CN113307784A - 一种丁二酸酐的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种丁二酸酐的精制方法，包括以下步骤：S1)将丁二酸酐粗品在丙酮或乙酸乙酯中加热回流溶清，热滤后冷却析出固体，离心，得到第一次精制的丁二酸酐；S2)将第一次精制的丁二酸酐在甲基叔丁基醚中打浆、析晶、离心、干燥后得到丁二酸酐纯品。本发明通过特定的参数及反应步骤，有效控制了丁二酸酐中的基因杂质A，满足药品一致性评价对于基因杂质的控制及内毒素要求。
Description
技术领域
本发明涉及技术领域，尤其涉及一种丁二酸酐的精制方法。
背景技术
丁二酸酐又名琥珀酸酐，是合成其他有机物的中间体，主要通过化学合成获得，合成线路较多：
比如顺酐直接催化加氢法：顺酐在钯-氧化铝(或铜的钼酸盐)催化剂存在下，于160℃、5.8MPa下加氢制得丁二酸酐。该方法制备的丁二酸酐存在一定量杂质，如顺丁烯二酸酐，顺丁烯二酸酐具有遗传毒性，在药品生产时需严格控制其含量。
还有丁二酸脱水法：丁二酸加热到260℃以上，或加入一定量的四氢萘和甲苯，同时加热到200℃以上，即可脱水生成丁二酸酐，或将丁二酸和三氯氧磷加热回流，使氯化氢气体逸尽，然后减压蒸馏，收集160-165℃(5.33kPa)馏分，冷却后即得白色块状的丁二酸酐。该方法制备的丁二酸酐存在一定量杂质，如顺丁烯二酸酐、1，4-丁内脂。
随着国家仿制药品一致性评价的开展，对于一致性评价药品中涉及的原辅料等都有着严格的要求，尤其是基因杂质、元素杂质等。丁二酸酐作为催化剂被应用到药品的反应中，其来源主要是化工企业，在其合成过程中会引入化学试剂及杂质反应物，目前市场无符合药用要求的丁二酸酐。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种丁二酸酐的精制方法，具有较高的收率和纯度。
为达到上述目的，本发明提供了一种丁二酸酐的精制方法，包括以下步骤：
S1)将丁二酸酐粗品在丙酮或乙酸乙酯中加热回流溶清，热滤后冷却析出固体，离心，得到第一次精制的丁二酸酐；
S2)将第一次精制的丁二酸酐在甲基叔丁基醚中打浆、析晶、离心、干燥后得到丁二酸酐纯品。
本发明通过特定溶剂对丁二酸酐进行二次精制，控制了杂质含量，提升了丁二酸酐含量。
本发明优选的，所述丁二酸酐粗品与丙酮、甲基叔丁基醚的比例为1：1.0～3.0：1～12；更优选为1：1.0～1.5：4～5；进一步优选为1：1.0～1.2：4～4.8。
在本发明的一些具体实施例中，所述丁二酸酐粗品与丙酮、甲基叔丁基醚的比例为1:1.2:4.8，或1:1:4，或1:2:8，或1:3:12。
本发明优选的，所述丁二酸酐粗品与乙酸乙酯、甲基叔丁基醚的比例为1：2～3：0.4～0.5。
在本发明的一些具体实施例中，所述丁二酸酐粗品与乙酸乙酯、甲基叔丁基醚的比例为1:2:0.4。
本发明优选的，所述加热回流溶清的温度为50～60℃。
本发明优选的，所述冷却析出固体的温度为0±5℃。
本发明优选的，所述冷却析出固体的时间为2±0.5h。
本发明优选的，所述打浆的温度为20±5℃。
本发明优选的，所述打浆的时间为0.5～1h。
本发明优选的，所述析晶的温度为-5～-15℃。
本发明优选的，所述干燥的温度为35～40℃。
本发明优选的，所述干燥的真空度为≤-0.09MPa。
在本发明的一些具体实施例中，所述精制方法包括以下步骤：
1)将丙酮加入反应釜中，搅拌条件下加入丁二酸酐，加热至回流溶清，热滤；
2)滤液压至洁净区反应釜中，缓慢降温至t内＝0±5℃，保持t内＝0±5℃搅拌2±0.5h，离心；
3)将固体湿品用甲基叔丁基醚打浆，离心；
4)将固体湿品干燥至溶残合格，收料得白色粉末。
在本发明的一些具体实施例中，所述精制方法包括以下步骤：
采用乙酸乙酯回流，再用甲基叔丁基醚析出固体，析晶，得到丁二酸酐纯品。
与现有技术相比，本发明提供了一种丁二酸酐的精制方法，包括以下步骤：S1)将丁二酸酐粗品在丙酮或乙酸乙酯中加热回流溶清，热滤后冷却析出固体，离心，得到第一次精制的丁二酸酐；S2)将第一次精制的丁二酸酐在甲基叔丁基醚中打浆、析晶、离心、干燥后得到丁二酸酐纯品。本发明通过特定的参数及反应步骤，有效控制了丁二酸酐中的基因杂质A，满足药品一致性评价对于基因杂质的控制及内毒素要求。
附图说明
图1为杂质A对照品图谱；
图2为杂质A图谱。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的丁二酸酐的精制方法进行详细描述。
实施例1
1.2倍体积丙酮加入到反应釜中，投料丁二酸酐1份，加热至回流(内温约50～60℃)溶清，热滤。滤液压至洁净区1500L釜中，缓慢降温至t内＝0±5℃，保持t内＝0±5℃搅拌2±0.5h，离心；加入4.8倍体积甲基叔丁基醚打浆0.5h，-5℃析晶，离心，固体湿品在35～40℃，真空度≤-0.09MPa条件下干燥至溶残合格，得到精制后丁二酸酐。
采用GC-MS的方法对杂质A(顺丁烯二酸酐)进行检测，结果如图2所示。
实施例2
1.0倍体积丙酮加入到反应釜中，投料丁二酸酐1份，加热至回流(内温约50～60℃)溶清，热滤。滤液压至洁净区1500L釜中，缓慢降温至t内＝0±5℃，保持t内＝0±5℃搅拌2±0.5h，离心；加入4.0倍体积甲基叔丁基醚打浆0.5h，-5℃析晶，离心，固体湿品在35～40℃，真空度≤-0.09MPa条件下干燥至溶残合格，得到精制后丁二酸酐。
