CN113105422A - 一种反式-3,4-二芳基二氢香豆素类化合物的制备方法 - Google Patents

一种反式-3,4-二芳基二氢香豆素类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种有效的区域和非对映选择性方法，在无金属催化条件下炔胺与邻羟基苄醇的[4+2]环化反应制备反式3,4‑二芳基二氢香豆素类化合物。炔胺作为2‑π配偶体，与邻羟基苄醇通过磺酰胺的定位作用进行反应，以良好的产率和高度区域选择性和非对映选择性制备获得各种反式3,4‑二芳基二氢香豆素类化合物。该无金属催化反应方法具有宽泛的底物适应范围，良好的官能团耐受性，以及可以高效地以克级规模进行生产。

Description

一种反式-3,4-二芳基二氢香豆素类化合物的制备方法
技术领域
本申请属于基础有机合成方法学技术领域，具体涉及一种在无金属催化条件下炔胺类化合物与邻羟基苄醇的[4+2]环化反应制备反式-3,4-二芳基二氢香豆素类化合物的新方法。
背景技术
含有香豆素及其衍生物的杂环结构广泛存在于天然产物和药物活性分子结构中，特别是反式-3,4-二芳基二氢香豆素衍生物由于其在抗乳腺癌及抗成骨质(anti-osteogen)药物中的良好的生物活性，已经被广泛地关注(见下式一)。然而，能够直接用于合成这类有价值的含氧杂环化合物的方法仍然很少。因此，迫切需要开发新颖的合成策略，以灵活，有效和良好的非对映选择性方式构建反式-3,4-二芳基二氢香豆素类化合物。
Figure BDA0003018732870000011
在过去的几十年中，邻羟基苄醇在有机催化和/或过渡金属催化条件下原位生成的邻甲烯基苯醌前体化合物(o-Quinone methides，o-QMs)，已经被证明为有效的合成中间体，经各种形式的[4+2]环化反应用于制备有价值的官能化杂环结构，特别是含氧杂环结构。其中，催化邻甲烯基苯醌前体化合物(o-Quinone methides，o-QMs)与羰基化合物的[4+2]环化反应构建二芳基香豆素类化合物的方法表现出独特的优势(参见Org.Lett.,2018,20,4769；Org.Biomol.Chem.,2018,16,9382；Adv.Synth.Catal.,2018,360,1128；J.Org.Chem.,2017,82,1790；Org.Lett.,2017,19,5892.)。然而，尽管现有技术已经披露了这些重要的合成途径，但是大部分的分子间[4+2]环化反应至今为止仍然局限于构建顺式3,4-二芳基二氢香豆素骨架结构，而反式产物则极少报道(Org.Biomol.Chem.,2018,16,9382；Adv.Synth.Catal.,2018,360,1128；)。除此之外，炔作为具有两个碳原子的合成子与邻甲烯基苯醌前体化合物(o-Quinone methides，o-QMs)反应用于制备3,4-二芳基二氢香豆素骨架结构也未见诸现有技术报道。
炔胺类化合物是指炔基与N-原子连接的一类化合物，由于它们独特的反应活性及区域选择性，在过去的几十年中已经被有机合成化学家们广泛地关注。炔胺类化合物被认为是通用构筑单元，常用于与含有亲核和亲电结构单元的各种双功能起始原料反应，为构建各种存在于天然产物及药物分子中的有价值的杂环核心结构提供了简洁和灵活途径。受这些杂环合成策略的启发，发明人设想炔胺有可能作为双功能2-π配偶体，与邻甲烯基苯醌前体化合物(o-Quinone methides，o-QMs)经催化串联分子间[4+2]环化反应/水合反应，生成3,4-二芳基二氢香豆素类化合物。令人惊奇的是，用碱如碳酸铯处理后，环化产物顺利地异构化为重要的反式-3,4-二芳基二氢香豆素。在本发明中，发明人公开了一种新颖的布伦斯特酸(
Figure BDA0003018732870000021
acid)催化的炔胺类化合物与邻羟基苄醇类化合物的[4+2]环化反应，以高区域选择性和非对映选择性地合成反式-3,4-二芳基二氢香豆素类化合物。在该合成策略中，值得一提的是，与现有技术报道的各种羰基化合物为原料构建杂环化合物的方法相比，炔胺被首次报道作为双功能2-π配偶体与邻甲烯基苯醌前体化合物(o-Quinonemethides，o-QMs)反应制备反式-3,4-二芳基二氢香豆素类化合物。更重要的是，与现有技术报道的三氯化铝催化的环化反应相比(参见Org.Lett.,2016,18,5022)，本发明中磺酰胺作为无痕定位基团(traceless directing groups)使得炔胺在本发明的无金属[4+2]环化反应中表现出与现有技术完全不同的区域选择性。
发明内容
本发明的目的在于丰富现有技术中反式-3,4-二芳基二氢香豆素类化合物的合成途径，提供一种有效的区域和非对映选择性方法，在无金属催化条件下炔胺与邻羟基苄醇的[4+2]环化反应制备反式3,4-二芳基二氢香豆素类化合物。首先炔胺作为2-π配偶体，与邻羟基苄醇通过磺酰胺的定位作用进行反应，以良好的产率和高度区域选择性和非对映选择性制备获得各种反式3,4-二芳基二氢香豆素类化合物。该无金属催化反应方法具有宽泛的底物适应范围，良好的官能团耐受性，以及可以高效地以克级规模进行生产。
根据本发明提供的一种反式-3,4-二芳基二氢香豆素类化合物的制备方法，包括如下步骤：
3)在室温下向反应器中依次加入式1的炔胺类化合物、式2的邻羟基苄醇类化合物、水和有机溶剂，随后加入HNTf2，将反应混合物加热搅拌反应，经TLC监测反应进程，反应完全后，提纯分离得到中间产物；
4)向中间产物中加入碱和有机溶剂，室温搅拌反应，反应完成后经过滤、浓缩和纯化得到式3所示的反式-3,4-二芳基二氢香豆素类化合物。
反应式如下：
Figure BDA0003018732870000031
