CN104387366A - 泊马度胺制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种泊马度胺制备方法，包括以下步骤：将3-硝基邻苯二甲酸与乙酸酐混合反应得到3-硝基邻苯二甲酸酐；将3-硝基邻苯二甲酸酐与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐、乙酸钠、乙酸混合反应得到2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-硝基-异吲哚-1,3-二酮；将2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-硝基-异吲哚-1,3-二酮与N，N-二甲基甲酰胺、钯碳混合反应得到固体泊马渡胺粗品；将精制得到泊马度安精制品。本发明的方法反应步骤短,只需要三步合成，一步精制；主要原料3-硝基邻苯二甲酸和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐价格便宜，可以大规模商品化供应。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种泊马度胺的合成工艺。
背景技术
多发性骨髓瘤(MM)是一种常常伴随贫血、免疫缺陷、溶骨性改变、高钙血症和肾功能损伤的浆细胞单克隆恶性增生性疾病。其治疗措施在不断地更新，使得MM患者的预后得到很大改善。但对于一部分难治复发性以及不能耐受沙利度胺、来那度胺、硼替佐米等药物的患者，临床医师的选择却很有限。
泊马度胺(pomalidomide)是沙利度胺类似物，具有抗肿瘤活性，能够抑制造血肿瘤细胞增生并诱导细胞凋亡。另外，泊马度胺能抑制耐来那度胺的多发性骨髓瘤细胞株增生，能与地塞米松协同诱导肿瘤细胞凋亡；增强T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫反应，同时抑制单核细胞产生促炎性细胞因子。泊马度胺是由美国赛尔基因(Celgene)公司研发，2013年2月获得FDA批准上市，用于治疗其它药物(如来那度胺、硼替佐米)无效的多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma)。
泊马度胺(Pomalidomide)，化学名为3-氨基-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺，是由Celege公司研究开发的一种口服免疫调节抗肿瘤药物，于2013.2.8获FDA批准在美国上市，用于治疗转移性难治性多发性骨髓瘤，临床形式为外消旋混合物。
关于Pomalidomide合成方法的文献报道较少，首次公开其合成的为原研公司所申请的专利：WO2007005972(CN200680031945.3)，文中共报道了以下几种制备泊马度胺的方法：1、以3-硝基邻苯二甲酸酐和谷氨酰胺为原料，经缩合、还原及关环得目标产物，此方法中所得的中间体为粘稠物，给后处理带来很大的麻烦，且第一步缩合中反应较杂，后处理不方便；2、与方法1类似，即以3-硝基邻苯二甲酸和4,5-氨基-5-氧代戊酸为原料，经缩合、还原及关环得终产物，此方法的缺陷与第1种相似。另外，文献中报道1和2方法中氢化还原的收率仅为10％，不适合放大；3、以3-硝基邻苯二甲酰亚胺和氯甲酸乙酯为原料，经缩合、水解、还原及关环得终产物，此方法中使用到剧毒品氯甲酸乙酯，存在很多安全隐患；4、将3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐直接缩合得目标产物，此方法虽然步骤少，仅一步反应，但原料稳定性差、不易得、价格贵、成本高，而且反应生成的杂质多，后处理不方便。
综上，已报道泊马度胺的合成方法存在反应步骤繁琐、原料昂贵、收率低、操作复杂等问题，需作进一步的改进。
发明内容
本发明的目的是提供一种的泊马度胺制备方法，以解决现有的泊马度胺的合成方法存在反应步骤繁琐、原料昂贵的问题。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种泊马度胺制备方法，包括以下步骤：
a.将3-硝基邻苯二甲酸与乙酸酐混合搅拌，加热回流，反应完毕后，加入甲基叔丁基醚搅拌，搅拌后降温，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，干燥得到3-硝基邻苯二甲酸酐；
b.将步骤a得到的3-硝基邻苯二甲酸酐与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐、乙酸钠、乙酸混合搅拌，并加热回流，反应完毕后降至室温，倒入水中搅拌，过滤，滤饼用水洗涤，再用二氯甲烷搅拌打浆，再过滤，干燥得到2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-硝基-异吲哚-1,3-二酮；
