CN110790746A - 一种利用微通道反应器连续化制备泊马度胺的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用微通道反应器连续化制备泊马度胺的合成工艺，包括如下步骤：(1)将3‑硝基邻苯二甲酸溶于乙酸酐中，反应得到3‑硝基邻苯二甲酸酐；(2)将3‑硝基邻苯二甲酸酐溶于甲酸配置成均相溶液A；(3)将3‑氨基‑2,6‑哌啶二酮溶于甲酸铵和甲酸配置成均相溶液B；(4)将钯碳与甲醇配置成悬浮液C；(5)将均相溶液A和均相溶液B分别同时泵入微通道反应装置中的微结构混合器I，混合后通入微结构反应器I；(6)在步骤(5)进行的同时，将悬浮液C和微结构反应器I流出液分别同时泵入微通道反应装置中的微结构混合器II，混合后通入微结构反应器II；(7)收集微结构反应器II的流出液，得到泊马度胺。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种利用微通道反应器连续化制备泊马度胺的合成工艺。
背景技术
泊马度胺(Pomalidomide)是新上市的第三代免疫调节剂(Immuno-modulatorydrug，IMiD)，由美国Celgene公司研发制成，是在第一代IMiD沙利度胺化学结构基础上修饰合成的药物，可增强T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫反应、抑制单核细胞促炎性细胞因子的生成、诱导肿瘤细胞凋亡，在各类恶性肿瘤、免疫性疾病的治疗中受到广泛关注。较一代、二代IMiD而言，泊马度胺相对药理更强、毒性更小且患者耐受度更佳，其良好的抗血管新生、抗肿瘤、抗炎症反应效果已在多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)前期临床研究中得到广泛认可。
泊马度胺合成工艺现有技术方案如下：
路线1：
路线1为以3-硝基邻苯二甲酸酐为起始原料，将其与3-氨基-2,6-哌啶二酮进行反应，将其制备得到的产物在氢气环境中经Pd/C还原得到目标化合物泊马度胺。该反应路线虽然步骤简短，但是3-硝基邻苯二甲酸酐为不稳定原料，在运输或保存过程中易水解变质，原料质量得不到保障，且反应过程为间歇式反应体系，连续化程度低，氢气为高危燃气，生产环境安全程度较低。
路线2：
路线2以3-硝基邻苯二甲酸酐和谷氨酰胺为起始原料，反应首先经过亲核加成反应制备得到缩合中间体，该中间体在经过还原以及闭环缩合反应，得到目标化合物泊马度胺。该反应路线中3-硝基邻苯二甲酸酐为不稳定原料，在运输或保存过程中易水解变质，原料质量得不到保障，且反应过程为间歇式反应体系，连续化程度低，反应步骤较为冗长，且第一步的亲核加成反应选择性较差。
路线3：
路线3以3-氨基邻苯二甲酰亚胺为起始原料，将其先与氯乙酰氯发生亲核加成反应，加成产物与谷氨酰胺发生取代反应同时进行闭环制备得到目标化合物泊马度胺。该路线需要使用氯甲酸乙酯等剧毒品，并且3-氨基邻苯二甲酰亚胺无商品化供应，需由3-硝基邻苯二甲酰亚胺还原得到，步骤相对冗长。
路线4：
路线4以3-氨基邻苯二甲酸为起始原料，将其与3-氨基-2,6-哌啶二酮发生缩合反应制备得到目标产物泊马度胺，但3-氨基邻苯二甲酸仅有克级试剂供应，大规模生产需由3-硝基邻苯二甲酸还原获得，且直接脱水缩合反应效率较差。
因此，急需开发一种更为稳定、可连续化适用于工业生产的泊马度胺工艺流程。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种利用微通道反应器连续化制备泊马度胺的合成工艺。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种利用微通道反应器连续化制备泊马度胺的合成工艺，合成路线如下：
