CN110627670A - 一种l-正缬氨酸的制备方法 - Google Patents
一种l-正缬氨酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110627670A CN110627670A CN201910838451.5A CN201910838451A CN110627670A CN 110627670 A CN110627670 A CN 110627670A CN 201910838451 A CN201910838451 A CN 201910838451A CN 110627670 A CN110627670 A CN 110627670A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- controlling
- norvaline
- chloride
- aminopentanamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
- C07C227/20—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters by hydrolysis of N-acylated amino-acids or derivatives thereof, e.g. hydrolysis of carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/16—Preparation of optical isomers
- C07C231/20—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
- C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
- C07C51/62—Preparation of carboxylic acid halides by reactions not involving the carboxylic acid halide group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及化学合成技术领域，且公开了一种L‑正缬氨酸的制备方法，包括以下步骤：1)酰氯化：将反应釜清洗干净并干燥，投入氯化亚砜，开始搅拌并加入正戊酸，控制反应温度为20‑80℃，控制反应时间为2‑8h，即可得到正戊酰氯。该L‑正缬氨酸的制备方法，通过投入氯化亚砜，氯化亚砜遇水或醇分解成二氧化硫和氯化氢或氯化烃，对羟基有选择性取代作用，氯化亚砜可溶于苯、氯仿和四氯化碳，加热至150℃开始分解，500℃分解完全，即可得到正戊酰氯，通过液溴与正戊酰氯反应，液溴与氢的亲合力甚强，与有机物混合即可得到外消旋α‑氨基戊酰胺，使得产量远高于一般发酵生产氨基酸的产量，可以满足工业化的生产需要。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体为一种L-正缬氨酸的制备方法。
背景技术
L-正缬氨酸是一种化学物质，分子式是C5H11NO2，L-正缬氨酸为白色的结晶性粉末，溶于热水和稀盐酸，不溶于乙醇和醚，是合成多种药物的关键中间体。
分子式如S-1所示的L-正缬氨酸，是合成药物培多普利(分子式如S-2所示)的关键中间体，现有的L-正缬氨酸的合成方法多种多样，专利JP7553587采用发酵法制取，产量约为3.7g/L，但远低于一般发酵生产氨基酸的产量，难以满足工业化的生产需要，目前，根据中国专利CN 100352801 C一种L-正缬氨酸的合成方法，但是该专利的方法采用了剧毒的丙酮氰醇作为反应原料，有其局限性。
发明内容
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种L-正缬氨酸的制备方法，具备生产工艺简单等优点，解决了采用了剧毒的丙酮氰醇作为反应原料且局限性大的问题。
(二)技术方案
为实现上述生产工艺简单目的，本发明提供如下技术方案：一种L-正缬氨酸的制备方法，包括以下步骤：
1)酰氯化：将反应釜清洗干净并干燥，投入氯化亚砜，开始搅拌并加入正戊酸，控制反应温度为20-80℃，控制反应时间为2-8h，即可得到正戊酰氯。
2)溴化：将所得到的正戊酰氯与液溴反应，得到反应液，控制反应温度为55-75℃，控制反应时间为2-9h，将所得反应液进行脱去氯化亚砜和溴地步骤，进行蒸馏，收集馏分，得到无色至浅黄色透明液体，即为α-溴代正戊酰氯粗品，反应收率在90％以上。
3)氨化：在高压釜中加入液氨，开始搅拌并加入上步所得的α-溴代正戊酰氯粗品，控制反应温度为30-100℃，控制反应时间为5-11h，反应结束后将所得物依次进行洗涤、浓缩步骤，得到外消旋α-氨基戊酰胺，直接用于下一步反应。
4)拆分：将L-酒石酸溶于甲醇中，控制其温度在5℃以下，缓慢滴加上步所得的外消旋α-氨基戊酰胺，滴加完毕后继续反应1-2h，出料过滤，即可得到L-氨基戊酰氨酒石酸盐。