c.将步骤b得到的2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-硝基-异吲哚-1,3-二酮与N，N-二甲基甲酰胺、钯碳加入高压釜中，抽真空后通入氢气，反应完毕后，取出反应液，用硅藻土过滤得到滤饼，将滤饼用水洗涤后加入二甲基亚砜，加热使溶清，并干燥后得到固体泊马渡胺粗品；
d.精制：将步骤c得到的粗品加入二甲基亚砜，加热使溶清，保持温度下缓慢滴加水至反应液开始变浑浊，再滴入二甲基亚砜使溶清，搅拌，自然冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤，固体在真空干燥箱中干燥，得泊马度安精制品。
优选的，步骤a中，在115～125℃下加热回流0.5～2小时，反应完毕降温至75～85℃，加入甲基叔丁基醚搅拌5～20分钟后降温至10～15℃，最后在30～50℃下真空干燥1～3小时。
优选的，步骤a中，3-硝基邻苯二甲酸乙酸酐的投料的比为1:1g/mL。
优选的，步骤b中，在115℃～125℃回流8～15小时，倒入水中搅拌0.5～1小时，用二氯甲烷搅拌打浆0.5～2小时，在40～60℃真空干燥3～5小时。
优选的，步骤b中3-硝基邻苯二甲酸酐、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐、乙酸钠投料的摩尔比为1:1:1，3-硝基邻苯二甲酸酐与乙酸的质量体积比为1:5g/mL。
优选的，步骤c中，抽真空后通入氢气反复3～5次，然后将氢气压力调至0.5MPa，在20～30℃反应30～40小时。
优选的，步骤c中，加入二甲基亚砜，加热至75℃～85℃溶清，该温度下缓慢滴加水至反应液开始变浑浊，再滴入二甲基亚砜重新溶清，搅拌0.5～1小时后，自然冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤；最后在真空干燥箱中40～60℃干燥3～5小时。
优选的，步骤c中，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-硝基-异吲哚-1,3-二酮与N，N-二甲基甲酰胺的投料的质量体积比为1:10g/mL。
优选的，步骤d中，加热至75℃～85℃使溶清，最后固体在真空干燥箱中40～60℃干燥3～5小时。
本发明的有益效果是：本发明与已公开报道的方法相比优势有以下几点：1、反应步骤短,只需要三步合成，一步精制；2、主要原料3-硝基邻苯二甲酸和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐价格便宜，可以大规模商品化供应；3、反应收率高，纯度高；反应操作及后处理简单，没有过激的反应条件或复杂的分离工序；每步收率都在达到80％或以上，适合大规模工业化生产；4、关键中间体邻苯二甲酸酐价格较高且极易变质，而本发明采用了简单可靠的方法合成邻苯二甲酸酐，产率高、质量好，保证了整个工艺的稳定性。
具体实施方式
一种泊马度胺制备方法，包括以下步骤：
步骤a.将3-硝基邻苯二甲酸与乙酸酐混合搅拌，加热回流，反应完毕后，加入甲基叔丁基醚搅拌，搅拌后降温，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，干燥得到3-硝基邻苯二甲酸酐；
化学反应式为：
优选反应条件：在115～125℃下加热回流0.5～2小时，反应完毕降温至75～85℃，加入甲基叔丁基醚搅拌5～20分钟后降温至10～15℃，最后在30～50℃下真空干燥1～3小时。
3-硝基邻苯二甲酸乙酸酐的投料的比为1:1g/mL。
步骤b.将步骤a得到的3-硝基邻苯二甲酸酐与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐、乙酸钠、乙酸混合搅拌，并加热回流，反应完毕后降至室温，倒入水中搅拌，过滤，滤饼用水洗涤，再用二氯甲烷搅拌打浆，再过滤，干燥得到2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-硝基-异吲哚-1,3-二酮；
化学反应式为：
优选反应条件：在115℃～125℃回流8～15小时，倒入水中搅拌0.5～1小时，用二氯甲烷搅拌打浆0.5～2小时，在40～60℃真空干燥3～5小时。
3-硝基邻苯二甲酸酐、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐、乙酸钠投料的摩尔比为1:1:1，3-硝基邻苯二甲酸酐与乙酸的质量体积比为1:5g/mL。
步骤c.将步骤b得到的2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-硝基-异吲哚-1,3-二酮与N，N-二甲基甲酰胺、钯碳加入高压釜中，抽真空后通入氢气，反应完毕后，取出反应液，用硅藻土过滤得到滤饼，将滤饼用水洗涤后加入二甲基亚砜，加热使溶清，并干燥后得到固体泊马渡胺粗品；
化学反应式为：
优选反应条件：抽真空后通入氢气反复3～5次，然后将氢气压力调至0.5MPa，在20～30℃反应30～40小时。
加入二甲基亚砜，加热至75℃～85℃溶清，该温度下缓慢滴加水至反应液开始变浑浊，再滴入二甲基亚砜重新溶清，搅拌0.5～1小时后，自然冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤；最后在真空干燥箱中40～60℃干燥3～5小时。
2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-硝基-异吲哚-1,3-二酮与N，N-二甲基甲酰胺的投料的质量体积比为1:10g/mL。
步骤d.精制：将步骤c得到的粗品加入二甲基亚砜，加热使溶清，保持温度下缓慢滴加水至反应液开始变浑浊，再滴入二甲基亚砜使溶清，搅拌，自然冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤，固体在真空干燥箱中干燥，得泊马度安精制品。
优选条件：加热至75℃～85℃使溶清，最后固体在真空干燥箱中40～60℃干燥3～5小时。
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
(1)3-硝基邻苯二甲酸酐的制备
化学反应式
将10g 3-硝基邻苯二甲酸和10mL乙酸酐加入反应瓶中，搅拌加热至120℃回流1小时，反应完毕(HPLC检测反应终点)，将反应液降温至75℃，一次性倒入20mL甲基叔丁基醚，搅拌10分钟后，降温至15℃，过滤，滤饼用10mL甲基叔丁基醚洗涤，在40℃真空干燥2小时，得淡黄色固体7.7g，收率85％。
反应终点控制方法：HPLC检测原料＜0.5％
质控标准：外观性状：淡黄色固体
纯度：HPLC＞90％
注意事项：
1)当温度达到80℃时原料彻底溶清，达到120℃时开始回流；
2)温度降至80℃后，加入甲基叔丁基醚后一段时间固体析出；
3)回收的甲基叔丁基醚可以重复利用。
(2)2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-硝基-异吲哚-1,3-二酮的制备
化学反应式
将100g 3-硝基邻苯二甲酸酐，85.2g 3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐，46.8g乙酸钠和500mL乙酸加入反应瓶中，搅拌下升温至120℃回流10小时，反应完毕(HPLC检测原料完全消失)。将反应体系冷却至室温，搅拌下缓慢倒入2.5L水中。搅拌半小时后，过滤，滤饼用水(2×200mL)洗涤，再用200mL二氯甲烷搅拌打浆1小时，过滤，50℃真空干燥4小时得紫黑色固体133g，收率85％。
反应终点控制方法：
HPLC检测原完全料消失
质控标准：
外观性状：紫黑色固体
纯度：HPLC＞99％
注意事项：
1)反应一段时间后，反应液开始先变成淡粉色，后逐渐变成紫黑色
2)HPLC检测原料完全消失停止反应
(3)3-氨基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺
化学反应式
将40g 2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-硝基-异吲哚-1,3-二酮，4.0g含水量60％的10％钯碳和400mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)加入高压釜中，抽真空后通入氢气，如此反复3次后，将氢气压力调至0.5MPa，30℃反应36小时，反应完毕(HPLC检测原料小于0.1％)。取出反应液，硅藻土过滤，滤液在搅拌下缓慢倒入2.0L水中，有黄绿色固体析出，过滤，滤饼用水(2×100mL)洗涤。将滤饼加入到反应瓶后，加入60mL二甲基亚砜，加热至85℃溶清，该温度下缓慢滴加60mL水至反应液开始变浑浊，再滴入10mL二甲基亚砜重新溶清。搅拌半小时后，自然冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇(2×20mL)洗涤，固体在真空干燥箱中50℃干燥4小时，得黄绿色固体泊马渡胺25g。收率70％。
反应终点控制：HPLC检测原料小于0.1％
质控标准：
外观性状：黄绿色固体
纯度：HPLC＞99.6％，单杂小于0.1％(226nm)
注意事项：
1)检测反应时，原料一定要小于0.1％才能处理
2)反应液倒入水中时一定要缓慢
(4)精制工艺
在反应瓶中加入粗品30g，加入60mL二甲基亚砜，加热至85℃使溶清，保持温度下缓慢滴加60mL水至反应液开始变浑浊，再滴入10mL二甲基亚砜使溶清，搅拌半小时后，自然冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇(2×20mL)洗涤，固体在真空干燥箱中50℃干燥4小时，得泊马度安精制品25g。收率80％。