上述反应式中，Ar1选自取代或未取代的C6-20芳基，所述“取代或未取代的”中的取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
Ar2选自C1-20烷基、取代或未取代的C6-20芳基，所述“取代或未取代的”中的取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
R选自氢、C1-6烷基。
在本发明任意部分中，所述C6-20芳基优选为C6-12芳基，进一步优选为苯基、萘基、蒽基、菲基等，最优选为苯基。所述C1-20烷基优选为C1-12烷基，进一步优选为C1-6烷基，作为C1-6烷基的实例，可以具体地可选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等，最优选为甲基。所述C1-6烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等，最优选为甲氧基。
根据本发明前述的制备方法，步骤(1)中，所述的有机溶剂选自二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯中的任意一种，优选为二氯乙烷。
根据本发明前述的制备方法，步骤(1)中，式1的炔胺类化合物、式2的邻羟基苄醇类化合物、水和HNTf2的投料摩尔比为(1～5):1:(2-10):(0.1～0.5)；优选地，式1的炔胺类化合物、式2的邻羟基苄醇类化合物、水和HNTf2的投料摩尔比为2:1:5:0.2。
根据本发明前述的制备方法，步骤(1)中，所述加热搅拌反应的反应温度为40-100℃，反应时间为10-60min；优选地，所述加热搅拌反应的反应温度为60-80℃，反应时间为20-30min；更优选地，所述加热搅拌反应的反应温度为80℃，反应时间为20min。
根据本发明前述的制备方法，步骤(1)中，所述提纯分离包括如下步骤：将反应混合液浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得到中间体，硅胶柱层析洗脱溶剂为正己烷/乙酸乙酯混合溶剂体系。
根据本发明前述的制备方法，步骤(2)中，所述碱为碳酸铯或DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)，这两种碱能够显著地提高反式-3,4-二芳基二氢香豆素类化合物的比例；优选地，所述碱为碳酸铯。所述碱与式2的邻羟基苄醇类化合物的投料摩尔比为1～3:1，优选为1.5:1。
根据本发明前述的制备方法，步骤(2)中，所述有机溶剂为二氯乙烷。
根据本发明前述的制备方法，步骤(2)中，所述搅拌反应的反应时间为1～6h，优选为3h。
根据本发明前述的制备方法，其反应机理如下：
Figure BDA0003018732870000051
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步的详述。在下文中，如无特殊说明，所使用的各试剂均通过商业途径购买获得且未经进一步纯化处理。反应通过TLC监测进程。所使用的硅胶为300-400目硅胶。非对映体选择性及相关构型根据1H NMR和文献Org.Lett.,2018,20,4769的方法测定获得。
反应条件优化试验
以式1a的炔胺化合物、式2a的邻羟基苄醇类化合物为模板，探讨了不同催化反应条件下对目标产物3a产率及非对映体选择性的影响，结果如表1所示，反应式如下：
Figure BDA0003018732870000061
表1：
实施例 催化剂 反应条件 产率(％)<sup>b</sup> 反式/顺式<sup>c</sup>
1<sup>d</sup> AlCl<sub>3</sub> DCE，80℃，30min ＜5 -
2<sup>d</sup> Cu(OTf)<sub>2</sub> DCE，80℃，30min 40 1∶1
3<sup>d</sup> Zn(OTf)<sub>2</sub> DCE，80℃，30min 48 1∶1
4<sup>d</sup> Sc(OTf)<sub>3</sub> DCE，80℃，30min 72 1∶1
5<sup>d</sup> Fe(OTf)<sub>3</sub> DCE，80℃，20min 55 1∶1
6<sup>e</sup> TsOH DCE，80℃，30min 20 1∶1
7<sup>e</sup> MsOH DCE，80℃，30min ＜2 -
8<sup>e</sup> HOTf DCE，80℃，12h 47 1∶1
9<sup>e</sup> HNTf<sub>2</sub> DCE，80℃，20min 90 1∶1
10<sup>e</sup> HNTf<sub>2</sub> THF，80℃，24min ＜2 -
11<sup>e</sup> HNTf<sub>2</sub> toluene，80℃，30min 64 1∶1
12<sup>d</sup> HNTf<sub>2</sub> DCE，80℃，20min 78 1∶1
13<sup>e，f</sup> HNTf<sub>2</sub> DCE，60℃，30min 80 1∶1
14<sup>e，f</sup> HNTf<sub>2</sub> DCE，80℃，20min 90(86) 9∶1
表1中，b表示通过以邻苯二甲酸二乙酯为内标测定的1H NMR产率，括号内则是分离产率；c非对映体选择性及相关构型根据1H NMR和文献Org.Lett.，2018，20，4769的方法测定获得；d表示10mol％的催化剂；e表示20mol％的催化剂；f表示反应20min后，加入1.5当量Cs2CO3(基于2a)，室温继续反应3h。
其中，最优反应条件——实施例14e，f反应操作如下：