5)重结晶：将上步所得的L-氨基戊酰氨酒石酸盐与混合溶剂混合，控制其温度为35-45℃，搅拌1-3h后过滤，滤液加入甲醇中进行重结晶，即得产物重结晶料。
6)水解：将上步所得重结晶料溶解于水中，令溶液流经装有阳离子交换树脂的柱子中进行离子交换，然后将柱子升温至125℃并保温1.5h，用氨水将树脂上的料洗出后，再以氨水洗柱子，收集洗出液，将洗出液以活性炭脱色后浓缩脱水，再经甲醇淋洗，干燥后即得成品L-正缬氨酸。
优选的，所述酰氯化反应中，控制氯化亚砜与正戊酸的物质的量比为1∶1-5∶1。
优选的，所述溴化反应过程中，收集馏分的装置为锥形瓶。
优选的，所述氨化反应中，液氨与α-溴代正戊酰氯的物质的量比为4∶1～16∶1。
优选的，所述重结晶反应中，所述混合溶剂中为水和甲醇的混合物，L-氨基戊酰胺酒石酸盐、水与甲醇的重量比为1∶2∶6-1∶4∶10。
优选的，所述水解反应中，溶解所需水的重量为重结晶料的8～15倍；水解温度100℃～150℃，反应时间1h～2h，所述氨水的浓度为5％～10％。
(三)有益效果
与现有技术相比，本发明提供了一种L-正缬氨酸的制备方法，具备以下有益效果：
该L-正缬氨酸的制备方法，通过投入氯化亚砜，氯化亚砜遇水或醇分解成二氧化硫和氯化氢或氯化烃，对羟基有选择性取代作用，氯化亚砜可溶于苯、氯仿和四氯化碳，加热至150℃开始分解，500℃分解完全，即可得到正戊酰氯，通过液溴与正戊酰氯反应，液溴与氢的亲合力甚强，类似氯而稍弱，与有机物混合，可引起燃烧，能溶于醇、醚和溴化钾溶液、碱类及二硫化碳，能溶于水，即可得到α-溴代正戊酰氯粗品，通过液氨与α-溴代正戊酰氯粗品反应，氨的合成是合成氨生产的最后一道工序，其任务是将经过精制的氢氮混合气在催化剂的作用下多快好省地合成为氨，对于合成系统来说，液体氨即是它的产品，即可得到外消旋α-氨基戊酰胺，使得产量远高于一般发酵生产氨基酸的产量，可以满足工业化的生产需要。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：一种L-正缬氨酸的制备方法，包括以下步骤：
1)酰氯化：将反应釜清洗干净并干燥，投入氯化亚砜，开始搅拌并加入正戊酸，控制反应温度为20℃，控制反应时间为2h，即可得到正戊酰氯。
2)溴化：将所得到的正戊酰氯与液溴反应，得到反应液，控制反应温度为55℃，控制反应时间为2h，将所得反应液进行脱去氯化亚砜和溴地步骤，进行蒸馏，收集馏分，得到无色至浅黄色透明液体，即为α-溴代正戊酰氯粗品，反应收率在90％以上。
3)氨化：在高压釜中加入液氨，开始搅拌并加入上步所得的α-溴代正戊酰氯粗品，控制反应温度为30℃，控制反应时间为5h，反应结束后将所得物依次进行洗涤、浓缩步骤，得到外消旋α-氨基戊酰胺，直接用于下一步反应。
4)拆分：将L-酒石酸溶于甲醇中，控制其温度在5℃以下，缓慢滴加上步所得的外消旋α-氨基戊酰胺，滴加完毕后继续反应1h，出料过滤，即可得到L-氨基戊酰氨酒石酸盐。
5)重结晶：将上步所得的L-氨基戊酰氨酒石酸盐与混合溶剂混合，控制其温度为35℃，搅拌1h后过滤，滤液加入甲醇中进行重结晶，即得产物重结晶料。
6)水解：将上步所得重结晶料溶解于水中，令溶液流经装有阳离子交换树脂的柱子中进行离子交换，然后将柱子升温至125℃并保温1.5h，用氨水将树脂上的料洗出后，再以氨水洗柱子，收集洗出液，将洗出液以活性炭脱色后浓缩脱水，再经甲醇淋洗，干燥后即得成品L-正缬氨酸。
实施例二：一种L-正缬氨酸的制备方法，包括以下步骤：
1)酰氯化：将反应釜清洗干净并干燥，投入氯化亚砜，开始搅拌并加入正戊酸，控制反应温度为80℃，控制反应时间为8h，即可得到正戊酰氯。
2)溴化：将所得到的正戊酰氯与液溴反应，得到反应液，控制反应温度为75℃，控制反应时间为9h，将所得反应液进行脱去氯化亚砜和溴地步骤，进行蒸馏，收集馏分，得到无色至浅黄色透明液体，即为α-溴代正戊酰氯粗品，反应收率在90％以上。
3)氨化：在高压釜中加入液氨，开始搅拌并加入上步所得的α-溴代正戊酰氯粗品，控制反应温度为100℃，控制反应时间为11h，反应结束后将所得物依次进行洗涤、浓缩步骤，得到外消旋α-氨基戊酰胺，直接用于下一步反应。
4)拆分：将L-酒石酸溶于甲醇中，控制其温度在5℃以下，缓慢滴加上步所得的外消旋α-氨基戊酰胺，滴加完毕后继续反应2h，出料过滤，即可得到L-氨基戊酰氨酒石酸盐。
5)重结晶：将上步所得的L-氨基戊酰氨酒石酸盐与混合溶剂混合，控制其温度为45℃，搅拌3h后过滤，滤液加入甲醇中进行重结晶，即得产物重结晶料。
6)水解：将上步所得重结晶料溶解于水中，令溶液流经装有阳离子交换树脂的柱子中进行离子交换，然后将柱子升温至125℃并保温1.5h，用氨水将树脂上的料洗出后，再以氨水洗柱子，收集洗出液，将洗出液以活性炭脱色后浓缩脱水，再经甲醇淋洗，干燥后即得成品L-正缬氨酸。
实施例三：一种L-正缬氨酸的制备方法，包括以下步骤：
1)酰氯化：将反应釜清洗干净并干燥，投入氯化亚砜，开始搅拌并加入正戊酸，控制反应温度为50℃，控制反应时间为6h，即可得到正戊酰氯。
