CN113045524A

CN113045524A - 一种雷美替胺中间体的合成方法

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Publication number: CN113045524A
Application number: CN202110312294.1A
Authority: CN
Inventors: 苏楠; 马永成; 王米香
Original assignee: Henan University of Animal Husbandry and Economy
Current assignee: Henan University of Animal Husbandry and Economy
Priority date: 2021-03-24
Filing date: 2021-03-24
Publication date: 2021-06-29
Anticipated expiration: 2041-03-24
Also published as: CN113045524B

Abstract

本发明属于雷美替胺合成技术领域，具体涉及一种雷美替胺中间体的合成方法。该方法以1,2,6,7‑四氢‑8H‑茚并[5,4‑b]呋喃‑8‑酮为原料，经不对称还原反应、有机磺酰氯反应、构形反转、脱保护得到中间体。本发明的合成方法反应条件易控制，制备过程操作简便，手性纯度高，反应高效，原料廉价易得，易于大规模生产。

Description

一种雷美替胺中间体的合成方法

技术领域

本发明属于雷美替胺合成技术领域，具体涉及一种雷美替胺中间体的合成方法。

背景技术

失眠是一种睡眠障碍，失眠患者往往晚上难以入睡、或长时间保持清醒状态，白天则常常感到疲惫、易怒、沮丧等。失眠可能是原发性的，也可能是其他健康问题或服用某些药物所导致的症状。

目前临床用于治疗失眠症的药物主要包括以下5类：非苯二氮䓬类受体激动剂、苯二氮䓬类受体激动剂、褪黑素（MT）受体激动剂、具有镇静作用的抗抑郁药及天然药物等。国内临床用于治疗失眠症的药物主要包括：巴比妥类药物、苯二氮䓬类受体激动剂、非苯二氮䓬类受体激动剂及具有镇静催眠作用的天然药物。除了褪褪黑素（MT）受体激动剂外，大部分治疗失眠的药物都容易形成依赖性和撤药综合征。

雷美替胺(Rameheon)为一种强效、高选择性的褪黑激素受体激动剂，它与视交叉上核（也称为昼夜节律钟）上的褪黑激素MT₁和MT₂受体有较高的亲和力，而不与MT₃受体作用；雷美替胺对MT₁和MT₂受体呈特异性完全激动作用，且对MT₁受体的亲和力、选择性较褪黑素强，而MT₁受体被认为是人体睡眠管理的一个组成部分。此外，雷美替胺不与γ-氨基丁酸（GABA）受体复合物等神经递质受体结合，在一定的范围内也不干扰多数酶的活性，因此，能避免与GABA药物相关的注意力分散，以及药物的成瘾性和依赖性等副作用。雷美替胺在临床上主要用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。

雷美替胺的化合物名称为 (S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，CAS 号为196597-80-5。其是由日本武田公司研发，并于2005年7月通过美国FDA批准上市的口服催眠药物，也是第一个应用于临床治疗失眠的褪黑激素受体激动剂，也是首个和迄今唯一无滥用和依赖性的失眠处方治疗药。

目前雷美替胺合成的工艺难点在于手性中心的构筑，已报道的该化合物合成路线中构筑手性中心的策略主要为: 均相不对称催化氢化、制备型手性柱拆分、生物酶促水解拆分、酸性手性拆分剂拆分等。专利报道的不对称催化还原使用到的金属配合物催化剂价格昂贵，难以得到，且不利于满足工业化生产的产品质量要求（手性选择性不高，小于90%，收率60%）；另一方面，催化氢化还原使用到高压反应釜增加了工艺的设备成本和安全风险。制备型手性柱拆分方法的效率低，收率大约40%。生物酶促水解拆分方法的收率约70%。酸性手性拆分剂拆分，需要多次拆分，效率也比较低，收率大约30%。如何避免加氢，且能够避免使用昂贵的金属配合物催化剂，提高收率，降低工业化生产成本和符合产品质量要求成为亟须解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种雷美替胺中间体的合成方法，该方法的反应条件易控制，过程简单。