在室温下向反应器中依次加入式1a的炔胺类化合物(0.40mmol)，、式2a的邻羟基苄醇类化合物(0.2mmol)、水(1mmol)和DCE(4mL)，随后加入HNTf2(0.04mmol，11.2mg)，将反应混合物于80℃加热搅拌反应20min，经TLC监测反应完全，将反应混合物浓缩，残余物以正己烷/乙酸乙酯混合溶剂作为洗脱溶剂，经硅胶柱层析分离得到非对映体中间产物。向中间产物中加入碳酸铯(0.3mmol,97.7mg)和DCE(4.0mL)，室温搅拌反应3小时，反应完成后经过滤、浓缩和纯化得到51.6mg式3a所示的反式-3,4-二芳基二氢香豆素类化合物，分离产率86％。dr＝9:1；白色固体，mp 115-117℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27–6.97(m,13H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),4.44(d,J＝7.2Hz,1H),4.15(d,J＝7.2Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.4,151.2,140.0,135.8,129.1,129.0,128.9,128.7,128.1,128.0,127.6,127.5,124.8(4),124.8(2),116.8,53.2,48.3；HRMS(ESI,m/z)calcd.for C21H16NaO2[M+Na]+:323.1043,found:323.1065；IR(KBr,cm-1)3034,2921,2851,1752,1486,1453,1222,1146,1103,772,499。
不同碱种类和用量对式3a产率及非对映体选择性的影响，结果如表2所示：
表2：
Figure BDA0003018732870000071
其它反应条件对式3a产率及非对映体选择性的影响，结果如表3所示：
表3：
Figure BDA0003018732870000081
在最优反应条件(实施例14e,f)下，发明人进一步考察了该催化反应条件对不同取代基底物的普适性进行了研究。即替换相应的原料，以制备各种不同的反式-3,4-二芳基二氢香豆素类化合物，计算分离产率并测定其非对映体选择性，结果如下：
Figure BDA0003018732870000082
产物结构表征：
化合物3b：白色固体,mp 139-141℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25–6.89(m,12H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),4.42(d,J＝7.2Hz,1H),4.12(d,J＝7.2Hz,1H)2.16(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.5,151.2,140.2,137.3,132.7,129.4,129.1,128.9(3),128.8(6),127.9,127.8,127.4,124.9,124.8,116.8,52.848.2,22.0；HRMS(ESI,m/z)calcd.forC22H18NaO2[M+Na]+:337.1199,found:337.1201；IR(KBr,cm-1)3034,2922,1757,1483,1453,1275,1222,1139,1099,954,753。
化合物3c：白色固体,mp 121-123℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.08(m,10H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),4.54(d,J＝7.2Hz,1H),4.23(d,J＝7.2Hz,1H),3.77(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.7,158.8,151.2,140.1,131.1,129.1(3),129.0(8),128.9(5),128.9,128.0,127.4,125.0,124.8,116.8,114.1,55.1,52.4,48.3；HRMS(ESI,m/z)calcd.for C22H18NaO3[M+Na]+:353.1148,found:353.1157；IR(KBr,cm-1)3039,2959,2921,1756,1513,1452,1248,1137,770,698。
化合物3d：白色固体,mp 130-132℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29–6.97(m,10H),6.84–6.77(m,3H),4.39(d,J＝8.4Hz,1H),4.10(d,J＝8.4Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.4,162.0(d,JC,F＝246.5Hz),151.2,139.5,131.5(d,JC,F＝3.5Hz),130.0(d,JC,F＝8.0Hz),129.0(1),128.9(9),128.9(7),128.2,127.6,125.1,124.9,116.9,115.6(d,JC,F＝21.5Hz),52.4,48.3；HRMS(ESI,m/z)calcd.for C21H15FNaO2[M+Na]+:341.0948,found:341.0948；IR(KBr,cm-1)3067,2922,1750,1511,1485,1452,1223,752,502。