以3-硝基邻苯二甲酸为原料首先合成3-硝基邻苯二甲酸酐，将其与3-氨基-2,6-哌啶二酮发生亲核加成反应制备得到中间体I，中间体I经过还原硝基制备得到目标产物泊马度胺，最后通过DMSO与EtOH重结晶的方式得到高纯度的泊马度胺；其中，亲核取代反应与氢化还原反应在微通道反应器中进行反应形成一步连续化反应过程。
上述在微通道反应器下连续化制备泊马度胺的合成工艺具体包括如下步骤：
(1)将3-硝基邻苯二甲酸溶于乙酸酐中，反应得到3-硝基邻苯二甲酸酐；
(2)将步骤(1)制得的3-硝基邻苯二甲酸酐溶于甲酸配置成均相溶液A；
(3)将3-氨基-2,6-哌啶二酮溶于甲酸铵和甲酸配置成均相溶液B；
(4)将钯碳与甲醇配置成悬浮液C；
(5)将步骤(2)得到的均相溶液A和步骤(3)得到的均相溶液B分别同时泵入微通道反应装置中的微结构混合器I，混合后通入微结构反应器I；
(6)在步骤(5)进行的同时，将步骤(4)制得的悬浮液C和微结构反应器I流出液分别同时泵入微通道反应装置中的微结构混合器II，混合后通入微结构反应器II；
(7)收集微结构反应器II的流出液，得到产物泊马度胺。
步骤(1)中，3-硝基邻苯二甲酸酐的浓度为0.6～1.3g/mL，优选1g/mL；反应温度为110～120℃，优选115～120℃；反应时间为1.5～4h，优选3h。
步骤(1)中，在反应结束后，待其降温至75～85℃，加入甲基叔丁基醚(MTBE)进行结晶，大量固体析出，过滤，得到滤饼。将所得滤饼用MTBE洗涤去除乙酸酐，烘干，即得到3-硝基邻苯二甲酸酐。
步骤(2)中，所述的均相溶液A中，3-硝基邻苯二甲酸酐的浓度为0.3～0.5g/mL，优选0.4g/mL。
步骤(3)中，所述的均相溶液B中，3-氨基-2,6-哌啶二酮与甲酸铵的质量比为2～3:1，优选2.5:1；3-氨基-2,6-哌啶二酮的浓度为0.3～0.5g/mL，优选0.4g/mL。
步骤(4)中，所述的悬浮液C中钯碳与甲醇的质量体积比为1:25～4:25g/mL，优选0.08g/mL。
步骤(5)中，所述均相溶液A泵入微通道反应装置中的微结构混合器I的流量与均相溶液B泵入微通道反应装置中的微结构混合器II的流量比为1:0.5～1:2(优选1:1)；微结构反应器I的管长6米，总体积为100mL时，所述均相溶液A泵入微通道反应装置中的微结构混合器I的流速为2～10mL/min；均相溶液B泵入微通道反应装置中的微结构混合器I的流速为2～10mL/min；所述微结构反应器I中，反应温度为40～80℃，反应停留时间为5～30min；其中，所述的反应温度优选为60～80℃，反应停留时间优选为15～20min。
步骤(6)中，所述悬浮液C泵入微通道反应装置中微结构混合器II的流量与微结构反应器I出料口的流量比为1:0.5～1:2；当微结构反应器II的管长为6米，总体积为100mL时，所述悬浮液C泵入微通道反应装置中的微结构混合器II的流速为2～10mL/min；所述微结构反应器II中，反应温度为5～10℃，反应停留时间为5～30min；其中，所述的反应温度优选为5～8℃，反应停留时间优选为15min。
步骤(7)反应结束后，使用二甲基亚砜和乙醇对泊马度胺重结晶，具体的，在60℃下，将泊马度胺粗品(1g)溶于DMSO(5mL)中后，缓慢滴加乙醇(10mL)，再自然降温至20～25℃，过滤，设置特定温度真空干燥后，得到重结晶后的泊马度胺产品。