本发明所采用的技术方案为：

一种雷美替胺中间体的合成方法，包括以下步骤：

1）以1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮为原料，经不对称还原反应得到中间体II；

2）中间体II与有机磺酰氯反应形成磺酸酯III；

3）磺酸酯III与有机金属化合物SM2反应得到化合物IV；

4）化合物IV经脱保护得到雷美替胺中间体RM-1；

该方法的反应路线如下：

。

所述步骤1）中，在反应溶剂中，1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮与硼烷试剂、手型助剂反应得到中间体II；

反应溶剂为非极性溶剂，硼烷试剂为二甲硫醚硼烷络合物、硼烷四氢呋喃络合物或硼烷吡啶络合物，手型助剂为手性硼杂噁唑烷（R-CBS试剂）；

所述非极性溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷或三氯甲烷，优选二氯甲烷；

其中，反应温度为-10 - 60℃，反应时间为1-6h；

所用SM1与硼烷试剂的投料比为1:1.0-1.5；SM1与手性助剂的投料比为1:0.05-0.2。

所述步骤2）中，在反应溶剂、缚酸剂存在下，化合物II与有机磺酰氯或磺酸酐反应制备得到有机磺酸酯III；

反应溶剂为非极性溶剂，所述缚酸剂为有机碱或无机碱；

进一步优选，有机碱为三乙胺或N,N 二异丙基乙胺，所述无机碱为Na₂CO₃、K₂CO₃或CS₂CO₃；

其中，反应温度为-30-30℃，反应时间为1-8h；

所述化合物II与磺酰氯或磺酸酐的投料比为1:1.0-1.5，化合物II与缚酸剂的投料比为1:1.0- 2.0。

有机磺酰氯为对甲苯磺酰氯或甲烷磺酰氯，磺酸酐为三氟甲磺酸酐。

所述非极性溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷或三氯甲烷，优选二氯甲烷。

所述步骤3）中，在反应溶剂中，化合物III与有机金属试剂SM2反应得到化合物IV；

所述有机金属试剂为含保护基团的有机镁试剂或有机锌试剂，保护基团R2、R3为氨基保护基团。氨基保护基团为-Boc、-CPh3、丁二酰基或邻苯二甲酰基；可以是R2或R3单保护，也可以是R2和R3双保护。

所述反应溶剂可以为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯或二甲苯，优选四氢呋喃；

其中，反应温度为-78-30℃，反应时间为1-6h；

化合物III与有机金属试剂SM2的投料比为1:1.0-1.5。

所述步骤4）中，根据保护基团选择酸性条件或碱性条件；

酸性条件时为盐酸乙醇溶液，浓度为1-5M；

其中反应温度为0-78℃，溶剂体积为1-5V。

当步骤4）得到的RM-1手性纯度不够时，采用醇类溶液打浆洗涤RM-1提高纯度。

利用以上方法合成的中间体制备雷美替胺的方法，中间体RM-1与丙酰基供体反应得到雷美替胺。

所述丙酰基供体为丙酸、丙酸酐或丙酰氯。

与现有技术相比，本发明的有益技术效果是：

1、整体而言，本发明的合成方法反应条件易控制，制备过程操作简便，手性纯度高，反应高效，原料廉价易得，易于大规模生产。

2、步骤1）中，利用不对称还原羰基，高手性选择得到手性醇，ee值可达97-99%，且手性助剂CBS试剂可以重复利用，CBS试剂回收属于现有成熟技术。

3、步骤3）中，利用易离去基团有机磺酸酯（化合物III）与有机金属试剂SM2进行SN2亲核取代完成手性胺的引入；有机金属试剂SM2的氨及保护基团，可以在空间上保证手性选择性，从背面进攻化合物III，进行SN2反应完成构形反转，得到目标手性化合物。

