CN105732473A - 一种新型催化合成吲哚-2-甲酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种新型催化合成吲哚?2?甲酸的制备方法。该方法是以邻硝基甲苯和草酸二乙酯为原料，通过与甲醇钠的甲醇溶液反应，反应液经过水汽蒸馏得到的邻硝基苯丙酮酸(钠盐)溶液，浓缩后直接投入到的压力容器中，在金属钯的存在下，加热反应后得到最终产物吲哚?2?甲酸。本发明反应原料易得，催化体系高效，而且可以套用，可以有效的降低原料和能源的耗损，符合绿色化学概念，适合工业化生产等优点；工艺操作简便，后处理简单，有较好的社会效益和经济效益，适宜工业化推广。

Description

一种新型催化合成吲哚-2-甲酸的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种新型催化合成吲哚-2-甲酸的制备方法。
背景技术
吲哚-2-甲酸是一种重要的医药中间体，由于吲哚和吲哚羧酸的结构在很多药物分子中存在，因此它的合成和应用也得到广泛地关注和发展。其中以通过邻硝基甲苯和草酸二酯在碱性条件下反应得到邻硝基苯丙酮酸(钠盐)，后者再经过还原得到吲哚-2-甲酸的方法最为普遍。还原的方法包括：王利明等提出用硫酸亚铁在氨水存在下还原制备吲哚-2-甲酸，该方法提及反应过程有大量铁泥生成，粗品需经过重结晶后得到吲哚-2-甲酸(中国专利CN201110366465.5)；另外，孔祥俊等还提出在Raney-镍催化氢化还原下制备吲哚-2-甲酸的方法，专利没有提及反应温度，只有一个实施例，粗产品的收率约90％，也没有提及纯化方法(中国专利CN201010138836.X)，但令人费解的是，在他们随后申请的相关发明专利的研究背景中却提到：在55～60℃,10MPa压力下进行加氢催化制吲哚-2-羧酸，收率却只有35％。该中国专利(CN201010554701.1)提供了一种在氢氧化亚铁催化下，用重量比为80％的水合肼还原制备吲哚-2-甲酸的方法，该方法中过量水合肼的使用不仅引起了物料的损失，并产生大量的三废，难于满足现代可持续发展的需要。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种新型催化合成吲哚-2-甲酸的方法。
本发明方法是：
以邻硝基甲苯和草酸二乙酯为原料，通过与甲醇钠的甲醇溶液反应，反应液经过水汽蒸馏得到邻硝基苯丙酮酸(钠盐)溶液，反应液浓缩后直接投入到的压力容器中，在金属钯的存在下，加热反应后得到最终产物吲哚-2-甲酸。反应方程式如下：
本发明的具体方法：
将通过邻硝基甲苯和草酸二乙酯制得的邻硝基苯丙酮酸(钠盐)溶液、一定量溶剂、氨水和催化剂一起加入到高压反应容器中，在反应温度为40～100℃，反应压力为5～20Kg下加热反应3～15h,反应完毕后冷却，酸化，过滤，真空干燥得产物吲哚-2-甲酸。
所述的反应溶剂为甲醇，乙醇或丙酮，作为优选，反应溶剂为甲醇；
所述的氨水的用量为调节反应的pH至7.5～9；
所述的催化剂为Pd/C或RS001；RS001为负载了Pd的Al-MCM-41介孔分子筛(制备过程可参考中国发明专利ZL201310177022.0)，其中Pd的负载量为3～10wt﹪；作为优选，反应催化剂为RS001；
所述的催化剂的加入量为草酸二乙酯重量的5～20﹪；反应溶剂与草酸二乙酯的质量比为4～10：1；
作为优选，反应温度为70～80℃；
作为优选，反应时间为4～5h；
作为优选，反应压力为10-15Kg。
本发明具有的有益效果是：
1.Al-MCM-41介孔分子筛具有很大的表面积，与活性炭相比，比表面孔径更大而且更加均匀，催化活性更高，负载催化剂不容易中毒。本发明所用的催化剂RS001为自制负载了重量比为3～10﹪钯的Al-MCM-41介孔分子筛。催化剂良好的选择性脱保护反应性能已经在紫檀茋的合成中得到了体现(中国发明专利ZL201310177022.0)，本发明主要研究其良好的催化氢化还原能力。
2.本发明所用的催化剂可以套用，可以有效的降低原料和能源的耗损。
3.该工艺操作简便，后处理简单，有较好的社会效益和经济效益，适宜工业化推广。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1.
邻硝基苯丙酮酸(钠盐)溶液的制备：
在150ml的反应容器中加入甲醇钠5.94克(0.11mol)，无水甲醇20mL，放热溶解后，加入含13.7克(0.10mol)硝基甲苯和14.6克(0.10mol)草酸二乙酯的混合物,升温到60-65℃，保温反应2小时，停止反应冷却至室温后倒入500mL冰水中，升温水汽蒸馏，母液(约150mL)趁热加入活性炭脱色，过滤，滤液减压蒸馏至70克左右，冷却备用。
在250mL的压力反应釜中，加入邻硝基苯丙酮酸(钠盐)溶液70克，甲醇70g，用氨水调节反应液pH值到7.5，加入重量比为5％的钯碳1.5克，控制反应温度为70℃，反应压力为15Kg，反应4小时后停止，反应液滤液冷却后抽滤，在10℃下慢慢滴加4N的盐酸至pH值到3，有大量固体析出，过滤，滤饼干燥，得到产品8.05克，液相纯度大于97％。
实施例2.
