CN102432524A - 一种制备2－羧酸吲哚的方法 - Google Patents

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夏秋景
陈浩
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Abstract

本发明公开了一种制备2－羧酸吲哚的方法，先回流反应邻硝基甲苯、草酸二乙酯和甲醇钠5~10h；加水继续回流4~6h，然后蒸馏去除邻硝基甲苯；接着冷却至室温，调节pH2~3，析出固体，得邻硝基苯丙酮酸；控温70~90℃，反应邻硝基苯丙酮酸、氨水和硫酸亚铁4~8h；过滤去除铁泥，滤液调节pH2~3，析出粗品；用酒精重结晶粗品得2－羧酸吲哚精品。本发明的制备2－羧酸吲哚的方法具有的突出优点包括：该方法采用先制备邻硝基苯丙酮酸，然后再制备2－羧酸吲哚，原料易得，操作简单，成本低，易于工业化生产，产品纯度高，含量大于99%（HPLC），具有很好的实用性，能够产生较好的经济效益和社会效益。

Description

一种制备2-羧酸吲哚的方法
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种制备2－羧酸吲哚的方法。
背景技术
2－羧酸吲哚（Indole-2-carboxylic acid），CAS号为1477-50-5，分子式为C9H7NO2，分子量为161.16，是一种类白色结晶粉末，易溶于乙醇、乙醚，能溶于热苯，不溶于水，不溶于石油醚。2－羧酸吲哚是一种重要医药中间体，其衍生产品国内外正在开发中，具有广阔的市场前景，目前关于其制备方法的报道很少，根据现有报道，并没有成熟的工业化合成工艺。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供制备2－羧酸吲哚的方法，以实现使其具有原料易得，工艺简单，便于工业化生产等优点。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种制备2－羧酸吲哚的方法：先回流反应邻硝基甲苯、草酸二乙酯和甲醇钠5~10h；加水继续回流4~6h，然后蒸馏去除邻硝基甲苯；接着冷却至室温，调节pH2~3，析出固体，得邻硝基苯丙酮酸；控温70~90℃，反应邻硝基苯丙酮酸、氨水和硫酸亚铁4~8h；过滤去除铁泥，滤液调节pH2~3，析出粗品；用酒精重结晶粗品得2－羧酸吲哚精品。具体反应式为：
Figure 626075DEST_PATH_IMAGE001
方法中，邻硝基甲苯、草酸二乙酯和甲醇钠的摩尔比优选为1：1~1.3：1~1.5。邻硝基苯丙酮酸、氨水和硫酸亚铁的摩尔比优选为1：3~5：4~8。
酒精优选为95%乙醇。酒精的用量优选为5倍的粗品重量。
上述的制备2－羧酸吲哚的方法，具体步骤包括：
（1）邻硝基苯丙酮酸合成：将邻硝基甲苯、草酸二乙酯、甲醇钠溶于反应器中，加热回流反应5~10h，加水继续回流4~6h，水蒸汽蒸馏蒸除甲醇及未反应的邻硝基甲苯，冷却到室温，用盐酸调节pH到2~3，析出固体，过滤洗涤干燥固体得邻硝基苯丙酮酸；其中，邻硝基甲苯、草酸二乙酯和甲醇钠的摩尔比为1：1~1.3：1~1.5；
（2）2－羧酸吲哚合成：将邻硝基苯丙酮酸、氨水、硫酸亚铁投入到反应器中，控温70~90℃，反应4~8h，冷却到室温，滤除铁泥，滤液用盐酸调pH到2~3，析出产品，过滤洗涤产品，得2－羧酸吲哚粗品，用5倍粗品重的95%乙醇重结晶，得2－羧酸吲哚精品；其中，邻硝基苯丙酮酸、氨水和硫酸亚铁的摩尔比1：3~5：4~8。
合成的2－羧酸吲哚，外观：黄色结晶粉未；熔点：205-208℃；含量：大于99%（HPLC）。
有益效果：本发明的制备2－羧酸吲哚的方法具有的突出优点包括：该方法采用先制备邻硝基苯丙酮酸，然后再制备2－羧酸吲哚，原料易得，操作简单，成本低，易于工业化生产，产品纯度高，含量大于99%（HPLC），具有很好的实用性，能够产生较好的经济效益和社会效益。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1
将邻硝基甲苯100g（0.73mol）、草酸二乙酯107g（0.73mol）、甲醇钠188.5g（0.98mol）投入到1000mL反应瓶中，慢慢升温至回流，并在回流条件下保温6h，保温结束冷却至40℃，加入200mL水，升温至回流，并保温5h，温度约75℃，保温结束，开蒸汽进行水蒸汽蒸馏，起初蒸出的为甲醇与水的混合物，当温度升至100℃时，有未反应的邻硝基甲苯开始蒸出，最终蒸馏温度达110℃，蒸馏时间约5h，观察无油状邻硝基甲苯蒸出，水蒸汽蒸馏结束，此时pH6~7，然后冷却至室温，加入盐酸约50g，中和至pH2~3，进一步降温至15℃，此时邻硝基苯丙酮酸析出，抽滤，饮用水洗涤，50℃真空干燥，干品93.5g(0.45mol)，检测，熔点97~99℃，含量98.62%（HPLC），收率64.12%。
将邻硝基苯丙酮酸30g（0.14mol）溶解在19%氨水50g(0.56mol)及500g水配成的溶液中，在搅拌条件下加入硫酸亚铁128g(0.84mol)，慢慢加热升温至回流，温度约100℃，在回流条件下保温5h，保温结束冷却至30℃，抽滤，滤除铁泥，滤液用盐酸中和至pH2~3，进一步冷却至15℃，抽滤，用水洗涤，70℃烘干，干品重约20.8g。上述粗品用104g95%酒精重结晶得精品19.5g(0.12mol)黄色结晶粉未，检测，熔点：206.3-207.8℃，含量大于99.50%（HPLC），收率：85.71%。
实施例2
将邻硝基甲苯100g（0.73mol），草酸二乙酯128g（0.95mol），甲醇钠145g（0.75mol）投入到1000mL升反应瓶中，慢慢升温至回流，并在回流条件下保温6h，保温结束冷却至40℃，加入200mL水，升温至回流，并保温8h，温度约75℃，保温结束开蒸汽进行水蒸汽蒸馏，起初蒸出的为甲醇与水的混合物，当温度升至100℃时，有未反应的邻硝基甲苯开始蒸出，最终蒸馏温度达110℃，蒸馏时间约5h，观察无油状邻硝基甲苯蒸出，水蒸汽蒸馏结束，此时pH6~7，然后冷却至室温，加入盐酸约60g，中和至pH2~3，进一步降温至15℃，此时邻硝基苯丙酮酸析出，抽滤，饮用水洗涤，50℃真空干燥，干品92.3g(0.44mol)，检测，熔点95~98℃，含量97.91%（HPLC），收率60.03%。
将邻硝基苯丙酮酸30g（0.14mol）溶解在19%氨水63g(0.70mol)及500g水配成的溶液中，在搅拌条件下加入硫酸亚铁171g(1.12mol)，慢慢加热升温至回流，温度约100℃，在回流条件下保温5h，保温结束冷却至30℃，抽滤，滤除铁泥，滤液用盐酸中和至pH2~3，进一步冷却至15℃，抽滤，用水洗涤，70℃烘干，干品重约22.6g。上述粗品用113g95%酒精重结晶得精品20.2g(0.13mol)黄色结晶粉未，检测，熔点：206.7~208.2℃，含量99.61%（HPLC），收率：89.53%。
实施例3
将邻硝基甲苯0.73mol、草酸二乙酯0.88mol、甲醇钠1.1mol投入到1000mL反应瓶中，慢慢升温至回流，并在回流条件下保温6h，保温结束冷却至40℃，加入200mL水，升温至回流，并保温5h，温度约75℃，保温结束，开蒸汽进行水蒸汽蒸馏，起初蒸出的为甲醇与水的混合物，当温度升至100℃时，有未反应的邻硝基甲苯开始蒸出，最终蒸馏温度达110℃，蒸馏时间约5h，观察无油状邻硝基甲苯蒸出，水蒸汽蒸馏结束，此时pH6~7，然后冷却至室温，加入盐酸约50g，中和至pH2~3，进一步降温至15℃，此时邻硝基苯丙酮酸析出，抽滤，饮用水洗涤，50℃真空干燥，干品93.5g(0.45mol)，检测，熔点97~99℃，含量98.62%（HPLC），收率60.81%。
将邻硝基苯丙酮酸0.14mol溶解在19%氨水0.42mol及500g水配成的溶液中，在搅拌条件下加入硫酸亚铁0.56mol，慢慢加热升温至回流，温度约100℃，在回流条件下保温5h，保温结束冷却至30℃，抽滤，滤除铁泥，滤液用盐酸中和至pH2~3，进一步冷却至15℃，抽滤，用水洗涤，70℃烘干，干品重约20.8g。上述粗品用104g95%酒精重结晶得精品19.5g(0.12mol)黄色结晶粉未，检测，熔点：206.3-207.8℃，含量99.50%（HPLC），收率：86.43%。
实施例4
将邻硝基甲苯0.73mol，草酸二乙酯0.73mol，甲醇钠0.73mol投入到1000mL升反应瓶中，慢慢升温至回流，并在回流条件下保温6h，保温结束冷却至40℃，加入200mL水，升温至回流，并保温8h，温度约75℃，保温结束开蒸汽进行水蒸汽蒸馏，起初蒸出的为甲醇与水的混合物，当温度升至100℃时，有未反应的邻硝基甲苯开始蒸出，最终蒸馏温度达110℃，蒸馏时间约5h，观察无油状邻硝基甲苯蒸出，水蒸汽蒸馏结束，此时pH6~7，然后冷却至室温，加入盐酸约60g，中和至pH2~3，进一步降温至15℃，此时邻硝基苯丙酮酸析出，抽滤，饮用水洗涤，50℃真空干燥，干品92.3g(0.44mol)，检测，熔点95~98℃，含量97.91%（HPLC），收率63.30%。
将邻硝基苯丙酮酸0.14mol溶解在19%氨水0.50mol及500g水配成的溶液中，在搅拌条件下加入硫酸亚铁0.98mol，慢慢加热升温至回流，温度约100℃，在回流条件下保温5h，保温结束冷却至30℃，抽滤，滤除铁泥，滤液用盐酸中和至pH2~3，进一步冷却至15℃，抽滤，用水洗涤，70℃烘干，干品重约22.6g。上述粗品用113g95%酒精重结晶得精品20.2g(0.13mol)黄色结晶粉未，检测，熔点：206.7~208.2℃，含量99.61%（HPLC），收率：88.79%。
以上实施例所使用的盐酸质量浓度为30%，19%氨水指的是质量浓度。