其中，所述的微通道反应装置包括第一进料泵、第二进料泵、第三进料泵、微结构混合器I、微结构混合器II、微结构反应器I、微结构反应器II和接收器；其中，第一进料泵和第二进料泵通过管道以并联的方式连接到微结构混合器I，微结构混合器I与微结构反应器I串联，微结构反应器I的出料口与第三进料泵以并联的方式连接到微结构混合器II上，微结构混合器II依次与微结构反应器II、接收器串联，所述的连接为通过管道连接(图1)。
其中，所述的第一进料泵、第二进料泵、第三进料泵分别为PHD-ULTRA703005、Pistonpump中的任意一种；
所述的微结构混合器为LH 2-薄层式混合器购置于埃菲德；
所述的微结构反应器为1/4哈式合金管道，购置于埃菲德。
所述的管状温度控制模块，购自于埃菲德，型号为0501-2-1004-F。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
1、本发明选用3-硝基邻苯二甲酸为起始原料合成3-硝基邻苯二甲酸酐，与之前路径相比保证了酸酐中间体的质量稳定，同时乙酸酐可以回收利用。
2、本发明选用微通道连续化反应体系进行反应，将3-硝基邻苯二甲酸酐与3-氨基-2,6-哌啶二酮的亲核取代反应和中间体I的还原反应串联成一条连续化的生产线，提高反应产率的同时可以连续化生产。
3、本发明3-硝基邻苯二甲酸酐与3-氨基-2,6-哌啶二酮的亲核取代反应过程中选用甲酸胺与甲酸充当亲核取代反应的溶剂和催化剂，同时作为硝基氢化还原过程中的氢源，避免使用氢气为氢源，增加了反应体系安全系数同时降低了亲核取代反应过程中溶剂成本。
4、本发明结束后采用DMSO和EtOH重结晶提纯的方式，增加了提纯效率。
附图说明
图1为微通道制备泊马度胺反应路径示意；
图2为泊马度胺产品的核磁氢谱图。
图3为泊马度胺的X-射线衍射谱图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
该方案主要经过三步反应，一步纯化步骤制备得到目标化合物泊马度胺，分别是3-硝基邻苯二甲酸为原料合成3-硝基邻苯二甲酸酐，将该中间体与3-氨基-2,6-哌啶二酮发生亲核加成反应以及氢化还原反应制备得到粗产品泊马度胺，粗产品经过重结晶得到目标产物泊马度胺。具体反应方式如下：
实施例1：
向5L反应瓶中加入3-硝基邻苯二甲酸934.9g与930mL乙酸酐，反应在115-120℃环境中反应3h，至3-硝基邻苯二甲酸反应完全。降温至75～85℃，向其中加入930mL MTBE，搅拌降至室温，大量固体析出，搅拌半小时后过滤，滤饼用930mL MTBE洗涤，所得固体40℃真空干燥5h至恒重，得淡黄色粉末状固体680.4g，即中间体3-硝基邻苯二甲酸酐，收率82％；滤液通过对其进行减压蒸馏，得到MTBE(甲基叔丁基醚)与乙酸酐，进行回收利用。
实施例2：
将3-硝基邻苯二甲酸酐(实施例1所制备)和3-氨基-2,6-哌啶二酮反应生成中间体I，具体步骤为：
(1)在第一原料储罐中配置3-硝基邻苯二甲酸酐的甲酸溶液，邻苯二甲酸酐与甲酸的配比为100g:250mL；
(2)在第二原料储罐中配置3-氨基-2,6-哌啶二酮与甲酸铵的甲酸溶液，3-氨基-2,6-哌啶二酮与甲酸铵与甲酸的配比为100g：40g：250mL。储罐中的溶液等待泵入微结构混合器中，进入微结构反应器反应；
(3)将第一原料储罐(3-硝基邻苯二甲酸酐与甲酸溶液)与第二原料储罐(3-氨基-2,6-哌啶二酮与甲酸铵的甲酸溶液)按照体积流量比为1:1泵入微微结构混合器I中，然后流入微结构反应器I，第一反应器为1/4不锈钢管道，管长6米，总体积100mL在一定的温度下，保留一段时间，取微结构反应器I出来的反应液，经HPLC检测计算得到产率。具体实施例和温度时间见表1所示。
