CN115490690A - 连续流生产托法替尼关键中间体(化合物i)的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供连续流生产托法替尼关键中间体(化合物I)的制备方法，涉及药物合成技术领域，包括将化合物Ⅱ配置成化合物Ⅱ醇溶液；将水合肼配置成水合肼醇溶液；同时开启一号泵、二号泵，一号泵将化合物Ⅱ醇溶液抽至预热系统，二号泵将水合肼醇溶液抽至预热系统，化合物Ⅱ醇溶液、水合肼醇溶液在预热系统中混合预热，制得初级混合液；初步混合液导出至固定床，然后通过固定床内的床层，床层内均匀填充有固体催化剂，固体催化剂对初步混合液进行催化处理得到二次混合液。本发明催化剂能够连续使用，利用度更高，如此降低了催化剂的使用量，大大的节省了成本，满足化合物Ⅰ工业化生产的需要。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及连续流生产托法替尼关键中间体(化合物I)的制备方法。
背景技术
甲枸橼酸托法替尼(Tofacitinib citrate)，又名枸橼酸托法替布，是口服有效的蛋白酪氨酸激酶(JAK)抑制剂，由美国Pfizer公司研发。2012年11月6日FDA批准其片剂上市，用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎成人患者；
类风湿性关节炎是以关节滑膜慢性炎症为主的自身免疫性疾病。选择性高的JAK抑制剂已经成为治疗自身免疫性疾病药物研发的热点。作为第一个可以口服的JAK抑制剂，托法替尼或许成为RA等免疫疾病治疗发展中的另一个新起点，可以改变RA患者的用药方式，改善他们的生存质量。因此，国内在进行同类新药研发时，应更注重开发选择性高的JAKs激酶抑制剂，满足临床需求；
根据托法替尼的结构特点，其合成工艺路线中的N-1中间体、N-2中间体大都采用如下反应式所示的化合物Ⅰ和化合物Ⅱ，所以由化合物Ⅱ制备化合物Ⅰ是托法替尼工艺中必不可少的、关键的步骤。对于该步骤，国内外专利文献报道了很多方法，大多都是采用Pd/C或Pd(OH)2/C作为催化剂，往体系里通氢气，进行催化加氢。该方案很容易产生CN104926816A专利提到的过氢化杂质1，但该杂质由于与化合物Ⅰ的结构非常相近，因此很难去除；而且该杂质也会参与后续的与氰基乙酸乙酯的缩合反应，转化为过氢化枸橼酸托法替尼，即杂质2，从而造成成品有关物质不合格；
专利CN109988174A虽然能够解决上述问题，且其制备过程为：
步骤a：将化合物II、有机溶剂、催化剂和甲酸胺混合、加热；
步骤b：待步骤a反应完毕，降温、过滤；滤液减压蒸馏得得淡黄色油状物；
步骤c：向淡黄色油状物中加入二二氯甲烷、干燥、过滤；
步骤d：浓缩步骤c滤液，并滴入配量的环己烷中析晶，过滤。
但上述制备过程中存在以下缺陷：
1、采用甲叔胺和催化剂作为制备中间体，但甲叔胺钯碳或氢氧化钯碳配合催化反应过程较剧烈，存在一定安全隐患；
2、催化剂利用度不高，如此需要增加催化剂的使用量，从而大大的增加了生产成本，不利于工业化生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了连续流生产托法替尼关键中间体(化合物I)的制备方法，解决了目前催化剂利用率不高、生产安全性无法得到保证的问题。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
连续流生产托法替尼关键中间体(化合物I)的制备方法，以化合物II为起始原料，在催化剂作用下通过固定床催化工艺制得，包括如下步骤；
步骤1：将化合物Ⅱ配置成化合物Ⅱ醇溶液；
步骤2：将水合肼配置成水合肼醇溶液；
步骤3：同时开启一号泵、二号泵，一号泵将化合物Ⅱ醇溶液抽至预热系统，二号泵将水合肼醇溶液抽至预热系统，化合物Ⅱ醇溶液、水合肼醇溶液在预热系统中混合预热，制得初级混合液；
步骤4：初步混合液导出至固定床，然后通过固定床内的床层，床层内均匀填充有固体催化剂，固体催化剂对初步混合液进行催化处理得到二次混合液；
步骤5：收集母液蒸干，得到白色固体化合物Ⅰ；
步骤6：对白色固体化合物Ⅰ进行打浆处理，得到化合物Ⅰ。