Claims (6)

1.一种制备2－羧酸吲哚的方法，其特征在于：先回流反应邻硝基甲苯、草酸二乙酯和甲醇钠5~10h；加水继续回流4~6h，然后蒸馏去除邻硝基甲苯；接着冷却至室温，调节pH2~3，析出固体，得邻硝基苯丙酮酸；控温70~90℃，反应邻硝基苯丙酮酸、氨水和硫酸亚铁4~8h；过滤去除铁泥，滤液调节pH2~3，析出粗品；用酒精重结晶粗品得2－羧酸吲哚精品。
2.根据权利要求1所述的制备2－羧酸吲哚的方法，其特征在于：邻硝基甲苯、草酸二乙酯和甲醇钠的摩尔比为1：1~1.3：1~1.5。
3.根据权利要求1所述的制备2－羧酸吲哚的方法，其特征在于：邻硝基苯丙酮酸、氨水和硫酸亚铁的摩尔比为1：3~5：4~8。
4.根据权利要求1所述的制备2－羧酸吲哚的方法，其特征在于：酒精为95%乙醇。
5.根据权利要求1所述的制备2－羧酸吲哚的方法，其特征在于：酒精的用量为5倍的粗品重量。
6.根据权利要求1所述的制备2－羧酸吲哚的方法，其特征在于，具体步骤包括：
（1）邻硝基苯丙酮酸合成：将邻硝基甲苯、草酸二乙酯、甲醇钠溶于反应器中，加热回流反应5~10h，加水继续回流4~6h，水蒸汽蒸馏蒸除甲醇及未反应的邻硝基甲苯，冷却到室温，用盐酸调节pH到2~3，析出固体，过滤洗涤干燥固体得邻硝基苯丙酮酸；其中，邻硝基甲苯、草酸二乙酯和甲醇钠的摩尔比为1：1~1.3：1~1.5；
（2）2－羧酸吲哚合成：将邻硝基苯丙酮酸、氨水、硫酸亚铁投入到反应器中，控温70~90℃，反应4~8h，冷却到室温，滤除铁泥，滤液用盐酸调pH到2~3，析出产品，过滤洗涤产品，得2－羧酸吲哚粗品，用5倍粗品重的95%乙醇重结晶，得2－羧酸吲哚精品；其中，邻硝基苯丙酮酸、氨水和硫酸亚铁的摩尔比1：3~5：4~8。
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