实施例3
2倍体积丙酮加入到反应釜中，投料丁二酸酐1份，加热至回流(内温约50～60℃)溶清，热滤。滤液压至洁净区1500L釜中，缓慢降温至t内＝0±5℃，保持t内＝0±5℃搅拌2±0.5h，离心；加入8倍体积甲基叔丁基醚打浆0.5h，-5℃析晶，离心，固体湿品在35～40℃，真空度≤-0.09MPa条件下干燥至溶残合格，得到精制后丁二酸酐。
实施例4
3倍体积丙酮加入到反应釜中，投料丁二酸酐1份，加热至回流(内温约50～60℃)溶清，热滤。滤液压至洁净区1500L釜中，缓慢降温至t内＝0±5℃，保持t内＝0±5℃搅拌2±0.5h，离心；加入12倍体积甲基叔丁基醚打浆0.5h，-5℃析晶，离心，固体湿品在35～40℃，真空度≤-0.09MPa条件下干燥至溶残合格，得到精制后丁二酸酐。
实施例5
2倍体积乙酸乙酯加入到反应釜中，投料丁二酸酐1份，加热至回流(内温约50～60℃)溶清，热滤。滤液压至洁净区1500L釜中，缓慢降温至t内＝0±5℃，保持t内＝0±5℃搅拌2±0.5h，离心；加入0.4倍体积甲基叔丁基醚析出固体，-5℃析晶，固体湿品在35～40℃，真空度≤-0.09MPa条件下干燥至溶残合格，得到精制后丁二酸酐。
比较例1
2.5倍体积丙酮加入到反应釜中，投料丁二酸酐1份，加热至回流(内温约50～60℃)溶清，热滤。滤液压至洁净区1500L釜中，缓慢降温至t内＝0±5℃，保持t内＝0±5℃搅拌2±0.5h，离心；2倍体积甲基叔丁基醚打浆0.5h，析晶温度0℃，离心，固体湿品在35～40℃，真空度≤-0.09MPa条件下干燥至溶残合格，得到精制后丁二酸酐。
比较例2
2.5倍体积丙酮加入到反应釜中，投料丁二酸酐1份，加热至回流(内温约50～60℃)溶清，热滤。滤液压至洁净区1500L釜中，缓慢降温至t内＝0±5℃，保持t内＝0±5℃搅拌2±0.5h，离心；加入2倍体积甲基叔丁基醚，不进行打浆，直接析晶，析晶温度-5℃，离心，固体湿品在35～40℃，真空度≤-0.09MPa条件下干燥至溶残合格，得到精制后丁二酸酐。
比较例3
2.5倍体积丙酮加入到反应釜中，投料丁二酸酐1份，加热至回流(内温约50～60℃)溶清，热滤。滤液压至洁净区1500L釜中，缓慢降温至t内＝0±5℃，保持t内＝0±5℃搅拌2±0.5h，离心；2倍体积甲基叔丁基醚打浆，析晶温度-5℃，离心，湿品在常温下干燥。得到精制后丁二酸酐。
实验结果如表1所示。
表1实施例1～5实验结果汇总
| 实施例 | 收率 | 杂质A(顺丁烯二酸酐)含量 |
| 1 | 86.4％ | 2.89ppm |
| 2 | 83.2％ | 2.17ppm |
| 3 | 79.8％ | 2.28ppm |
| 4 | 78.2％ | 1.79ppm |
| 5 | 83.0％ | 3.26ppm |
| 比较例1 | 57.5％ | 11.26ppm |
| 比较例2 | 65.5％ | 5.22ppm |
| 比较例3 | 65.5％ | 4.62ppm |
由表1可以看出，实施例1～3为实施案例，采用试剂比例进行调整，在比例范围内得到较好的收率，杂质A(顺丁烯二酸酐)也得到控制。实施例4为采用乙酸乙酯、甲基叔丁基醚的实施案例，其收率和纯度较实施例1～3差。比较例1～3为对比案例，采用不同条件下进行的纯化，得到的收率及杂质A(顺丁烯二酸酐)明显较实施例差。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (7)
1.一种丁二酸酐的精制方法，包括以下步骤：
S1)将丁二酸酐粗品在丙酮或乙酸乙酯中加热回流溶清，热滤后冷却析出固体，离心，得到第一次精制的丁二酸酐；
S2)将第一次精制的丁二酸酐在甲基叔丁基醚中打浆、析晶、离心、干燥后得到丁二酸酐纯品。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述丁二酸酐粗品与丙酮、甲基叔丁基醚的比例为1：1.0～3.0：1～12；
所述丁二酸酐粗品与乙酸乙酯、甲基叔丁基醚的比例为1：2～3：0.4～0.5。
3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述加热回流溶清的温度为50～60℃。
4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述冷却析出固体的温度为0±5℃；所述冷却析出固体的时间为2±0.5h。
5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述打浆的温度为20±5℃；所述打浆的时间为0.5～1h。
6.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述析晶的温度为-5～-15℃。
7.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述干燥的温度为35～40℃；所述干燥的真空度为≤-0.09MPa。
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