实施例2
(1)3-硝基邻苯二甲酸酐的制备
将10g 3-硝基邻苯二甲酸和10mL乙酸酐加入反应瓶中，搅拌加热至115℃回流2小时，反应完毕(HPLC检测反应终点)，将反应液降温至85℃，一次性倒入20mL甲基叔丁基醚，搅拌20分钟后，降温至10℃，过滤，滤饼用10mL甲基叔丁基醚洗涤，在30℃真空干燥3小时，得淡黄色固体7.5g，收率83％。
(2)2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-硝基-异吲哚-1,3-二酮的制备
将100g 3-硝基邻苯二甲酸酐，85.2g 3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐，46.8g乙酸钠和500mL乙酸加入反应瓶中，搅拌下升温至115℃回流15小时，反应完毕(HPLC检测原料完全消失)。将反应体系冷却至室温，搅拌下缓慢倒入2.5L水中。搅拌半小时后，过滤，滤饼用水(2×200mL)洗涤，再用200mL二氯甲烷搅拌打浆0.5小时，过滤，40℃真空干燥5小时得紫黑色固体130g，收率84％。
(3)3-氨基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺
将40g 2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-硝基-异吲哚-1,3-二酮，4.0g含水量60％的10％钯碳和400mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)加入高压釜中，抽真空后通入氢气，如此反复4次后，将氢气压力调至0.5MPa，20℃反应36小时，反应完毕(HPLC检测原料小于0.1％)。取出反应液，硅藻土过滤，滤液在搅拌下缓慢倒入2.0L水中，有黄绿色固体析出，过滤，滤饼用水(2×100mL)洗涤。将滤饼加入到反应瓶后，加入60mL二甲基亚砜，加热至75℃溶清，该温度下缓慢滴加60mL水至反应液开始变浑浊，再滴入10mL二甲基亚砜重新溶清。搅拌半小时后，自然冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇(2×20mL)洗涤，固体在真空干燥箱中40℃干燥5小时，得黄绿色固体泊马渡胺27g。收率72％。
(4)精制工艺
在反应瓶中加入粗品30g，加入60mL二甲基亚砜，加热至75℃使溶清，保持温度下缓慢滴加60mL水至反应液开始变浑浊，再滴入10mL二甲基亚砜使溶清，搅拌半小时后，自然冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇(2×20mL)洗涤，固体在真空干燥箱中40℃干燥5小时，得泊马度安精制品24g。收率80％。
其他同实施例1。
实施例3
(1)3-硝基邻苯二甲酸酐的制备
将10g 3-硝基邻苯二甲酸和10mL乙酸酐加入反应瓶中，搅拌加热至125℃回流8小时，反应完毕(HPLC检测反应终点)，将反应液降温至80℃，一次性倒入20mL甲基叔丁基醚，搅拌5分钟后，降温至15℃，过滤，滤饼用10mL甲基叔丁基醚洗涤，在50℃真空干燥1小时，得淡黄色固体7g，收率78％。
(2)2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-硝基-异吲哚-1,3-二酮的制备
将100g 3-硝基邻苯二甲酸酐，85.2g 3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐，46.8g乙酸钠和500mL乙酸加入反应瓶中，搅拌下升温至125℃回流8小时，反应完毕(HPLC检测原料完全消失)。将反应体系冷却至室温，搅拌下缓慢倒入2.5L水中。搅拌半小时后，过滤，滤饼用水(2×200mL)洗涤，再用200mL二氯甲烷搅拌打浆2小时，过滤，60℃真空干燥3小时得紫黑色固体125g，收率82％。
(3)3-氨基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺
将40g 2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-硝基-异吲哚-1,3-二酮，4.0g含水量60％的10％钯碳和400mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)加入高压釜中，抽真空后通入氢气，如此反复5次后，将氢气压力调至0.5MPa，25℃反应40小时，反应完毕(HPLC检测原料小于0.1％)。取出反应液，硅藻土过滤，滤液在搅拌下缓慢倒入2.0L水中，有黄绿色固体析出，过滤，滤饼用水(2×100mL)洗涤。将滤饼加入到反应瓶后，加入60mL二甲基亚砜，加热至80℃溶清，该温度下缓慢滴加60mL水至反应液开始变浑浊，再滴入10mL二甲基亚砜重新溶清。搅拌半小时后，自然冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇(2×20mL)洗涤，固体在真空干燥箱中60℃干燥3小时，得黄绿色固体泊马渡胺25g。收率70％。
