CN101823993A

CN101823993A - L-八氢吲哚啉-2-甲酸的制备方法

Info

Publication number: CN101823993A
Application number: CN 201010138836
Authority: CN
Inventors: 孔祥俊; 蔡芝秀; 孔令翔; 孔德明; 薛晓寅; 顾国政; 范一峰
Original assignee: ANHUI SHIHUA HUAGONG CHEMICAL Co Ltd
Current assignee: ANHUI SHIHUA HUAGONG CHEMICAL Co Ltd
Priority date: 2010-03-31
Filing date: 2010-03-31
Publication date: 2010-09-08

Abstract

本发明公开了一种L-八氢吲哚啉-2-甲酸的制备方法，是以草酸二乙酯和邻硝基甲苯为原料，经过缩合、氢化制取吲哚-2-甲酸；然后以吲哚-2-甲酸为原料，加入乙酸酐、盐酸进行酰化、加氢工序得(R、S)吲哚啉-2-甲酸混合物；(R、S)吲哚啉-2-甲酸混合物经拆分得R吲哚啉-2-甲酸；将R吲哚啉-2-甲酸、水、演算经消旋、降温、调pH值、离心干燥，得S吲哚啉-2-甲酸；将S吲哚啉-2-甲酸、甲醇和催化剂进行反应得L-八氢吲哚啉-2-甲酸。本发明具有成本低，且氢化路线清洁、环保，产生的废水少，最终成品产物L-八氢吲哚啉-2-甲酸的的收率高的优点。

Description

L-八氢吲哚啉-2-甲酸的制备方法

技术领域

本发明涉及化工合成领域，具体是L-八氢吲哚啉-2-甲酸的制备方法。

背景技术

吲哚及其同系物可用多种方法合成，其中以费歇尔合成法最普遍，它是用苯腙在酸催化下加热重排消除一分子氨得到2-取代或3-取代吲哚衍生物。常用醛或酮与等物质的量的苯肼在醋酸中加热回流得苯腙，苯腙不需分离立即在酸催化下进行重排、消除氨而得吲哚环系化合物。但在合成过程中会产生大量废水，且使用原料价格高，无市场优势。

发明内容

本发明提供了一种L-八氢吲哚啉-2-甲酸的制备方法，具有成本低，工艺环保，收率高的优点。

本发明的技术方案为：

本发明以草酸二乙酯和邻硝基甲苯为原料，经过缩合、氢化、酰化、加氢、拆分等工序制备L-八氢吲哚啉-2-甲酸，具有成本低，且氢化路线清洁、环保，产生的废水少，最终成品产物L八氢吲哚啉-2-甲酸的的收率高的优点。

具体实施方式

L-八氢吲哚啉-2-甲酸的制备方法：

(1)、缩合工序合成邻硝基丙酮酸：

反应式如下：

C₂H₅Na+HCl→C₂H₅OH+NaCl

在反应釜中加入185千克草酸二乙酯、121千克邻硝基甲苯和87千克乙醇钠，加2000l热回流3小时，蒸除乙醇，在向反应釜中加水，搅拌深解，再用蒸汽蒸出邻硝基甲苯至反应液澄清，至室温后用30％的盐酸调节pH为0.5，离心甩干得固体，在60-70℃下烘干。

(2)、氢化工段制备吲哚-2-甲酸：

反应式如下：

向反应釜中加入81千克邻硝基丙酮酸和600l95％的乙醇，用30％的碱液调节pH至7-8，加入雷钠镍和活性炭，在10atm压力下加氢10小时至吸氢结束，过滤出雷尼钠，再加入盐酸搅拌1小时后过滤得固体，用水洗涤后烘干得吲哚-2-甲酸，收率约90％。