化合物3e：白色固体,mp 130-132℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.08(m,12H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),4.53(d,J＝8.8Hz,1H),4.23(d,J＝8.8Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.1,151.1,139.3,134.2,133.5,129.7,129.1,129.0(3),128.9(6),128.8,128.2,127.7,125.0,124.9,116.8,52.6,48.2；HRMS(ESI,m/z)calcd.for C21H15ClNaO2[M+Na]+:357.0653,found:357.0654；IR(KBr,cm-1)3027,2921,1761,1484,1450,1223,1149,1090,755,499。
化合物3f：白色固体,mp 149-151℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28–6.98(m,10H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),4.40(d,J＝8.8Hz,1H),4.08(d,J＝8.8Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.0,151.1,139.3,134.7,131.8,130.0,129.0(6),129.0(5),128.9(6),128.1,127.7,125.0,124.9,121.7,116.8,52.7,48.1；HRMS(ESI,m/z)calcd.for C21H15BrNaO2[M+Na]+:401.0148,found:401.0146；IR(KBr,cm-1)3027,2922,1762,1486,1452,1224,1149,754,500。
化合物3g：白色固体,mp 171-173℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27–6.97(m,9H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝7.2Hz,2H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),4.43(d,J＝6.8Hz,1H),4.12(d,J＝6.8Hz,1H),2.16(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.4,151.3,140.3,138.3,135.7,129.1,129.0,128.9,128.8(4),128.7(5),128.5,128.4,127.9,127.4,124.8,124.7,116.8,53.2,48.3,21.3；HRMS(ESI,m/z)calcd.for C22H18NaO2[M+Na]+:337.1199,found:337.1207；IR(KBr,cm-1)3029,2921,2851,1755,1452,1224,1145,1103,768,699。
化合物3h：白色固体,mp 149-150℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25–6.98(m,9H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),6.65(d,J＝7.6Hz,2H),6.58(s,1H),4.44(d,J＝6.4Hz,1H),4.13(d,J＝6.4Hz,1H),3.60(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.2,159.6,151.3,140.1,137.2,129.7,129.1,128.9(9),128.9(5),127.9,127.5,124.9,124.8,120.3,116.8,114.0,113.0,55.1,53.2,48.2；HRMS(ESI,m/z)calcd.for C22H18NaO3[M+Na]+:353.1148,found:353.1156；IR(KBr,cm-1)3064,2999,2922,2839,1764,1483,1452,1222,1136,760。
化合物3i：白色固体,mp 153-155℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28–6.98(m,10H),6.85–6.75(m,3H),4.42(d,J＝8.4Hz,1H),4.12(d,J＝8.4Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.9,162.7(d,JC,F＝246.5Hz),151.1,139.4,138.0(d,JC,F＝7.5Hz),130.1(d,JC,F＝8.5Hz),129.0(7),129.0(2),128.9(6),128.1,127.6,124.9(1),124.8(6),124.0(d,JC,F＝3.0Hz),116.8,115.4(d,JC,F＝22.5Hz),114.7(d,JC,F＝21.0Hz),52.9(d,JC,F＝1.5Hz),48.1；HRMS(ESI,m/z)calcd.for C21H15FNaO2[M+Na]+:341.0948,found:341.0953；IR(KBr,cm-1)3071,2922,1757,1486,1452,1225,1160,1153,753,695。
化合物3j：白色固体,mp 156-158℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–6.98(m,11H),6.90(d,J＝6.4Hz,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),4.41(d,J＝8.4Hz,1H),4.09(d,J＝8.4Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.8,151.1,139.3,137.6,134.4,129.8,129.1,129.0(4),128.9(6),128.6,128.1,127.9,127.7,126.4,124.9,124.8,116.8,52.8,48.1；HRMS(ESI,m/z)calcd.for C21H15ClNaO2[M+Na]+:357.0653,found:357.0654；IR(KBr,cm-1)3072,2921,1760,1483,1453,1222,1155,1103,750,500。
化合物3k：白色固体,mp 142-144℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–6.93(m,12H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),4.41(d,J＝8.4Hz,1H),4.08(d,J＝8.4Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.8,151.1,139.3,137.9,131.5,130.8,130.1,129.1,129.0(4),128.9(6),128.1,127.7,126.8,124.9,124.8,122.6,116.8,52.8,48.1；HRMS(ESI,m/z)calcd.forC21H15BrNaO2[M+Na]+:401.0148,found:401.0148；IR(KBr,cm-1)3062,2923,1748,1454,1149,751,699。
化合物3l：白色固体,mp 172-173℃；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.28–6.94(m,9H),6.91(d,J＝7.5Hz,1H),6.86(d,J＝8.5Hz,2H),6.82(d,J＝7.5Hz,1H),4.43(d,J＝7.0Hz,1H),4.11(d,J＝7.0Hz,1H),2.16(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.4,151.3,140.3,138.3,135.7,129.1,128.9(4),128.8(8),128.8(3),128.5,128.4,127.9,127.4,124.8(1),124.8(0),124.7,116.8,53.2,48.3,21.3；HRMS(ESI,m/z)calcd.for C22H18NaO2[M+Na]+:337.1199,found:337.1212；IR(KBr,cm-1)3029,2922,2852,1755,1452,1143,1103,749,699,499。
化合物3m：白色固体,mp 145-146℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.20–7.03(m,10H),6.90(t,J＝7.2Hz,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),4.91(d,J＝5.6Hz,1H),4.55(d,J＝5.6Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.3,151.1,140.8,134.1,132.0,130.7,129.4,129.3(1),129.1,128.9,128.6,127.5(2),127.4(5),126.6,125.8,125.3,125.1,125.0,124.4,122.9,116.9,49.9,48.2；HRMS(ESI,m/z)calcd.for C25H18NaO2[M+Na]+:373.1199,found:373.1209；IR(KBr,cm-1)3062,3027,2917,2876,1759,1484,1451,1224,755,696。
化合物3n：白色固体,mp 160-162℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.23–6.93(m,10H),6.88(d,J＝7.2Hz,1H),6.82–6.78(m,2H),4.40(d,J＝6.8Hz,1H),4.16(d,J＝6.8Hz,1H),2.19(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.4,151.3,140.2,138.7,136.0,129.2,128.8(8),128.8(5),128.7,128.5,128.2,128.0,127.6,124.9,124.8,124.7,116.8,53.2,48.3,21.4；HRMS(ESI,m/z)calcd.for C22H18NaO2[M+Na]+:337.1199,found:337.1218；IR(KBr,cm-1)3062,2923,1756,1483,1453,1278,1224,1147,1104,769,699。