进一步的，所述化合物Ⅱ醇溶液的浓度为0.3-0.5mol/L，化合物Ⅱ醇溶液中的溶剂用量＝1：4-15(W/V)，溶剂选用甲醇或乙醇。
进一步的，所述水合肼醇溶液的浓度为1-1.5mol/L，水合肼醇溶液中的水合肼用量＝1：0.5-1.50(W/W)，溶剂选用甲醇或乙醇。
进一步的，所述预热系统的预热温度为45-60℃。
进一步的，所述反应温度比预热温度高5-10℃。
进一步的，所述固体催化剂选用钯碳或氢氧化钯碳。
进一步的，所述固体催化剂对初步混合液进行催化处理时间为60-300s。
本发明提供了连续流生产托法替尼关键中间体(化合物I)的制备方法。与现有技术相比，具备以下有益效果：
1、固定床制备方法，催化剂能够连续使用，利用度更高，如此降低了催化剂的使用量，大大的节省了成本，满足化合物Ⅰ工业化生产的需要；
2、通过预热系统对化合物Ⅱ进行预热，能够规避现有技术中直接一次加热的危险性，同时也可降低能耗；
3、采用水合肼醇溶液作为溶剂，相较于甲叔胺钯碳或氢氧化钯碳组合的方式，可使得化合物Ⅱ的催化反应更为温和，进一步提高生产安全性，水合肼作为溶剂使用时，配合了大量的醇溶液稀释，大大的减少了工业生产中水合肼应用的危险性，符合绿色化学的理念。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1示出了本发明的连续流生产托法替尼关键中间体(化合物I)的制备方法流程示意图；
图2示出了本发明的化合物Ⅰ的LC-MS示意图；
图3示出了本发明的化合物ⅡNMR-H示意图；
图4示出了本发明的化合物Ⅰ的NMR-H示意图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如图1所示，连续流生产托法替尼关键中间体(化合物I)的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
以化合物II为起始原料，在催化剂作用下通过固定床催化工艺制得，包括如下步骤；
步骤1：将化合物Ⅱ配置成化合物Ⅱ醇溶液；
步骤2：将水合肼配置成水合肼醇溶液；
步骤3：同时开启一号泵、二号泵，一号泵将化合物Ⅱ醇溶液抽至预热系统，二号泵将水合肼醇溶液抽至预热系统，化合物Ⅱ醇溶液、水合肼醇溶液在预热系统中混合预热，制得初级混合液；
步骤4：初步混合液导出至固定床，然后通过固定床内的床层，床层内均匀填充有固体催化剂，固体催化剂对初步混合液进行催化处理得到二次混合液；
步骤5：收集母液蒸干，得到白色固体化合物Ⅰ；
步骤6：对白色固体化合物Ⅰ进行打浆处理，得到化合物Ⅰ。
上述制备方法具有如下效果：采用上述固定床制备方法，催化剂能够连续使用，利用度更高，如此降低了催化剂的使用量，大大的节省了成本，满足化合物Ⅰ工业化生产的需要；
通过预热系统对化合物Ⅱ进行预热，能够规避现有技术中直接一次加热的危险性，同时也可降低能耗；预热方式示例性的采用电加热。
采用水合肼醇溶液作为溶剂，相较于甲叔胺与钯碳或氢氧化钯碳组合的方式，可使得化合物Ⅱ的催化反应更为温和，进一步提高生产安全性，水合肼作为溶剂使用时，配合了大量的醇溶液稀释，大大的减少了工业生产中水合肼应用的危险性，符合绿色化学的理念。
除上述效果以外，上述方法制备出的化合物Ⅰ纯度、收率均达标。
作为上述技术方案的改进，所述化合物Ⅱ醇溶液中的溶剂用量＝1：4-15(W/V)，溶剂选用甲醇或乙醇。
作为上述技术方案的改进，所述水合肼醇溶液中的水合肼用量＝1：0.5-1.50(W/W)，溶剂选用甲醇或乙醇。
作为上述技术方案的改进，所述预热系统的预热温度为45-60℃。
作为上述技术方案的改进，所述反应温度比预热温度高5-10℃。
作为上述技术方案的改进，所述固体催化剂选用钯碳或氢氧化钯碳。
作为上述技术方案的改进，所述固体催化剂对初步混合液进行催化处理时间为60-300s
以下通过实施例进一步对本发明进行详细的描述：
实施例1
将化合物Ⅱ配制成0.3mol/L的乙醇溶液，将水合肼配置成1.5mol/L的乙醇溶液；相同流速打入预热系统，预热系统温度控制为50℃；进入固定床，固定床温度为55℃，反应时间为180s；收集母液旋蒸掉乙醇，得到白色固体化合物Ⅰ；用少量乙醇打浆，得到化合物Ⅰ。
对此实施例下的化合物Ⅰ进行检测，得到收率：98.1％，液相(HPLC)检测含量99.9％。
实施例2