(3)、吲哚啉-2-甲酸的制备：

酰化工序：

反应式如下：

向反应釜中加入68千克吲哚-2-甲酸，在25-30℃滴加40千克乙酸酐，滴加结束后。在上述温度搅拌3小时。然后用30％的盐酸调节pH至1，离心，得固体；

加氢工序：

主要反应式如下：

向反应釜中加800l入冰醋酸，开起搅拌，在向反应釜中加入上述制备的固体、催化剂，并通入氢气，控制压力在1-2atm升温至70-90度反应脱溶得淡黄色成品；

(R、S)吲哚啉-2-甲酸制备工序：

反应式如下：

将上步加氢所得淡黄色成品加入反应釜内，在加入1000l25％的工业盐酸，升温蒸馏，待有固体析出时，停止蒸馏，降温离心出料，得R吲哚啉-2-甲酸、S吲哚啉-2-甲酸混合物白色固体。

(4)、(R、S)吲哚啉-2-甲酸拆分工序：

反应式如下：

将186千克R吲哚啉-2-甲酸、S吲哚啉-2-甲酸混合物白色固体、无水乙醇加入反应釜内，缓缓加入121千克甲基苯乙胺，控制反应温度45-55℃，反应5小时，离心分离，得白色固体，母液回收乙醇，残液待消旋；

将上步白色固体、己丙醇加入反应釜内，加热至澄清，降温，离心分离，得固体，母液回收乙醇，残液待消旋。

(5)、S吲哚啉-2-甲酸制备工序：

反应式如下：

将30l30％盐酸、500l水加入反应釜中，在缓缓加入拆分物、活性炭，在氮气的保护下压滤至1000L搪瓷反应釜内，降温，用30％碱调PH至3-5离心分离干燥，得s吲哚啉-2-甲酸固体；

将二批残液加入反应釜内，加入适量的水，用30％盐酸调至PH＝1，加入活性炭压滤至碱化釜内，降温，用30％的碱调至PH＝4，离心分离，得R吲哚啉-2-甲酸固体及少量s吲哚啉-2-甲酸固体。

将上述固体，和800l水300千克工业碱加入消旋釜内，升温170-185℃，保温3小时，然后降至室温，用30％盐酸调至PH＝1，压滤到碱化釜，降温，用30％的工业碱调至PH＝4，离心干燥，得(R，S)吲哚啉-2-甲酸成品。

(6)、L-八氢吲哚啉-2-甲酸的制备：

反应式如下：

将80千克S吲哚啉-2-甲酸、800l甲醇、5千克5％铑催化剂加入高压釜内，用氢气加压至30atm，升温70-80度，至反应结束，压滤干脱出溶剂，得氢化物；

将氢化物加入搪瓷釜内，再加入400l 1，4-二氧六环，加热回流至溶澄清，降温，离心分离，减压干燥，得L-八氢吲哚啉-2-甲酸成品。

Claims

1.L-八氢吲哚啉-2-甲酸的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)、邻硝基丙酮酸的制备：将草酸二乙酯、邻硝基甲苯和乙醇钠加入反应釜内，加热回流反应3-4小时后，蒸馏蒸除乙醇，然后向反应釜中加水搅拌，用水蒸汽蒸出邻硝基甲苯至反应液澄清，反应液冷却至室温后，用30％盐酸调节反应液的pH值为0.4-0.6，离心甩干得固体，烘干，得邻硝基丙酮酸；

(2)、吲哚-2-甲酸的制备：将制备得到的邻硝基丙酮酸和乙醇加入反应釜内，用液碱调节pH值为7-8，加入物料量1％-60％雷尼镍和活性炭，在10atm压力下通氢气10小时后，过滤出雷尼镍和活性炭，再加入30％盐酸调节ph2-3搅拌1-2小时后过滤得固体，用水洗涤后烘干，得吲哚-2-甲酸；

(3)、吲哚啉-2-甲酸的制备：将吲哚-2-甲酸加入反应釜内，在25-30℃下滴加乙酸酐进行反应，反应结束后，用30％盐酸调节反应液的pH值为1-2，离心，得固体；

在反应中加入冰醋酸，不断搅拌，同时向反应釜内加入上述制备的固体和物料量1％-80％钌碳催化剂，并通入氢气，控制压力在1-2atm升温反应得淡黄色溶液，反应时间为8-10小时；