2)溴化：将所得到的正戊酰氯与液溴反应，得到反应液，控制反应温度为65℃，控制反应时间为5h，将所得反应液进行脱去氯化亚砜和溴地步骤，进行蒸馏，收集馏分，得到无色至浅黄色透明液体，即为α-溴代正戊酰氯粗品，反应收率在90％以上。
3)氨化：在高压釜中加入液氨，开始搅拌并加入上步所得的α-溴代正戊酰氯粗品，控制反应温度为65℃，控制反应时间为8h，反应结束后将所得物依次进行洗涤、浓缩步骤，得到外消旋α-氨基戊酰胺，直接用于下一步反应。
4)拆分：将L-酒石酸溶于甲醇中，控制其温度在5℃以下，缓慢滴加上步所得的外消旋α-氨基戊酰胺，滴加完毕后继续反应1.5h，出料过滤，即可得到L-氨基戊酰氨酒石酸盐。
5)重结晶：将上步所得的L-氨基戊酰氨酒石酸盐与混合溶剂混合，控制其温度为40℃，搅拌1.5h后过滤，滤液加入甲醇中进行重结晶，即得产物重结晶料。
6)水解：将上步所得重结晶料溶解于水中，令溶液流经装有阳离子交换树脂的柱子中进行离子交换，然后将柱子升温至125℃并保温1.5h，用氨水将树脂上的料洗出后，再以氨水洗柱子，收集洗出液，将洗出液以活性炭脱色后浓缩脱水，再经甲醇淋洗，干燥后即得成品L-正缬氨酸。
本发明的有益效果是：通过投入氯化亚砜，氯化亚砜遇水或醇分解成二氧化硫和氯化氢或氯化烃，对羟基有选择性取代作用，氯化亚砜可溶于苯、氯仿和四氯化碳，加热至150℃开始分解，500℃分解完全，即可得到正戊酰氯，通过液溴与正戊酰氯反应，液溴与氢的亲合力甚强，类似氯而稍弱，与有机物混合，可引起燃烧，能溶于醇、醚和溴化钾溶液、碱类及二硫化碳，能溶于水，即可得到α-溴代正戊酰氯粗品，通过液氨与α-溴代正戊酰氯粗品反应，氨的合成是合成氨生产的最后一道工序，其任务是将经过精制的氢氮混合气在催化剂的作用下多快好省地合成为氨，对于合成系统来说，液体氨即是它的产品，即可得到外消旋α-氨基戊酰胺，使得产量远高于一般发酵生产氨基酸的产量，可以满足工业化的生产需要。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (6)
1.一种L-正缬氨酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)酰氯化：将反应釜清洗干净并干燥，投入氯化亚砜，开始搅拌并加入正戊酸，控制反应温度为20-80℃，控制反应时间为2-8h，即可得到正戊酰氯。
2)溴化：将所得到的正戊酰氯与液溴反应，得到反应液，控制反应温度为55-75℃，控制反应时间为2-9h，将所得反应液进行脱去氯化亚砜和溴地步骤，进行蒸馏，收集馏分，得到无色至浅黄色透明液体，即为α-溴代正戊酰氯粗品，反应收率在90％以上。
3)氨化：在高压釜中加入液氨，开始搅拌并加入上步所得的α-溴代正戊酰氯粗品，控制反应温度为30-100℃，控制反应时间为5-11h，反应结束后将所得物依次进行洗涤、浓缩步骤，得到外消旋α-氨基戊酰胺，直接用于下一步反应。
4)拆分：将L-酒石酸溶于甲醇中，控制其温度在5℃以下，缓慢滴加上步所得的外消旋α-氨基戊酰胺，滴加完毕后继续反应1-2h，出料过滤，即可得到L-氨基戊酰氨酒石酸盐。
5)重结晶：将上步所得的L-氨基戊酰氨酒石酸盐与混合溶剂混合，控制其温度为35-45℃，搅拌1-3h后过滤，滤液加入甲醇中进行重结晶，即得产物重结晶料。
6)水解：将上步所得重结晶料溶解于水中，令溶液流经装有阳离子交换树脂的柱子中进行离子交换，然后将柱子升温至125℃并保温1.5h，用氨水将树脂上的料洗出后，再以氨水洗柱子，收集洗出液，将洗出液以活性炭脱色后浓缩脱水，再经甲醇淋洗，干燥后即得成品L-正缬氨酸。
2.根据权利要求1所述的一种L-正缬氨酸的制备方法，其特征在于，所述酰氯化反应中，控制氯化亚砜与正戊酸的物质的量比为1∶1-5∶1。
3.根据权利要求1所述的一种L-正缬氨酸的制备方法，其特征在于，所述溴化反应过程中，收集馏分的装置为锥形瓶。
4.根据权利要求1所述的一种L-正缬氨酸的制备方法，其特征在于，所述氨化反应中，液氨与α-溴代正戊酰氯的物质的量比为4∶1～16∶1。
5.根据权利要求1所述的一种L-正缬氨酸的制备方法，其特征在于，所述重结晶反应中，所述混合溶剂中为水和甲醇的混合物，L-氨基戊酰胺酒石酸盐、水与甲醇的重量比为1∶2∶6-1∶4∶10。
6.根据权利要求1所述的一种L-正缬氨酸的制备方法，其特征在于，所述水解反应中，溶解所需水的重量为重结晶料的8～15倍；水解温度100℃～150℃，反应时间1h～2h，所述氨水的浓度为5％～10％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910838451.5A CN110627670A (zh) | 2019-09-05 | 2019-09-05 | 一种l-正缬氨酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910838451.5A CN110627670A (zh) | 2019-09-05 | 2019-09-05 | 一种l-正缬氨酸的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110627670A true CN110627670A (zh) | 2019-12-31 |
