CN111170970A - 一种雷美替胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，主要涉及式Ⅰ所示的（S）‑2‑（1,6,7,8‑四氢‑2H‑茚并[5,4‑b]呋喃‑8‑基）‑1‑乙胺化合物。本发明具有操作简单，所用方法较之前方法步骤减少，路线变短；所用溶剂种类单一，便于回收再利用，且产率较高；
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，主要涉及式Ⅰ所示的（S）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基）-1-乙胺的制备方法。
背景技术
雷美替胺（Ⅱ）（ramelteon,2），化学名为（S）-N-[2-(1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)]丙酰胺，由日本Takeda公司研发，2005年9月获美国FDA批准上市。本品是一种褪黑素受体激动剂，能模拟由松果体分泌的褪黑素的生理作用，有助于调节睡眠周期，改善睡眠质量，是首个不作为特殊管制的非成瘾性失眠症治疗药物。
Ⅱ
目前在制备雷美替胺的过程中，常常将（E）-2-（1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基）乙腈先进行催化加氢制备成外消旋体，再进行手性拆分得到（S）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基）-1-乙胺进行后续的反应。在传统雷美替胺的制备过程中，手性拆分步骤的存在导致反应总收率低，反应步骤偏多。本发明通过使用Ru ( BINAP)手性不对称催化剂进行不对称加氢直接得到（S）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基）-1-乙胺，有效解决了传统合成路线的存在的反应总收率低，反应步骤偏多问题。
发明内容
本发明提供式Ⅰ所示的制备方法，（S）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基）乙-1-胺的制备方法。
本发明制备方法，包含以下步骤：
（1）在有机溶剂中，1,6,7,8-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮（Ⅲ）和氰甲基膦酸二乙酯（IV）反应得到式（Ⅴ）化合物；
（2）式（Ⅴ）化合物经过加氢还原得到（Ⅰ）化合物。
其中，化合物Ⅲ为1,6,7,8-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮。
化合物Ⅳ可以为氰甲基膦酸二乙酯。
化合物Ⅴ为（E）-2-（1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基）乙腈。
其中步骤1 Horner-Emmons缩合反应，优选以下条件：
反应溶剂建议为甲醇；
溶剂用量建议是化合物Ⅲ的15~20倍，优选15~17倍（此处为体积质量比）；
反应温度为30~35℃；
反应物料加毕后，反应时间为12~18个小时，优选12~14个小时。
步骤2为氰基还原及不对称催化加氢反应，优选以下条件：
反应使用溶剂建议为甲醇；
溶剂用量建议为化合物V的5~10倍，优选5~6倍（此处为体积质量比）；
建议在氮气保护下加入Ru ( BINAP)手性催化剂；
建议通氢气温度为室温；
建议氢气压力通到5~10MPa；
建议反应温度为50~60℃；
建议反应时间为20~25h。
本发明具有操作简单的特点。
本发明所用方法较之之前方法步骤减少，路线变短。
本发明所用溶剂种类单一，便于回收再利用。
本发明产率较高。
本发明为雷美替胺的制备提供了新的方法。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
称取1,6,7,8-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮100.00 g，氰甲基膦酸二乙酯 122.03g，甲醇钠130.27 g。保持温度35 ℃，搅拌12 h，后加入水2L，搅拌4 h后过滤，滤饼用200 ml水洗，后50 ℃干燥24 h。得白色固体98 g。
前述所得的白色固体90.00 g，加540 ml甲醇分散，氮气保护下加[Et2NH2]+[Ru2Cl5(BINAP)2]- 1.66 g，加毕后通氢气至5 MPa于50 ℃搅拌20 h，TLC检测反应完全后旋干溶剂，随后450 ml正庚烷打浆，后过滤，收集滤饼固体于50 ℃干燥1 h后置于270 ml乙酸乙酯和270 ml 正庚烷中，50 ℃溶解后0 ℃析晶得90.15 g黄色油状物。HPLC终产品检测纯度98.5%。
实施例2：
称取1,6,7,8-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮100.00 g，氰甲基膦酸二乙酯 122.03g，甲醇钠130.27 g。保持温度35 ℃，搅拌12 h，后加入水2L，搅拌4 h后过滤，滤饼用200 ml水洗，后50 ℃干燥24 h。得白色固体98 g。
前述所得的白色固体90.00 g，加540 ml甲醇分散，氮气保护下加[Ru (BINAP)（OCOCH3）2]0.86 g，加毕后通氢气至5 MPa于50 ℃搅拌20 h，TLC检测反应完全。后旋干溶剂，随后450 ml正庚烷打浆，后过滤，收集滤饼固体于50 ℃干燥1 h后置于270 ml乙酸乙酯和270 ml 正庚烷中，50 ℃溶解后0 ℃析晶得90.15 g黄色油状物。HPLC终产品检测纯度95.3%。
实施例3：
称取1,6,7,8-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮100.00 g，氰甲基膦酸二乙酯 122.03g，甲醇钠130.27 g。保持温度35 ℃，搅拌12 h，后加入水2L，搅拌4 h后过滤，滤饼用200 ml水洗，后50 ℃干燥24 h。得白色固体98 g。
前述所得的白色固体90.00 g，加540 ml甲醇分散，氮气保护下加 [RuCl(BINAP)(p-cymene)]Cl 1.26 g，加毕后通氢气至5 MPa于50 ℃搅拌20 h，TLC检测反应完全。后旋干溶剂，随后450 ml正庚烷打浆，后过滤，收集滤饼固体于50 ℃干燥1 h后置于270 ml乙酸乙酯和270 ml 正庚烷中，50 ℃溶解后0 ℃析晶得90.15 g黄色油状物。HPLC终产品检测纯度96.2%。
实施例4：
称取1,6,7,8-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮100.00 g，氰甲基膦酸二乙酯 122.03g，甲醇钠130.27 g。保持温度35 ℃，搅拌12 h，后加入水2L，搅拌4 h后过滤，滤饼用200 ml水洗，后50 ℃干燥24 h。得白色固体98 g。
前述所得的白色固体90.00 g，加540 ml甲醇分散，氮气保护下加[Ru2Cl4(BINAP)2]·NEt3 1.36 g，加毕后通氢气至5 MPa于50 ℃搅拌20 h，TLC检测反应完全。后旋干溶剂，随后450 ml正庚烷打浆，后过滤，收集滤饼固体于50 ℃干燥1 h后置于270 ml乙酸乙酯和270 ml 正庚烷中，50 ℃溶解后0 ℃析晶得90.15 g黄色油状物。HPLC终产品检测纯度97.5%。
Claims (9)
1.（S）-2-（1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基）-1-乙胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将式Ⅲ的化合物溶于有机溶剂中，加入化合物Ⅳ，在甲醇钠作用下反应，得到式Ⅴ的化合物；
（2）式Ⅴ溶解于有机溶剂中，在Ru ( BINAP) 手性催化剂作用下不对称催化加氢还原得到式Ⅰ化合物；反应式如下所示：
2.根据权利要求1的方法，其步骤1采用的有机溶剂，优选甲醇，溶剂用量是化合物Ⅲ的15~20倍，优选15~17倍（此处为体积质量比）。
3.根据权利要求1的方法，其步骤1采用的反应温度优选为30~40 ℃。
4.根据权利要求1的方法，其步骤1加入式Ⅳ后，反应时间为12~18个小时，优选12~14个小时。
5.根据权利要求1的方法，其步骤2采用的有机溶剂建议为极性质子性溶剂，优选为甲醇，溶剂用量建议为化合物V的5~10倍，优选5~6倍（此处为体积质量比）。
6.根据权利要求1的方法，其步骤2加入Ru ( BINAP) 手性催化剂时用氮气保护。
7.根据权利要求1的方法,其步骤2加入Ru ( BINAP) 手性催化剂优选为[Et2NH2]+[Ru2Cl5(BINAP)2]-。
8.根据权利要求1的方法，其步骤2通氢气压力到5~10 MPa。
9.根据权利要求1的方法，其步骤2加氢还原反应时间建议为20~25小时。
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| CN113045524A (zh) * | 2021-03-24 | 2021-06-29 | 河南牧业经济学院 | 一种雷美替胺中间体的合成方法 |
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2018
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