(4)精制工艺
在反应瓶中加入粗品30g，加入60mL二甲基亚砜，加热至80℃使溶清，保持温度下缓慢滴加60mL水至反应液开始变浑浊，再滴入10mL二甲基亚砜使溶清，搅拌半小时后，自然冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇(2×20mL)洗涤，固体在真空干燥箱中60℃干燥3小时，得泊马度安精制品26g。收率81％。
其他同实施例1。
Claims (9)
1.一种泊马度胺制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
a.将3-硝基邻苯二甲酸与乙酸酐混合搅拌，加热回流，反应完毕后，加入甲基叔丁基醚搅拌，搅拌后降温，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，干燥得到3-硝基邻苯二甲酸酐；
b.将步骤a得到的3-硝基邻苯二甲酸酐与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐、乙酸钠、乙酸混合搅拌，并加热回流，反应完毕后降至室温，倒入水中搅拌，过滤，滤饼用水洗涤，再用二氯甲烷搅拌打浆，再过滤，干燥得到2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-硝基-异吲哚-1,3-二酮；
c.将步骤b得到的2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-硝基-异吲哚-1,3-二酮与N，N-二甲基甲酰胺、钯碳加入高压釜中，抽真空后通入氢气，反应完毕后，取出反应液，用硅藻土过滤得到滤饼，将滤饼用水洗涤后加入二甲基亚砜，加热使溶清，并干燥后得到固体泊马渡胺粗品；
d.精制：将步骤c得到的粗品加入二甲基亚砜，加热使溶清，保持温度下缓慢滴加水至反应液开始变浑浊，再滴入二甲基亚砜使溶清，搅拌，自然冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤，固体在真空干燥箱中干燥，得泊马度安精制品。
2.如权利要求1所述的泊马度胺制备方法，其特征在于：步骤a中，在115～125℃下加热回流0.5～2小时，反应完毕降温至75～85℃，加入甲基叔丁基醚搅拌5～20分钟后降温至10～15℃，最后在30～50℃下真空干燥1～3小时。
3.如权利要求1或2所述的泊马度胺制备方法，其特征在于：步骤a中，3-硝基邻苯二甲酸乙酸酐的投料的比为1:1g/mL。
4.如权利要求1所述的泊马度胺制备方法，其特征在于：步骤b中，在115℃～125℃回流8～15小时，倒入水中搅拌0.5～1小时，用二氯甲烷搅拌打浆0.5～2小时，在40～60℃真空干燥3～5小时。
5.如权利要求1或4所述的泊马度胺制备方法，其特征在于：步骤b中3-硝基邻苯二甲酸酐、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐、乙酸钠投料的摩尔比为1:1:1，3-硝基邻苯二甲酸酐与乙酸的质量体积比为1:5g/mL。
6.如权利要求1所述的泊马度胺制备方法，其特征在于：步骤c中，抽真空后通入氢气反复3～5次，然后将氢气压力调至0.5MPa，在20～30℃反应30～40小时。
7.如权利要求1或6所述的泊马度胺制备方法，其特征在于：步骤c中，加入二甲基亚砜，加热至75℃～85℃溶清，该温度下缓慢滴加水至反应液开始变浑浊，再滴入二甲基亚砜重新溶清，搅拌0.5～1小时后，自然冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤；最后在真空干燥箱中40～60℃干燥3～5小时。
8.如权利要求7所述的泊马度胺制备方法，其特征在于：步骤c中，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-硝基-异吲哚-1,3-二酮与N，N-二甲基甲酰胺的投料的质量体积比为1:10g/mL。
9.如权利要求1所述的泊马度胺制备方法，其特征在于：步骤d中，加热至75℃～85℃使溶清，最后固体在真空干燥箱中40～60℃干燥3～5小时。
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- 2014-10-30 CN CN201410599157.0A patent/CN104387366A/zh active Pending
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