化合物3o：白色固体,mp 113-115℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29–6.98(m,9H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),6.68–6.66(m,1H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),6.54(s,1H),4.41(d,J＝7.2Hz,1H),4.15(d,J＝7.2Hz,1H),3.64(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.3,159.9,151.2,141.7,135.8,130.0,129.1,129.0,128.7,128.0,127.6,124.8,124.6,120.2,116.8,114.0,112.5,55.2,53.1,48.3HRMS(ESI,m/z)calcd.for C22H18NaO3[M+Na]+:353.1148,found:353.1165；IR(KBr,cm-1)3032,2922,2840,1758,1483,1454,1224,1144,1102,769,698。
化合物3p：白色固体,mp 142-144℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27–7.18(m,1H),7.13-6.94(m,8H),6.81–6.67(m,4H),4.41(d,J＝7.6Hz,1H),4.08(d,J＝7.6Hz,1H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ167.9,162.9(d,JC,F＝247.0Hz),151.1,142.4(d,JC,F＝6.8Hz),135.3,130.5(d,JC,F＝8.3Hz),129.1,128.8,128.7,128.0,127.7,124.9,124.2,123.7(d,JC,F＝2.7Hz),116.8,114.9(d,JC,F＝21.9Hz),114.4(d,JC,F＝21.0Hz),52.9,47.9；HRMS(ESI,m/z)calcd.for C21H15FNaO2[M+Na]+:341.0948,found:341.0967；IR(KBr,cm-1)3065,1761,1588,1486,1452,1226,1143,1103,743,500。
化合物3q：白色固体,mp 150-151℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.12(m,10H),7.05–7.00(m,3H),4.56(d,J＝7.2Hz,1H),4.29(d,J＝7.2Hz,1H),2.35(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.5,151.2,137.1,137.0,135.9,129.6,129.1,128.8,128.7,128.1,127.8,127.6,125.1,124.8,116.8,53.3,47.9,21.0；HRMS(ESI,m/z)calcd.for C22H18NaO2[M+Na]+:337.1199,found:337.1222；IR(KBr,cm-1)3065,2921,1753,1454,1240,1211,1197,1148,763,500。
化合物3r：白色固体,mp 171-173℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26–6.84(m,11H),6.75–6.70(m,2H),4.39(d,J＝7.6Hz,1H),4.11(d,J＝7.6Hz,1H),3.66(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.5,158.8,151.2,135.9,131.9,129.0,128.8,128.7,128.1,127.9,127.6,125.3,124.8,116.8,114.3,55.2,53.4,47.5；HRMS(ESI,m/z)calcd.for C22H18NaO3[M+Na]+:353.1148,found:353.1161；IR(KBr,cm-1)3065,2921,2840,1756,1512,1452,1244,1225,1143,1102,762,500。
化合物3s：白色固体,mp 153-155℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.29–6.97(m,10H),6.93(d,J＝6.4Hz,2H),6.70(d,J＝7.6Hz,1H),4.42(d,J＝8.4Hz,1H),4.07(d,J＝8.4Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.1,151.2,138.4,135.4,133.3,129.4,129.1(4),129.1(1),128.8,128.7,128.1,127.7,124.9,124.5,116.9,53.1,47.7；HRMS(ESI,m/z)calcd.for C21H15ClNaO2[M+Na]+:357.0653,found:357.0659；IR(KBr,cm-1)3030,2922,2851,1751,1484,1452,1222,1144,1087,757,698。
