提前控制托法替尼中过氢化杂质含量的目的，而不是单纯依靠精制、以损失收 率为代价来控制托法替尼中杂质2含量，从而使托法替尼质量可控、收率较高、 成本较低。
具体实施方式
以下通过实施例进一步对本发明进行详细的描述。
实施例1、化合物Ⅰ的制备
向1L的反应瓶中分别加入100g化合物Ⅱ、无水乙醇400mL、Pd/C(10％)45g， 甲酸铵89g，油浴锅加热，控制体系温度为50℃±2℃；TLC检测反应进程，待 反应完毕，降至室温、过滤，滤液减压蒸馏得白色絮状固体，向固体中加入二氯 甲烷600ml至固体完全溶解，二氯甲烷层再用纯化水(400ml)洗三次，并用无水 硫酸钠干燥、过滤。滤液浓缩溶剂至原体积1/10，再将浓缩液滴加环己烷1000ml 中，有白色固体析出，过滤得白色固体59.2g，纯度为97.8％，收率81％。
实施例2、化合物Ⅰ的制备
向1L的反应瓶中分别加入100g化合物Ⅱ、无水乙醇600mL、Pd/C(10％)75g， 甲酸铵150g，油浴锅加热，控制体系温度为70℃±2℃；TLC检测反应进程， 待反应完毕，降至室温、过滤，滤液减压蒸馏得白色絮状固体，向固体中加入二 氯甲烷600ml至固体完全溶解，二氯甲烷层再用纯化水(400ml)洗三次，并用无 水硫酸钠干燥、过滤。滤液浓缩溶剂至原体积1/10，再将浓缩液滴加环己烷1000ml 中，有白色固体析出，过滤得白色固体59.9g，纯度为98.9％，收率82％。
实施例3、化合物Ⅰ的制备
向1L的反应瓶中分别加入100g化合物Ⅱ、无水乙醇1000mL、Pd/C(10％)150g， 甲酸铵238，油浴锅加热，控制体系温度为80℃±2℃；TLC检测反应进程，待 反应完毕，降至室温、过滤，滤液减压蒸馏得白色絮状固体，向固体中加入二氯 甲烷600ml至固体完全溶解，二氯甲烷层再用纯化水(400ml)洗三次，并用无水 硫酸钠干燥、过滤。滤液浓缩溶剂至原体积1/10，再将浓缩液滴加环己烷1000ml 中，有白色固体析出，过滤得白色固体60.5g，纯度为99.1％，收率82.8％。
实施例4、化合物Ⅰ的制备
向1L的反应瓶中分别加入100g化合物Ⅱ、无水乙醇400mL、Pd(OH)2(20％) 45g，甲酸铵89g，油浴锅加热，控制体系温度为50℃±2℃；TLC检测反应进 程，待反应完毕，降至室温、过滤，滤液减压蒸馏得白色絮状固体，向固体中加 入二氯甲烷600ml至固体完全溶解，二氯甲烷层再用纯化水(400ml)洗三次，并 用无水硫酸钠干燥、过滤。滤液浓缩溶剂至原体积1/10，再将浓缩液滴加环己烷 1000ml中，有白色固体析出，过滤得白色固体59.5g，纯度为98.0％，收率81.4％。
实施例5、化合物Ⅰ的制备
向1L的反应瓶中分别加入100g化合物Ⅱ、无水乙醇600mL、Pd(OH)2(20％)70g， 甲酸铵150g，油浴锅加热，控制体系温度为70℃±2℃；TLC检测反应进程， 待反应完毕，降至室温、过滤，滤液减压蒸馏得白色絮状固体，向固体中加入二 氯甲烷600ml至固体完全溶解，二氯甲烷层再用纯化水(400ml)洗三次，并用无 水硫酸钠干燥、过滤。滤液浓缩溶剂至原体积1/10，再将浓缩液滴加环己烷1000ml 中，有白色固体析出，过滤得白色固体60.4g，纯度为99.0％，收率82.6％。
实施例6、化合物Ⅰ的制备
向1L的反应瓶中分别加入100g化合物Ⅱ、无水乙醇1000mL、Pd/C(10％)238g， 甲酸铵150g，油浴锅加热，控制体系温度为80℃±2℃；TLC检测反应进程，待 反应完毕，降至室温、过滤，滤液减压蒸馏得白色絮状固体，向固体中加入二氯 甲烷600ml至固体完全溶解，二氯甲烷层再用纯化水(400ml)洗三次，并用无水硫 酸钠干燥、过滤。滤液浓缩溶剂至原体积1/10，再将浓缩液滴加环己烷1000ml 中，有白色固体析出，过滤得白色固体61.1g，纯度为99.3％，收率83.6％。
Claims (3)
1.一种托法替尼关键中间体(化合物I)的制备方法，其特征在于：以化合物II为起始原料，在催化剂作用下和甲酸铵反应，制得，包括如下步骤：
步骤a:将化合物II、有机溶剂、催化剂和甲酸胺混合，加热；
步骤b:待步骤a反应完毕，降温、过滤；滤液减压蒸馏得得淡黄色油状物；
步骤c:向淡黄色油状物中加入二氯甲烷、干燥,过滤；
步骤d:浓缩步骤c滤液,并滴入配量的环己烷中析晶，过滤。
2.根据权利要求1所述的一种托法替尼关键中间体(化合物I)的制备方法，其特征在于：
化合物II：催化剂用量＝1：0.45-1.50(W/W)；
化合物II：甲酸铵用量＝1：0.89-2.38(W/W)；
化合物II：溶剂用量＝1：4-10(W/V)。
3.根据权利要求1所述的一种托法替尼关键中间体(化合物I)的制备方法，其特征在于：
步骤a中：反应温度为50-80℃；有机溶剂是甲醇、乙醇；催化剂是钯碳/氢氧化钯碳；
步骤b中：降温至室温；
步骤c中：加入二氯甲烷后，并用纯化水洗涤；用无水硫酸钠干燥；
步骤d中：滤液浓缩至原体积1/10,再加环已烷析晶。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115490690A (zh) * | 2022-07-19 | 2022-12-20 | 安徽海康药业有限责任公司 | 连续流生产托法替尼关键中间体(化合物i)的制备方法 |
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2019
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| CN115490690A (zh) * | 2022-07-19 | 2022-12-20 | 安徽海康药业有限责任公司 | 连续流生产托法替尼关键中间体(化合物i)的制备方法 |
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