将化合物Ⅱ配制成0.5mol/L的乙醇溶液，将配置成1mol/L的乙醇溶液，相同流速打入预热系统，预热系统温度控制为60℃；进入固定床，固定床温度为65℃，反应时间为120s；收集母液旋蒸掉乙醇，得到白色固体化合物Ⅰ；用少量乙醇打浆，得到化合物Ⅰ。
对此实施例下的化合物Ⅰ进行检测，得到收率：94.5％，液相(HPLC)检测含量98.7％。
图2的结果为：m/z＝246.3(M+H)+。
图3的结果为：HNMR(400MHz，DMSO-d6)611.59(S，1H)，8.06(S，1H)，7.32(d，J＝4.4Hz，4H)，7.23(q，J＝4.8，4.3Hz，1H)，7.10(d，J＝3.6Hz，1H)，6.55(d，J＝3.5Hz，1H)，5.10(s，IH)，3.53.3.45(m，5H)，2.77(dd，J＝11.5，6.3Hz，1H)，2.62(s，1H)，2.55(dd，J＝11.4，4.1Hz，1H)，2.29(s，1H)，2.09-2.17(S，1H)，1.70(S，1H)，1.67—1.55(m，IH)，O.89(d，J＝7.0Hz，3H)。
图4的结果为：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)611.59(s，1H)，8.09(s，1H)，7.12(d，J＝3.5Hz，1H)，6.54(d，J＝3.6Hz，1H)，4.80(S，1H)，3.33(S，3H)，3.13(cld，J＝12.0，9.0Hz，1H)，2.88—2.71(m，2H)，2.63(dt，J＝12.5，4.4Hz，1H)，2.36—2.26(m，2H)，1.81—1.68(m，lH)，1.48(dtd，J＝12.9，4.7，3.1Hz，1H)，0.98(d，J＝7.2Hz，3H)。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (7)
1.连续流生产托法替尼关键中间体(化合物I)的制备方法，其特征在于：以化合物II为起始原料，在催化剂作用下通过固定床催化工艺制得，包括如下步骤；
步骤1：将化合物Ⅱ配置成化合物Ⅱ醇溶液；
步骤2：将水合肼配置成水合肼醇溶液；
步骤3：同时开启一号泵、二号泵，一号泵将化合物Ⅱ醇溶液抽至预热系统，二号泵将水合肼醇溶液抽至预热系统，化合物Ⅱ醇溶液、水合肼醇溶液在预热系统中混合预热，制得初级混合液；
步骤4：初步混合液导出至固定床，然后通过固定床内的床层，床层内均匀填充有固体催化剂，固体催化剂对初步混合液进行催化处理得到二次混合液；
步骤5：收集母液蒸干，得到白色固体化合物Ⅰ；
步骤6：对白色固体化合物Ⅰ进行打浆处理，得到化合物Ⅰ。
2.根据权利要求1所述的连续流生产托法替尼关键中间体(化合物I)的制备方法，其特征在于：所述化合物Ⅱ醇溶液的浓度为0.3-0.5mol/L，化合物Ⅱ醇溶液中的溶剂用量＝1：4-15(W/V)，溶剂选用甲醇或乙醇。
3.根据权利要求1所述的连续流生产托法替尼关键中间体(化合物I)的制备方法，其特征在于：所述水合肼醇溶液的浓度为1-1.5mol/L，水合肼醇溶液中的水合肼用量＝1：0.5-1.50(W/W)，溶剂选用甲醇或乙醇。
4.根据权利要求1所述的连续流生产托法替尼关键中间体(化合物I)的制备方法，其特征在于：所述预热系统的预热温度为45-60℃。
5.根据权利要求1所述的连续流生产托法替尼关键中间体(化合物I)的制备方法，其特征在于：所述反应温度比预热温度高5-10℃。
6.根据权利要求1所述的连续流生产托法替尼关键中间体(化合物I)的制备方法，其特征在于：所述固体催化剂选用钯碳或氢氧化钯碳。
7.根据权利要求1所述的连续流生产托法替尼关键中间体(化合物I)的制备方法，其特征在于：所述固体催化剂对初步混合液进行催化处理时间为60-300s。
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2022
- 2022-07-19 CN CN202210850689.1A patent/CN115490690A/zh active Pending
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