化合物3t：白色固体,mp 129-131℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.16–6.96(m,10H),6.82–6.79(m,1H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),4.71(d,J＝7.2Hz,1H),4.10(d,J＝7.2Hz,1H),2.24(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.4,151.6,138.0,135.9,135.8,130.8,129.0,128.9,128.7,128.0,127.7,127.4,127.3,126.7,125.0,124.9,116.7,52.3,44.0,19.6；HRMS(ESI,m/z)calcd.for C22H18NaO2[M+Na]+:337.1199,found:337.1224；IR(KBr,cm-1)3026,2922,2852,1760,1485,1451,1225,1146,1101,755,699,499。
化合物3u：白色固体,mp 151-153℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20–6.96(m,12H),6.67(s,1H),4.37(d,J＝6.4Hz,1H),4.12(d,J＝6.4Hz,1H),2.14(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.5,149.2,140.4,136.0,134.5,129.5,129.4,129.0,128.7,128.0,127.9,127.6,127.4,124.2,116.6,53.4,48.5,20.7；HRMS(ESI,m/z)calcd.for C22H18NaO2[M+Na]+:337.1199,found:337.1218；IR(KBr,cm-1)3030,2921,2851,1753,1494,1163,1143,1124,816,532。
化合物3w：白色固体,mp 190-192℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20–7.00(m,11H),6.80–6.66(m,1H),6.39(s,1H),4.38(d,J＝6.8Hz,1H),4.12(d,J＝6.8Hz,1H),3.59(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.4,156.4,145.2,140.0,136.0,129.0,128.7,128.0,127.9,127.6,127.5,125.6,117.6,114.1,114.0,55.5,53.2,48.6；HRMS(ESI,m/z)calcd.for C22H18NaO3[M+Na]+:353.1148,found:353.1164；IR(KBr,cm-1)3065,2922,2851,1749,1492,1453,1204,1147,1025,754,499。
化合物3w：白色固体,mp 171-172℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝8.8z,1H),7.21–7.13(m,6),7.03–6.95(m,6H),4.40(d,J＝7.2Hz,1H),4.12(d,J＝7.2Hz,1H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ167.6,150.3,139.2,135.3132.0,131.7,129.1,128.8,127.9,127.8(1),127.7(7),127.0,118.6,117.4,52.81,48.2；HRMS(ESI,m/z)calcd.for C21H15BrNaO2[M+Na]+:401.0148,found:401.0147；IR(KBr,cm-1)3063,2921,2850,1764,1480,1212,1151,1121,895,701,528。
化合物3x：黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.53(t,J＝7.0Hz,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.27–7.22(m,6H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),6.92(d,J＝7.0Hz,1H),5.36(d,J＝4.0Hz,1H),4.47(d,J＝4.0Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.8,152.0,136.1,135.9,134.3,130.7,129.5,129.2,129.0,128.4,127.9,127.6,126.8,125.9,125.8,125.6,125.3,123.9,122.4,116.9,52.4,44.0；HRMS(ESI,m/z)calcd.for C25H19O2[M+H]+:351.1380,found:351.1370；IR(KBr,cm-1)3053,2920,2851,1762,1481,1212,1150,1120,893,701,526。
化合物3y：黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.24–7.14(m,5H),7.10–7.02(m,3H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),3.65(d,J＝7.5Hz,1H),3.27(p,J＝7.0Hz,1H),1.21(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ169.0,150.7,136.0,128.8,128.4,128.0,127.7,127.0,126.9,124.7,116.7,52.7,36.0,19.4；HRMS(ESI,m/z)calcd.for C16H14NaO2[M+Na]+:261.0886,found:261.0878；IR(KBr,cm-1)3050,2923,2850,1763,1485,1210,1157,1121,893,701,529。