4、步骤4）中，同时脱保护步骤形成RM-1盐酸盐，该步骤对手性纯度有纯化作用，当低于90% ee值的RM-1在醇类溶剂中打浆后可将ee值提高到99.8%。

具体实施方式

下面结合实施例来说明本发明的具体实施方式，但以下实施例只是用来详细说明本发明，并不以任何方式限制本发明的范围。

实施例1，

一种雷美替胺中间体及雷美替胺的合成方法，包括以下步骤：

1）化合物II的制备

向反应瓶中加入二氯甲烷（2 L），N₂保护，加入硼烷试剂10M二甲基硫醚硼烷（113ml，1.13 mol），搅拌下冷却至0℃，加手型性剂1M R-MeCBS甲苯液（56 ml，56 mmol），控温0℃以下搅拌15 min，然后在0℃以下滴加中间体SM1（196.6g，1.13 mol）和二氯甲烷（1.2 L）的混合溶液。控温0℃，滴毕，15℃搅拌反应1h（TLC监测，石油醚：乙酸乙酯=2：1）。反应完全后，控温0℃以下向反应液中缓慢加入甲醇（160 ml），搅拌5min，加入800 ml 5% H₂O₂溶液、60 ml 4N H₂SO₄，搅拌15min，分液，依次以2N H₂SO₄（800 ml），5% Na₂SO₃（1 L）、10%NaCl（1L）洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，40℃减压蒸除溶剂，把溶剂置换成石油醚（0.6L），有固体析出，20°C 搅拌1h，过滤。滤饼35°C减压干燥12h得到淡黄色固体160g，即为中间体II。收率82%。Ms(ES+)：159.10 [M-18]⁺，ee：98.0%。

色谱条件大赛璐公司的AD-H（250×4.6 mm, 5μm），以正己烷-无水乙醇-甲磺酸（800:200:0.05）为流动相，流速为每分钟1ml，检测波长为220 nm。此ee检测条件也适用于以下需要ee值检测的化合物。

2）：化合物III的制备

向干燥的反应瓶中加入二氯甲烷（5L），搅拌下加入化合物II（160g，0.91 mol），然后慢慢加入三乙胺（138g，1.36mol），降温至-10°C，慢慢滴加甲烷磺酰氯（109.5g，0.96mol），滴毕，保温-10°C 搅拌3h，TLC（石油醚：乙酸乙酯=2：1）检测反应完毕，慢慢滴加饱和NaHCO₃水溶液（1L），搅拌30分钟后分液，有机层用水（1L）洗涤后，无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤饼用DCM（200 mL）洗涤，滤液40℃减压蒸除二氯甲烷，把溶剂置换成石油醚（0.6L），有固体析出，20°C 搅拌1h，过滤。滤饼35°C减压干燥8-12 h得到淡棕色固体195g，即为中间体III，收率85%。Ms(ES+)：255.10 [M+1]⁺。

3）：化合物IV的制备

向反应瓶中加入3 L 无水四氢呋喃，N2保护，搅拌下加入活化过的镁粉（36g，1.5mol），加入化合物SM3（50g，0.15 mol），慢慢升温至40°C，搅拌30min后，体系有明显自升温，再慢慢加入剩余SM3（273g，0.85 mol）使温度不低于30°C搅拌反应2h，降温至0°C，慢慢滴加步骤2）制得的化合物III（240g， 0.95mol）的四氢呋喃溶液2L，加毕保温15°C反应1h，TLC检测（石油醚：乙酸乙酯=2：1）反应完毕，控温10°C慢慢加入饱和氯化铵溶液2L，搅拌30min后，分层，水层用乙酸乙酯1L*2 萃取2次，合并有机层，用饱和食盐水1L洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用乙酸乙酯（200 mL）洗涤，滤液40℃减压蒸除溶剂，把溶剂置换成乙醇（1.6L），即得化合物IV的乙醇溶液。Ms(ES+):204.2[M-200+1]⁺。不用纯化直接用于下一步。