表1实施例2中中间体I的产率
由表1可见，在反应温度为80℃、保留时间为10min的条件下，中间体I的产率最高，达到89％，从反应结果中可以发现，随着反应温度升高，反应时间延长，目标产物产率提升。
实施例3：
该方案主要经过两步反应，分别是3-硝基邻苯二甲酸酐(实施例1所制备)和3-氨基-2,6-哌啶二酮反应生成中间体I，以及中间体I经Pd/C还原反应制备泊马度胺，具体步骤为：
(1)在第一原料储罐中配置3-硝基邻苯二甲酸酐的甲酸溶液，邻苯二甲酸酐与甲酸的配比为100g:250mL；
(2)在第二原料储罐中配置3-氨基-2,6-哌啶二酮与甲酸铵的甲酸溶液，3-氨基-2,6-哌啶二酮与甲酸铵与甲酸的配比为100g：40g：250mL。储罐中的溶液等待泵入微结构混合器中，进入微结构反应器反应；
(3)将第一原料储罐(3-硝基邻苯二甲酸酐与甲酸溶液)与第二原料储罐(3-氨基-2,6-哌啶二酮与甲酸铵的甲酸溶液)按照体积流量比为1:1泵入微微结构混合器I中，流速为5mL/min，然后流入微结构反应器I，在80℃下保留10min；
(4)配置的第三原料储罐(钯碳甲醇悬浮液)钯碳与甲醇的质量体积比为20g:250mL；
(5)将钯碳甲醇悬浮液与微结构反应器I出来的反应液按照1:1的体积流量比，第二反应器为1/4不锈钢管道，管长6米，总体积100mL，在不同的反应温度下反应一定的时间，反应结束后，先经过过滤除去混悬物钯碳。反应液再通入纯水中，并伴随搅拌后有固体析出，出现大量沉淀，沉淀经过干燥即可得到泊马度胺粗品。取从析出的沉淀检泊马度胺的产率和纯度。具体实施例和配比见表2所示。
表2实施例3中泊马度胺的产率和纯度
由表1可见，在反应温度为5℃、保留时间为20min，流速为2.5mL/min的条件下，泊马度胺的产率最高，达到92％，其核磁氢谱图如图2所示。
实施例4
在60℃下，将泊马度胺粗品(1g)溶于DMSO(5mL)中后，缓慢滴加乙醇(10mL)，再自然降温至20～25℃，过滤，设置特定温度真空干燥后，得到重结晶后的泊马度胺产品。其粉末的X射线衍射结果如下表3及图3所示：
表3泊马度胺的X-射线衍射测定结果
| 峰的序号 | 2θ | D | Intensity％ |
| 1 | 11.595 | 7.626 | 22.5 |
| 2 | 12.096 | 7.311 | 97.0 |
| 3 | 12.662 | 6.986 | 20.1 |
| 4 | 13.954 | 6.341 | 60.3 |
| 5 | 16.207 | 5.465 | 23.4 |
| 6 | 16.811 | 5.270 | 46.4 |
| 7 | 17.208 | 5.149 | 100.0 |
| 8 | 18.333 | 4.835 | 37.0 |
| 9 | 19.927 | 4.452 | 9.7 |
| 10 | 22.879 | 3.884 | 14.2 |
| 11 | 24.250 | 3.667 | 64.6 |
| 12 | 24.735 | 3.596 | 28.8 |
| 13 | 25.531 | 3.486 | 69.8 |
| 14 | 27.809 | 3.206 | 31.0 |
| 15 | 29.335 | 3.042 | 16.2 |
| 16 | 31.978 | 2.797 | 15.7 |
| 17 | 33.866 | 2.645 | 15.7 |
| 18 | 35.419 | 2.532 | 11.7 |
| 19 | 39.355 | 2.288 | 8.5 |
Claims (10)