在250mL的压力反应釜中，加入邻硝基苯丙酮酸(钠盐)溶液70克(同实施例1中的合成)，甲醇146g，用氨水调节反应液pH值到8，加入重量比为10％的钯碳0.73克，控制反应温度为80℃，反应压力为12Kg，反应4小时后停止，反应液滤液冷却后抽滤，在10℃下慢慢滴加4N的盐酸至pH值到3，有大量固体析出，过滤，滤饼干燥，得到产品7.95克，液相纯度大于97％。
实施例3.
在250mL的压力反应釜中，加入邻硝基苯丙酮酸(钠盐)溶液70克(同实施例1中的合成)，乙醇80g，用氨水调节反应液pH值到9，加入重量比为10％的钯碳0.9克，控制反应温度为100℃，反应压力为20Kg，反应3小时后停止，反应液滤液冷却后抽滤，在10℃下慢慢滴加4N的盐酸至pH值到3，有大量固体析出，过滤，滤饼干燥，得到产品7.85克，液相纯度大于97％。
实施例4.
在250mL的压力反应釜中，加入邻硝基苯丙酮酸(钠盐)溶液70克(同实施例1中的合成)，丙酮140g，用氨水调节反应液pH值到8.5，加入重量比为5％的钯碳1.1克，控制反应温度为90℃，反应压力为15Kg，反应6小时后停止，反应液滤液冷却后抽滤，在10℃下慢慢滴加4N的盐酸至pH值到3，有大量固体析出，过滤，滤饼干燥，得到产品8.15克，液相纯度大于97％。
实施例5.
在250mL的压力反应釜中，加入邻硝基苯丙酮酸(钠盐)溶液70克(同实施例1中的合成)，丙酮110g，用氨水调节反应液pH值到8.0，加入Pd重量含量为3％的RS0011.1克，控制反应温度为90℃，反应压力为15Kg，反应4小时后停止，反应液滤液冷却后抽滤，在10℃下慢慢滴加4N的盐酸至pH值到3，有大量固体析出，过滤，滤饼干燥，得到产品8.95克，液相纯度大于97％。
实施例6.
在250mL的压力反应釜中，加入邻硝基苯丙酮酸(钠盐)溶液70克(同实施例1中的合成)，甲醇110g，用氨水调节反应液pH值到8.0，加入Pd重量含量为3％的RS0011.4克，控制反应温度为80℃，反应压力为10Kg，反应4小时后停止，反应液滤液冷却后抽滤，在10℃下慢慢滴加4N的盐酸至pH值到3，有大量固体析出，过滤，滤饼干燥，得到产品9.10克，液相纯度大于97％。
实施例7.
在250mL的压力反应釜中，加入邻硝基苯丙酮酸(钠盐)溶液70克(同实施例1中的合成)，甲醇130g，用氨水调节反应液pH值到7.5，加入Pd重量含量为10％的RS0011.1克，控制反应温度为40℃，反应压力为5Kg，反应15小时后停止，反应液滤液冷却后抽滤，在10℃下慢慢滴加4N的盐酸至pH值到3，有大量固体析出，过滤，滤饼干燥，得到产品8.90克，液相纯度大于97％。
实施例8.
在250mL的压力反应釜中，加入邻硝基苯丙酮酸(钠盐)溶液70克(同实施例1中的合成)，甲醇120g，用氨水调节反应液pH值到7.5，加入Pd重量比为5％的RS0011.0克，控制反应温度为70℃，反应压力为8Kg，反应5小时后停止，反应液滤液冷却后抽滤，在10℃下慢慢滴加4N的盐酸至pH值到3，有大量固体析出，过滤，滤饼干燥，得到产品8.85克，液相纯度大于97％。
上述实施例并非是对于本发明的限制，本发明并非仅限于上述实施例，只要符合本发明要求，均属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种新型催化合成吲哚-2-甲酸的方法，其特征在于邻硝基苯丙酮酸(钠盐)溶液、一定量溶剂、氨水和催化剂一起加入到压力反应容器中，在反应温度为40～100℃，反应压力为5～50Kg下加热反应3～15h,反应完毕后冷却，酸化，过滤，真空干燥得产物吲哚-2-甲酸；反应方程式如下：
所述的催化剂为钯碳或RS001。
2.如权利要求1所述的一种新型催化合成吲哚-2-甲酸的方法，其特征在于所述的反应溶剂为甲醇、乙醇或丙酮。
3.如权利要求1所述的一种新型催化合成吲哚-2-甲酸的方法，其特征在于所述的催化剂为RS001。
4.如权利要求1所述的一种新型催化合成吲哚-2-甲酸的方法，其特征在于所述的催化剂的加入量为草酸二乙酯重量的5～20﹪；反应溶剂与草酸二乙酯的质量比为5～12：1。
5.如权利要求1或3所述的一种新型催化合成吲哚-2-甲酸的方法，其特征在于RS001为负载了Pd的Al-MCM-41介孔分子筛，其中Pd的负载量为3～10wt﹪。
6.如权利要求1或2所述的一种新型催化合成吲哚-2-甲酸的方法，其特征在于所述的反应溶剂为甲醇。
7.如权利要求1所述的一种新型催化合成吲哚-2-甲酸的方法，其特征在于反应温度为70～80℃。
8.如权利要求1所述的一种新型催化合成吲哚-2-甲酸的方法，其特征在于反应时间为4～5h。
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