将所制得的淡黄色溶液和工业盐酸加入反应釜内，升温蒸馏，当有固体析出时，停止蒸馏，冷却、离心、出料，得(R，S)吲哚啉-2-甲酸的混合物白色固体；

(4)、S吲哚啉-2-甲酸的制备：将(R，S)吲哚啉-2-甲酸的混合物白色固体和无水乙醇加入反应釜内，然后缓慢向反应釜内加入甲基苯乙胺于30-50℃下进行反应，待反应液澄清后，冷却、离心分离，得白色固体，滤液回收乙醇后，待消旋；

将白色固体、己丙醇加入反应釜内，加热至澄清，降温、离心分离，得固体，滤液回收乙醇后，待消旋；

将盐酸、水加入反应釜内，再缓慢加入上述制得的固体和活性炭，在氮气保护下压滤，然后将压滤后液体抽至搪瓷反应釜内，降温，用工业碱调节PH值为3-5，离心分离、干燥，得R吲哚啉-2-甲酸固体；

将R吲哚啉-2-甲酸固体，水、工业碱加入反应釜内，升温至170-185℃，保温2.5-3.5小时，然后冷却至室温，用盐酸调节PH值为1-2，压滤，将压滤后的溶液抽至碱化釜，降温，用工业碱调节PH值为3-5，离心、干燥，得S吲哚啉-2-甲酸；

(5)、L-八氢吲哚啉-2-甲酸的制备：将上述制得的S吲哚啉-2-甲酸、甲醇和占物料量1％-10％铑碳催化剂加入反应釜内，通氢气于25-35atm的压力下，80-90度进行反应，，反应结束后，将反应液进行压滤、干燥，得固体；将固体和1，4-二氧六环加入搪瓷反应釜内，加热回流至溶液澄清，降温、离心干燥、减压干燥，得L-八氢吲哚啉-2-甲酸成品。

2.根据权利要求1所述的L-八氢吲哚啉-2-甲酸的制备方法，其特征在于：所述的邻硝基丙酮酸的制备中草酸二乙酯、邻硝基甲苯、乙醇钠的重量份比为：1∶1-5∶1-10；所述的吲哚-2-甲酸的制备中的邻硝基丙酮酸、乙醇、雷尼镍、活性炭和盐酸的重量份比为1∶1-20∶0.01-0.6∶1-3∶2-7；所述的吲哚啉-2-甲酸的制备中的吲哚-2-甲酸、乙酸酐、冰醋酸、催化剂、工业盐酸的重量份比为1∶1-1.8∶1-20∶0.01-0.8∶0.5-1.5；所述的S吲哚啉-2-甲酸的制备中的吲哚啉-2-甲酸、无水乙醇、甲基苯乙胺、己丙醇、活性炭、水、工业碱的重量份比为1∶1-20∶0.5-2.0∶1-15∶0.3-1.8∶1-10∶0.2-1.0；所述的L-八氢吲哚啉-2-甲酸的制备中的S吲哚啉-2-甲酸、甲醇、催化剂、1，4-二氧六环的重量份比为：1∶1-20∶0.01-0.1∶1-80。

3.根据权利要求1所述的L-八氢吲哚啉-2-甲酸的制备方法，其特征在于：所述的吲哚-2-甲酸制备中的乙醇为邻硝基丙酮酸的制备中蒸馏蒸除的乙醇；所述的S吲哚啉-2-甲酸的制备中两批待消旋的滤液加入反应釜内，加入适量水，用盐酸调节PH值为1-2，加入活性炭，然后将压滤后液体抽至碱化釜内，降温，用工业碱调节PH值为3-5，离心分离、干燥，得R吲哚啉-2-甲酸固体，与所述的反应步骤4中制得的R吲哚啉-2-甲酸固体合并，继续反应步骤5的操作。

4.根据权利要求1所述的L-八氢吲哚啉-2-甲酸的制备方法，其特征在于：所述的盐酸的浓度为25-40％；所述的工业碱的浓度为25-35％。