1.一种利用微通道反应器连续化制备泊马度胺的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将3-硝基邻苯二甲酸溶于乙酸酐中，反应得到3-硝基邻苯二甲酸酐；
(2)将步骤(1)制得的3-硝基邻苯二甲酸酐溶于甲酸配置成均相溶液A；
(3)将3-氨基-2,6-哌啶二酮溶于甲酸铵和甲酸配置成均相溶液B；
(4)将钯碳与甲醇配置成悬浮液C；
(5)将步骤(2)得到的均相溶液A和步骤(3)得到的均相溶液B分别同时泵入微通道反应装置中的微结构混合器I，混合后通入微结构反应器I；
(6)在步骤(5)进行的同时，将步骤(4)制得的悬浮液C和微结构反应器I流出液分别同时泵入微通道反应装置中的微结构混合器II，混合后通入微结构反应器II；
(7)收集微结构反应器II的流出液，得到产物泊马度胺。
2.根据权利要求1所述的利用微通道反应器连续化制备泊马度胺的合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，3-硝基邻苯二甲酸酐的浓度为0.6～1.3g/mL；反应温度为110～120℃，反应时间为1.5～4h。
3.根据权利要求1所述的利用微通道反应器连续化制备泊马度胺的合成工艺，其特征在于，步骤(1)反应结束后，待其降温，加入甲基叔丁基醚进行结晶，大量固体析出，过滤，得到滤饼；将所得滤饼用甲基叔丁基醚洗涤去除乙酸酐，干燥，即得到3-硝基邻苯二甲酸酐。
4.根据权利要求1所述的利用微通道反应器连续化制备泊马度胺的合成工艺，其特征在于，步骤(2)中，所述的均相溶液A中，3-硝基邻苯二甲酸酐的浓度为0.3～0.5g/mL。
5.根据权利要求1所述的利用微通道反应器连续化制备泊马度胺的合成工艺，其特征在于，步骤(3)中，所述的均相溶液B中，3-氨基-2,6-哌啶二酮与甲酸铵的质量比为2～3:1；3-氨基-2,6-哌啶二酮的浓度为0.3～0.5g/mL。
6.根据权利要求1所述的利用微通道反应器连续化制备泊马度胺的合成工艺，其特征在于，步骤(4)中，所述的悬浮液C中钯碳与甲醇的质量体积比为1:25～4:25g/mL。
7.根据权利要求1所述的利用微通道反应器连续化制备泊马度胺的合成工艺，其特征在于，步骤(5)中，所述均相溶液A泵入微通道反应装置中的微结构混合器I的流量与均相溶液B泵入微通道反应装置中的微结构混合器II的流量比为1:0.5～1:2；所述微结构反应器I中，反应温度为40～80℃，反应停留时间为5～30min。
8.根据权利要求1所述的利用微通道反应器连续化制备泊马度胺的合成工艺，其特征在于，步骤(6)中，所述悬浮液C泵入微通道反应装置中微结构混合器II的流量与微结构反应器I出料口的流量比为1:0.5～1:2；所述微结构反应器II中，反应温度为5～10℃，反应停留时间为5～30min。
9.根据权利要求1所述的利用微通道反应器连续化制备泊马度胺的合成工艺，其特征在于，步骤(7)反应结束后，使用二甲基亚砜和乙醇对泊马度胺重结晶。
10.根据权利要求1所述的利用微通道反应器连续化制备泊马度胺的合成工艺，其特征在于，所述的微通道反应装置包括第一进料泵、第二进料泵、第三进料泵、微结构混合器I、微结构混合器II、微结构反应器I、微结构反应器II和接收器；其中，第一进料泵和第二进料泵通过管道以并联的方式连接到微结构混合器I，微结构混合器I与微结构反应器I串联，微结构反应器I的出料口与第三进料泵以并联的方式连接到微结构混合器II上，微结构混合器II依次与微结构反应器II、接收器串联，所述的连接为通过管道连接。
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