化合物3z：黄色油状液体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.57–7.54(m,1H),7.52–7.49(m,1H),7.33–7.28(m,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.11–7.07(m,2H),4.58(d,J＝6.0Hz,1H),3.53(p,J＝7.0Hz,1H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ169.0,150.7,134.2,132.4,131.1,129.3,128.5(2),128.4(8),127.4,126.8,126.6,125.8,125.2(9),125.2(6),124.9,122.9,116.9,49.6,36.7,20.2；HRMS(ESI,m/z)calcd.for C20H17O2[M+H]+:289.1223,found:289.1222；IR(KBr,cm-1)3057,2922,2855,1767,1481,1212,1150,1122,895,705,528。
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims (10)

1.一种反式-3,4-二芳基二氢香豆素类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)在室温下向反应器中依次加入式1的炔胺类化合物、式2的邻羟基苄醇类化合物、水和有机溶剂，随后加入HNTf2，将反应混合物加热搅拌反应，经TLC监测反应进程，反应完全后，提纯分离得到中间产物；
2)向中间产物中加入碱和有机溶剂，室温搅拌反应，反应完成后经过滤、浓缩和纯化得到式3所示的反式-3,4-二芳基二氢香豆素类化合物；
反应式如下：
Figure FDA0003018732860000011
上述反应式中，Ar1选自取代或未取代的C6-20芳基，所述“取代或未取代的”中的取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
Ar2选自C1-20烷基、取代或未取代的C6-20芳基，所述“取代或未取代的”中的取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R选自氢、C1-6烷基；
步骤(1)中，所述的有机溶剂选自二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯中的任意一种；
步骤(2)中，所述碱为碳酸铯或DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述C6-20芳基选自苯基、萘基、蒽基、菲基；所述C1-20烷基和/或C1-6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；所述C1-6烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述C6-20芳基选自苯基；所述C1-20烷基和/或C1-6烷基选自甲基；所述C1-6烷氧基选自甲氧基。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂为二氯乙烷。
5.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于，式1的炔胺类化合物、式2的邻羟基苄醇类化合物、水和HNTf2的投料摩尔比为(1～5):1:(2-10):(0.1～0.5)；优选地，式1的炔胺类化合物、式2的邻羟基苄醇类化合物、水和HNTf2的投料摩尔比为2:1:5:0.2。
6.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述加热搅拌反应的反应温度为40-100℃，反应时间为10-60min；优选地，所述加热搅拌反应的反应温度为60-80℃，反应时间为20-30min；更优选地，所述加热搅拌反应的反应温度为80℃，反应时间为20min。
7.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述提纯分离包括如下步骤：将反应混合液浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得到中间体，硅胶柱层析洗脱溶剂为正己烷/乙酸乙酯混合溶剂体系。
8.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸铯；且所述碱与式2的邻羟基苄醇类化合物的投料摩尔比为1～3:1，优选为1.5:1。
9.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂为二氯乙烷。
10.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述搅拌反应的反应时间为1～6h，优选为3h。
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