4）：化合物RM-1的制备

向反应瓶加入步骤3）中制备化合物IV的乙醇溶液（收率以100%计），控温10°C搅拌下慢慢加入4M的氯化氢的乙醇溶液（1 L，4 mol），有固体慢慢析出，加毕升温至50°C搅拌3h，TLC检测（石油醚：乙酸乙酯=2：1）反应完毕降温至20°C 搅拌1h，抽滤，滤饼用乙醇200mL洗涤，滤饼50℃鼓风干燥，得到白色固体200g，即为雷美替胺中间体RM-1，收率88%。ee:100%; Ms(ES+)：204.1[M+1]⁺。 ¹H-NMR (d-DMSO) δ:1.6-1.8 (m, 2H); 2.05-2.25 ( m,2H); 2.65-2.90( m, 4H); 3.05-3.25 ( m, 3H), 4.4-4.6 (m, 2H); 6.55(d, J=8 Hz,1H); 6.97 (d, J=8 Hz, 1H); 8.00-8.15(b,2.8H)

5）雷美替胺的合成

中间体RM-1与丙酰基供体反应得到雷美替胺，丙酰基供体为丙酸，参考现有公开的方法。

实施例2

1）化合物II的制备

向反应瓶中加入四氢呋喃（2 L），N₂保护，加入硼烷试剂1.0M四氢呋喃硼烷（1130ml，1.13 mol），搅拌下冷却至-5℃，加手型性剂1MR- 4-苄基-2-噁唑酮CBS甲苯液（56ml，56 mmol），控温0℃以下搅拌15 min，然后在0℃以下滴加中间体SM1（196.6g，1.13 mol）和四氢呋喃（1.2 L）的混合溶液。控温-5℃，滴毕，10℃搅拌反应2h（TLC监测，石油醚：乙酸乙酯=2：1）。反应完全后，控温0℃以下向反应液中缓慢加入甲醇（160 ml），搅拌5min，加入800 ml 5% H₂O₂溶液、60 ml 4N H₂SO₄，搅拌15min，分液，依次以2N H₂SO₄（800 ml），5%Na₂SO₃（1 L）、10%NaCl（1 L）洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，40℃减压蒸除溶剂，把溶剂置换成石油醚（0.6L），有固体析出，10°C 搅拌2h，过滤。滤饼35°C减压干燥8h得到淡黄色固体150g，即为中间体II。收率77%。Ms(ES+)：159.10 [M-18]⁺，ee：98.5%。

2）：化合物III的制备

向干燥的反应瓶中加入四氢呋喃（5L），搅拌下加入化合物II（160g，0.91 mol），然后慢慢加入三乙胺（138g，1.36mol），降温至-20°C，慢慢滴加对甲苯磺酰氯（183.0g，0.96mol），滴毕，保温-20 °C 搅拌1h，TLC（石油醚：乙酸乙酯=2：1）检测反应完毕，慢慢滴加饱和NaHCO₃水溶液（1L），搅拌30分钟后分液，有机层用水（1L）洗涤后，无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤饼用DCM（200 mL）洗涤，滤液40℃减压蒸除四氢呋喃，把溶剂置换成石油醚（0.6L），有固体析出，10°C 搅拌2h，过滤。滤饼35°C减压干燥8-12 h得到淡棕色固体243g，即为中间体III，收率82%。Ms(ES+)：331.10 [M+1]⁺。