Family
ID=68970863
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910838451.5A Pending CN110627670A (zh) | 2019-09-05 | 2019-09-05 | 一种l-正缬氨酸的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110627670A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113025669A (zh) * | 2021-03-15 | 2021-06-25 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 一种l-正缬氨酸的制备方法 |
| CN113896643A (zh) * | 2021-09-03 | 2022-01-07 | 上海昶法新材料有限公司 | L-正缬氨酸的制备方法 |
-
2019
- 2019-09-05 CN CN201910838451.5A patent/CN110627670A/zh active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113025669A (zh) * | 2021-03-15 | 2021-06-25 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 一种l-正缬氨酸的制备方法 |
| CN113896643A (zh) * | 2021-09-03 | 2022-01-07 | 上海昶法新材料有限公司 | L-正缬氨酸的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104447443B (zh) | 一种阿普斯特及其中间体的制备方法 | |
| EP3828170A1 (en) | Method for safely preparing pimavanserin and tartrate salt thereof using triphosgene | |
| CN105294534B (zh) | 制备阿普司特及其中间体的产业化方法 | |
| CN105017260B (zh) | 一种西他列汀中间体三唑并吡嗪衍生物的制备方法 | |
| CN110627670A (zh) | 一种l-正缬氨酸的制备方法 | |
| CN104447366A (zh) | 高纯2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的制备方法 | |
| CN114380703B (zh) | 一种肾上腺素的精制方法 | |
| CN105315184B (zh) | 一种沃替西汀的制备方法及其中间体 | |
| CN106831421A (zh) | 二碳酸二叔丁酯的制备方法 | |
| CN106810554B (zh) | 一种他达拉非化合物的制备方法 | |
| CN107298678B (zh) | 一种原料药苏沃雷生的制备方法 | |
| CN101108366B (zh) | 用于合成2-甲基吡啶的催化剂的制备方法 | |
| CN111689869A (zh) | 一种l-去氧肾上腺素盐酸盐的制备方法 | |
| JP6028606B2 (ja) | アミン化合物の製造方法 | |
| JPH01193246A (ja) | ２，３―ジクロロピリジンの製造法 | |
| CN106316921B (zh) | 一种阿西美辛的制备方法 | |
| CN107986971A (zh) | 一种硝酸环己酯的制备方法 | |
| CN103551144A (zh) | 一种制备氟喹酮的双金属复合催化剂以及氟喹酮的制备方法 | |
| CN102627595A (zh) | 一种制备格隆溴铵的方法 | |
| CN108026048A (zh) | ε-己内酰胺的制造方法 | |
| CN110684028A (zh) | 一种2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物的制备方法 | |
| CN106565663B (zh) | 利用微结构反应器制备四聚乙醛的方法 | |
| CN104445091A (zh) | 抑制亚硫酰氯制备过程中硫酰氯生成的方法 | |
| CN107935946A (zh) | 一种制备苏沃雷生中间体的方法 | |
| CN111116597A (zh) | 一种纳布啡游离碱的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20191231 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |