CN104910132A - 一种泊马度胺及其中间体的制备方法 - Google Patents

一种泊马度胺及其中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104910132A
CN104910132A CN201410092633.XA CN201410092633A CN104910132A CN 104910132 A CN104910132 A CN 104910132A CN 201410092633 A CN201410092633 A CN 201410092633A CN 104910132 A CN104910132 A CN 104910132A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
compound
water
preparation
weight ratio
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410092633.XA
Other languages
English (en)
Inventor
王志
葛祥才
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tianjin Yongsheng Biotechnology Co Ltd
Original Assignee
Tianjin Yongsheng Biotechnology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tianjin Yongsheng Biotechnology Co Ltd filed Critical Tianjin Yongsheng Biotechnology Co Ltd
Priority to CN201410092633.XA priority Critical patent/CN104910132A/zh
Publication of CN104910132A publication Critical patent/CN104910132A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

一种泊马度胺及其中间体的制备方法，包括以下四步反应：（1）N-叔丁氧羰基-L-谷氨酰胺（I）与N,N'-羰基二咪唑（CDI）和三乙胺反应得到3-N-叔丁氧羰基氨基-2,6-二氧代哌啶（II）；（2）将步骤（1）得到的化合物（II）在水作为溶剂条件下进行脱保护反应得到3-氨基-2,6-二氧代哌啶（III）；（3）将步骤（2）得到化合物（III）与3-硝基邻苯二甲酸酐（IV）反应得到3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺（V）；（4）将步骤（3）得到的化合物（V）进行还原反应即可得到最终产物泊马度胺（VI）。

Description

一种泊马度胺及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤药物的制备方法，尤其涉及一种泊马度胺及其中间体的制备方法。 
背景技术
泊马度胺(pomalidomide)是美国Celgene制药公司开发的新型免疫调节剂，商品名为Pomalyst。2013年2月8日，美国食品和药品监督管理局(FDA)批准该药用于复发性及难治性多发性骨髓瘤和骨髓纤维化疾病的治疗，目前处于Ⅱ期临床研究。本品与前两代药物(沙利度胺、来那度胺)相比，具有更高的抗肿瘤坏死因子活性和更好的耐受性。本品还可以透过血脑屏障，可用于中枢神经系统肿瘤和骨髓外系疾病的治疗。Ⅱ期临床研究还表明，pomalidomide对来那度胺耐受的患者有很好的疗效，其化学结构如下所示： 
随着泊马度胺市场占有率的不断增加，其市场需求增加，促使更多的医药企业不断改进现有生产工艺，降低成本，获取更大的经济效益。目前现有生产工艺的主要合成路线如下： 
现有的生产工艺的步骤（2）脱除保护基时使用酸性物质如盐酸等，会产生大量难于处理的废酸，造成环境污染。而中国文献——沸水促进的N-Boc保护基脱除反应和联萘酚骨架的手性磷酸的合成及应用研究（王嘉，南开大学硕士毕业论文，2011年5月）公开了采用沸水对对不同底物N-Boc保护基进行脱除反应，该文献表明，不同的反应底物用于沸水N-Boc保护基脱除时反应的选择性、收率。反应时间等都存在着较大的区别。当我们采用泊马度胺的 中间体（II）进行反应时，取1mmol底物在20ml沸水中反应12h后转化率仅为75%。 
基于泊马度胺的药学价值及良好的市场前景，寻找一种操作简便、成本较低、可控性强的适合工业化生产泊马度胺的方法势在必行。 
发明内容
针对现有技术的不足，本发明拟解决提供一种成本低、收率高、适于工业化生产的泊马度胺（VI）及其中间体的制备方法，改进工艺，采用沸水对N-Boc保护基进行脱除反应，提高了反应的转化率，降低了污染的排放。 
本发明提供了一种泊马度胺的制备方法，包括以下四步反应， 
（1）N-叔丁氧羰基-L-谷氨酰胺（I）与N,N'-羰基二咪唑（CDI）和三乙胺反应得到3-N-叔丁氧羰基氨基-2,6-二氧代哌啶（II）； 
（2）将步骤（1）得到的化合物（II）在水作为溶剂条件下进行脱保护反应得到3-氨基-2,6-二氧代哌啶（III）； 
（3）将步骤（2）得到化合物（III）与3-硝基邻苯二甲酸酐（IV）反应得到3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺（V） 
（4）将步骤（3）得到的化合物（V）进行还原反应即可得到最终产物泊马度胺（VI）； 
合成路线如下， 
其特征是，所述步骤（2），在作为溶剂的水中加入氯化钠，氯化钠与水的重量比为0.30-0.35：1，反应温度为反应体系在常压下的沸点至该沸点以下5℃，化合物（II）与水的重量比为1:50-500。 
所述步骤（2），优选化合物（II）与水的重量比为1:100-200。 
所述步骤（1），优选原料的摩尔比配比为化合物（II）：CDI：三乙胺=1:1～1.1:1.1～1.2，反应在有机溶剂中加热进行，反应温度为50-70℃。所述反应溶剂优选四氢呋喃。 
所述步骤（4），优选采用铁粉/氯化铵进行还原反应，铁粉和氯化铵的摩尔比为60-80:1， 化合物（V）与氯化铵的摩尔比为15-25:1。反应在有机溶剂与水的混合溶液中进行，反应温度为80-100℃。所述有机溶剂选自甲醇和/或乙醇。 
本发明还提供一种泊马度胺中间体化合物（III）的制备方法，以化合物（II）为原料在水作为溶剂条件下进行脱保护反应得到3-氨基-2,6-二氧代哌啶（III），其特征是在作为溶剂的水中加入氯化钠，氯化钠与水的重量比为0.30-0.35：1，反应温度为反应体系在常压下的沸点至该沸点以下5℃，化合物（II）与水的重量比为1:50-500。优选化合物（II）与水的重量比为1:100-200。 
本发明提供的泊马度胺（VI）及其中间体化合物（III）的制备方法，改进了其步骤（2）中N-Boc保护基脱除反应的方法，意外的发现了采用氯化钠水溶液作为代替纯水作为反应溶剂时，可以显著的提高反应的速度和收率，使得N-boc在沸水中脱保护反应能够适用于该步反应，避免了使用盐酸等高污染高腐蚀的原料，减少了环境污染。同时步骤（3）以铁粉/氯化铵体系代替高压氢化，大大降低了反应的危险性及操作成本，更加适于工业化生产。 
具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，反应路线如下： 
实施例1：3-N-叔丁氧羰基氨基-2,6-二氧代哌啶（II）的合成 
向反应瓶中先加入四氢呋喃(4.0L)作为溶剂，然后依次加入N-叔丁氧羰基-L-谷氨酰胺（I）0.5kg（2.0mol），N,N'-羰基二咪唑0.35kg（2.1mol)，4-DMAP1g和三乙胺243g（2.4mol)，不断搅拌使其溶解于四氢呋喃溶剂中。搅拌下加热回流15h，过滤。即可得到白色固体3-N-叔丁氧羰基氨基-2,6-二氧代哌啶（II）0.42kg，收率为91％，熔点mp为212～214℃。其反应方程式如下： 
实施例2：3-氨基-2,6-二氧代哌啶（III）的合成 
向反应瓶中先加入蒸馏水4L、1.4kg氯化钠搅拌溶解，然后加入3-N-叔丁氧羰基氨基-2,6-二氧代哌啶（II）0.42kg，然后在下加热至回流4h。经过浓缩后得黄色固体3-氨基-2,6-二氧代哌啶(III)231g，目标产物（III）的收率为98%，可直接用于下步反应。其反应方程式如下： 
对比例2，作为实施例2的对比实验，向反应瓶中先加入蒸馏水4L、然后加入3-N-叔丁氧羰基氨基-2,6-二氧代哌啶（II）0.42kg，然后在下加热至回流12h。检测目标产物（III）的收率为75% 
实施例3：3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺（V）的合成 
将3-氨基-2,6-二氧代哌啶（III）230g(1.8mol)和3-硝基邻苯二甲酸酐(IV)346g(1.8mol)依次溶于乙腈2L和醋酸0.5L中。搅拌下加热回流15h。然后降温、过滤，即可得到灰白色固体3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺（V）(431g，80％)，mp282～284℃。其合成路线如下： 
实施例4：泊马度胺（VI）的合成 
将氯化铵(100g，0.078mol)缓慢加入搅拌均匀的水(0.5L)和乙醇2.5L溶液中，然后缓慢加入铁粉(800g，5.6mol)，持续搅拌加热到90℃，30min内将3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺（V）431g（1.4mol)加入体系中，回流搅拌1h，浓缩，然后用甲醇溶液（3L）进行萃取，离心，倾倒出含有化合物(VI)的甲醇溶液，再次浓缩、结晶，即可得到最终化合物泊马度胺（VI）338g，收率88%，纯度大于99%。 

Claims (8)

1.一种泊马度胺的制备方法，包括以下四步反应：
（1）N-叔丁氧羰基-L-谷氨酰胺（I）与N,N'-羰基二咪唑（CDI）和三乙胺反应得到3-N-叔丁氧羰基氨基-2,6-二氧代哌啶（II）；
（2）将步骤（1）得到的化合物（II）在水作为溶剂条件下进行脱保护反应得到3-氨基-2,6-二氧代哌啶（III）；
（3）将步骤（2）得到化合物（III）与3-硝基邻苯二甲酸酐（IV）反应得到3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺（V）；
（4）将步骤（3）得到的化合物（V）进行还原反应即可得到最终产物泊马度胺（VI）；
合成路线如下，
其特征在于，所述步骤（2），在作为溶剂的水中加入氯化钠，氯化钠与水的重量比为0.30-0.35：1，反应温度为反应体系在常压下的沸点至该沸点以下5℃，化合物（II）与水的重量比为1:50-500。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2），优选化合物（II）与水的重量比为1:100-200。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1），优选原料的摩尔比配比为化合物（II）：CDI：三乙胺=1:1～1.1:1.1～1.2，反应在有机溶剂中加热进行，反应温度为50-70℃。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂优选四氢呋喃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（4），优选采用铁粉/氯化铵进行还原反应，铁粉和氯化铵的摩尔比为60-80:1，化合物（V）与氯化铵的摩尔比为15-25:1。反应在有机溶剂与水的混合溶液中进行，反应温度为80-100℃。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇和/或乙醇。
7.一种化合物（III）的制备方法，以化合物（II）为原料在水作为溶剂条件下进行脱保护反应得到3-氨基-2,6-二氧代哌啶（III），其特征是在作为溶剂的水中加入氯化钠，氯化钠与水的重量比为0.30-0.35：1，反应温度为反应体系在常压下的沸点至该沸点以下5℃，化合物（II）与水的重量比为1:50-500。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，优选化合物（II）与水的重量比为1:100-200。
CN201410092633.XA 2014-03-14 2014-03-14 一种泊马度胺及其中间体的制备方法 Pending CN104910132A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410092633.XA CN104910132A (zh) 2014-03-14 2014-03-14 一种泊马度胺及其中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410092633.XA CN104910132A (zh) 2014-03-14 2014-03-14 一种泊马度胺及其中间体的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104910132A true CN104910132A (zh) 2015-09-16

Family

ID=54079630

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410092633.XA Pending CN104910132A (zh) 2014-03-14 2014-03-14 一种泊马度胺及其中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104910132A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106432045A (zh) * 2016-06-29 2017-02-22 深圳市海王生物工程股份有限公司 一种泊马度胺杂质的合成方法
CN109305935A (zh) * 2017-07-27 2019-02-05 杭州惠诺医药科技有限公司 一种3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐的制备方法
CN110790746A (zh) * 2019-11-18 2020-02-14 南京恒通医药开发有限公司 一种利用微通道反应器连续化制备泊马度胺的合成工艺

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103497174A (zh) * 2013-07-29 2014-01-08 杭州派臣医药科技有限公司 泊利度胺的制备和精制方法
CN103601717A (zh) * 2013-10-09 2014-02-26 湖南华腾制药有限公司 一种来那度胺的新型制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103497174A (zh) * 2013-07-29 2014-01-08 杭州派臣医药科技有限公司 泊利度胺的制备和精制方法
CN103601717A (zh) * 2013-10-09 2014-02-26 湖南华腾制药有限公司 一种来那度胺的新型制备方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SCOTT G. STEWART,ET AL.: "New thalidomide analogues derived through Sonogashira or Suzuki reactions and their TNF expression inhibition profiles", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
SUNAY V. CHANKESHWARA,ET AL.: "Catalyst-Free Chemoselective N-tert-Butyloxycarbonylation of Amines in Water", 《ORGANIC LETTERS》 *
吴刚等: "抗肿瘤药pomalidomide 的合成工艺改进", 《中国药物化学杂志》 *
唐玫等: "抗肿瘤药 Pomalidomide 的合成", 《中国医药工业杂志》 *
王嘉: "沸水促进的N二Boc保护基脱除反应和联蔡酚骨架的手性磷酸的合成及应用研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库工程科技Ⅰ辑》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106432045A (zh) * 2016-06-29 2017-02-22 深圳市海王生物工程股份有限公司 一种泊马度胺杂质的合成方法
CN106432045B (zh) * 2016-06-29 2018-12-18 深圳海王医药科技研究院有限公司 一种泊马度胺杂质的合成方法
CN109305935A (zh) * 2017-07-27 2019-02-05 杭州惠诺医药科技有限公司 一种3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐的制备方法
CN110790746A (zh) * 2019-11-18 2020-02-14 南京恒通医药开发有限公司 一种利用微通道反应器连续化制备泊马度胺的合成工艺

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10221155B2 (en) Method for preparing Alectinib
CN106432030B (zh) 布瓦西坦的一种制备方法
CN103153964B (zh) 制备波生坦一水合物及其中间体的方法
CN107245064B (zh) 索非布韦中间体的制备方法
CN106365986A (zh) 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN104910132A (zh) 一种泊马度胺及其中间体的制备方法
CN108947949B (zh) 抗焦虑氘代化合物及其医药用途
CN109776284A (zh) 一种2－甲氧基丙烯的制备方法
CN101817773A (zh) 手性α-非天然氨基酸的制备方法
CN104356012A (zh) 盐酸沙格雷酯光降解杂质的制备方法
CN105440012A (zh) 一种来那度胺及其中间体的制备方法
CN107602399B (zh) 一种脑啡肽酶抑制剂中间体的制备方法
CN103044468A (zh) N-(2-吡嗪羰基)-l-苯丙氨酸-l-亮氨酸硼酸的制备方法
CN102516355B (zh) 一种苯并呋喃喹啉的肽类衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤药物的应用
WO2016146049A1 (zh) 一种咪达唑仑的工业制造方法
CN110407841A (zh) 一种抗肿瘤药物瑞博西尼的合成方法
CN103183602A (zh) 2,2-二丙基丙二酸的结晶方法
WO2018187717A1 (en) Continuous flow synthesis of ibuprofen
CN102267983A (zh) 一种含均四嗪环的均三嗪衍生化合物及其制备方法
CN107857710A (zh) 一种抗癫痫药普瑞巴林的制备方法
WO2007083908A1 (en) A method for preparing decursinol from angelica gigas with high yield
CN100593538C (zh) 一种n-取代丙烯酰基-2,5-吡咯二酮类化合物的制备方法
CN103073525A (zh) 一种合成制备（s）-（3,4-二氟苯基）环氧己烷的方法
CN106883185B (zh) 一种4-氯-2-三氟甲基嘧啶的制备方法
CN107108639A (zh) 用于制备呋咯地辛的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150916