3）：化合物IV的制备

向反应瓶中加入3 L 乙醚，N2保护，搅拌下加入活化过的镁粉（36g，1.5 mol），加入化合物SM3'（30.9g，0.15 mol），慢慢升温至30°C，搅拌30min后，体系有明显自升温，再慢慢加入剩余SM3'（206.9g，0.85 mol）使温度不低于30°C搅拌反应2h，降温至-10°C，慢慢滴加步骤2）制得的III'（240g， 0.95mol）的THF溶液2L，加毕保温10°C反应3h，TLC检测（石油醚：乙酸乙酯=2：1）反应完毕，控温0°C慢慢加入饱和氯化铵溶液2L，搅拌30min后，分层，水层用乙酸乙酯1L*2 萃取2次，合并有机层，用饱和食盐水1L洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用乙酸乙酯（200 mL）洗涤，滤液40℃减压蒸除溶剂，把溶剂置换成乙醇（1.6L）。Ms(ES+):286.2[M+1]⁺。不用纯化直接用于下一步。

4）：化合物RM-1的制备

向反应瓶加入步骤3）中制备RM-4'的乙醇溶液（收率以100%计），控温0°C搅拌下慢慢加入浓盐酸溶液（1 L，12mol），加毕升温至80°C搅拌3h，TLC检测（石油醚：乙酸乙酯=2：1）反应完毕减压蒸除溶剂，慢慢把水置换成乙醇，降温至10°C 搅拌1h，抽滤，滤饼用乙醇200mL洗涤，滤饼50℃鼓风干燥，得到白色固体，180g，即为雷美替胺中间体RM-1，收率79%。ee:100%; Ms(ES+)：204.1[M+1]⁺。

由以上实施例看出，本发明采用不对称还原羰基的合成方法成功制得了雷美替胺中间体，且收率和ee都比较高，过程简便，适用于大规模生产。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，本领域普通技术人员对本发明的技术方案所做的其他修改或者等同替换，只要不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims

1.一种雷美替胺中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2）中间体II与有机磺酰氯反应形成磺酸酯III；

3）磺酸酯III与有机金属化合物SM2反应得到化合物IV；

4）化合物IV经脱保护得到雷美替胺中间体RM-1；

该方法的反应路线如下：

。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1）中，在反应溶剂中，1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮与硼烷试剂、手型助剂不对称还原反应得到中间体II；

其中，反应温度为-10 - 60℃，反应时间为1-6h；

所用SM1与硼烷试剂的投料比为1:1.0-1.5；SM1与手性助剂的投料比为1:0.05-0.2；

反应溶剂为非极性溶剂，硼烷试剂为二甲硫醚硼烷络合物、硼烷四氢呋喃络合物或硼烷吡啶络合物，手型助剂为手性硼杂噁唑烷。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2）中，在反应溶剂、缚酸剂存在下，化合物II与有机磺酰氯或磺酸酐反应制备得到有机磺酸酯III；

其中，反应温度为-30-30℃，反应时间为1-8h；

所述化合物II与磺酰氯或磺酸酐的投料比为1:1.0-1.5，化合物II与缚酸剂的投料比为1:1.0- 2.0；

反应溶剂为非极性溶剂，所述缚酸剂为有机碱或无机碱；

4.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，所述非极性溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷或三氯甲烷。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3）中，在反应溶剂中，化合物III与有机金属试剂SM2反应得到化合物IV；

所述有机金属试剂为含保护基团的有机镁试剂或有机锌试剂，保护基团R2、R3为氨基保护基团；

其中，反应温度为-78-30℃，反应时间为1-6h；

化合物III与有机金属试剂SM2的投料比为1:1.0-1.5；

所述反应溶剂可以为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯或二甲苯，优选四氢呋喃。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤4）中，根据保护基团选择酸性条件或碱性条件；

酸性条件时为盐酸乙醇溶液，浓度为1-5M；

其中反应温度为0-78℃，溶剂体积为1-5V。

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，当步骤4）得到的RM-1手性纯度不够时，采用醇类溶液洗涤RM-1提高纯度。

8.利用权利要求1方法合成的中间体制备雷美替胺的方法，其特征在于，中间体RM-1与丙酰基供体反应得到雷美替胺。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述丙酰基供体为丙酸、丙酸酐或丙酰氯。