CN107935946A - 一种制备苏沃雷生中间体的方法 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups

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Abstract

本发明涉及一种式IV苏沃雷生中间体的制备方法，所述方法通过下面的路线制备，该方法操作简捷安全，收率良好，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。

Description

一种制备苏沃雷生中间体的方法
技术领域
本发明涉及一种制备苏沃雷生中间体的方法。
技术背景
Orexins(食欲素)是一种神经多肽，与睡眠-觉醒周期的调控有关，在保持人觉醒方面起重要作用。Suvorexant(苏沃雷生)是一种Orexins(食欲素)受体拮抗剂，该药物通过阻断Orexins(食欲素)传递讯息，而达到改善患者睡眠的效果。2014.08.13，美国食品及药物管理局(FDA)批准默克新型失眠药suvorexant(商品名Belsomra)上市。
以下文献报道了该化合物的合成路线：
(1)US2008/132490报道的合成路线如下：
(2)Org.Process Res.Dev.2011,15,367-375报道的合成路线如下：
(3)WO2012148553和J.Am.Chem.Soc.2011,133,8362-8371报道的合成路线如下：
上述三条路线存在以下缺点：起始原料使用到剧毒化合物甲基乙烯基酮，甲基乙烯基酮对眼睛、皮肤、粘膜及上呼吸道有强烈刺激性，在使用时不易操作；其中路线一在制备过程中，需要用到手性拆分，不适合工业化大生产，且路线整体收率低下；路线二需要用到手性拆分试剂，该过程收率偏低，造成物料大量浪费，成本升高；路线三采用重金属钌催化不对称还原胺化，成本较高且对环境不友好。
(4)CN103923068报道的合成路线如下：
该路线经手性起始物构建二氮杂环庚烷骨架，进一步应用于手性化合物苏沃雷生的合成，避免了手性分离以及手性催化剂的使用，反应条件温和，ee值高，但路线存在步骤繁琐等不足之处。
由此可见，开发新的苏沃雷生及其中间体的合成方法，以克服现有技术的缺陷，具有十分重要的意义。
发明内容
本发明涉及一种苏沃雷生中间体(式IV)的制备方法。
本发明还涉及用于制备苏沃雷生的一种新化合物(式III)。
一种式IV化合物的制备方法，概括如下：
式III化合物溶于溶剂中，在有机碱作用下脱掉Fmoc保护基，随即发生关环反应得到化合物IV，其反应式如下：
其中R代表C1-5取代或不取代的苄基、烯丙基。
式IV化合物的制备方法中，溶剂选自二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或几种或无溶剂；有机碱选自吗啉、哌啶、二乙胺、哌嗪、三乙胺中的一种或几种，优选吗啉、哌啶；反应温度选自20℃～150℃，优选50℃～100℃。
另外，本发明还涉及用于制备苏沃雷生的一种新化合物(式III)；
其中：R代表C1-5取代或不取代的苄基、烯丙基。
所述式III化合物优选为：(R)-甲基-2-(N-苄基-3-((芴甲氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯。
实验路线：式II化合物与Fmoc保护的氨基酸I在碱性条件下经缩合剂作用得到式III化合物，式III化合物在有机碱作用下，脱除Fmoc保护基，随即发生关环反应生成式IV化合物。
有益效果：本发明相比现有技术，大大简化了反应步骤，将脱保护和关环反应一锅法实现，避免了繁琐的操作处理；同时避开了使用易燃剧毒化合物甲基乙烯基酮来构建二氮杂环庚烷骨架，通过手性起始物得到所需构型的苏沃雷生中间体；本反应条件温和，具有后处理简单，收率高，ee值高，易于工业化等优点。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1：
(R)-甲基-2-(N-苄基-3-((芴甲氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯的合成
将甲基-2-(苄氨基)乙酸酯(40mmol)、(R)-3-((芴甲氧羰基)氨基)丁酸(42mmol)、1-羟基苯并三唑(50mmol)、干燥N-甲基吗啉(60mmol)加入烧瓶中，加DCM 100ml，搅拌下加入EDCI(48mmol)，10～20℃下反应6h。加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，再用5％碳酸钠溶液洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，得到的产物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，即得产物17.5g，收率90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.5Hz,2H),7.61(d,J＝7.1Hz,2H),7.35(m,7H),7.19(dd,J＝22.7,7.1Hz,2H),4.67–4.59(m,2H),4.35(d,J＝7.1Hz,2H),4.20(dd,J＝20.3,13.2Hz,2H),4.07(d,J＝7.4Hz,1H),4.02–3.86(m,1H),3.73(s,3H),2.64(dt,J＝61.6,12.6Hz,2H),1.33(d,J＝6.1Hz,3H).MS(ESI)m/z487.20([M+H]+)。
实施例2：
(R)-4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-2,5-二酮的合成
将(R)-甲基-2-(N-苄基-3-((芴甲氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯(20mmol)加入烧瓶中，接着加入吗啉(26.13g)，于90～100℃下反应6h。降低反应温度，加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，有机相采用10％的柠檬酸溶液多次洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得产物4.3g，收率93％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.15(m,5H),5.90(s,1H),4.58(d,J＝3.6Hz,2H),3.95(dd,J＝44.5,17.4Hz,2H),3.77(m,1H),2.79(m,2H),1.23(d,J＝6.5Hz,3H).MS(ESI)m/z 233.10([M+H]+)
实施例3：
(R)-4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-2,5-二酮的合成
将(R)-甲基-2-(N-苄基-3-((芴甲氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯(20mmol)加入烧瓶中，、接着加入哌啶(25.5g)，于90～100℃下反应6h。降低反应温度，加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，有机相采用10％的柠檬酸溶液多次洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得产物4.1g，收率88％。
实施例4：
(R)-4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-2,5-二酮的合成
将(R)-甲基-2-(N-苄基-3-((芴甲氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯(20mmol)加入烧瓶中，、接着加入二乙胺(22.0g)，于50～55℃下反应16h。降低反应温度，加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，有机相采用10％的柠檬酸溶液多次洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得产物3.9g，收率84％。
实施例5：
(R)-4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-2,5-二酮的合成
将(R)-甲基-2-(N-苄基-3-((芴甲氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯(20mmol)加入烧瓶中，、接着加入哌嗪(300mmol)，于90～100℃下反应10h。降低反应温度，加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，有机相采用10％的柠檬酸溶液多次洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得产物4.0g，收率86％。
实施例6：
(R)-4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-2,5-二酮的合成
将(R)-甲基-2-(N-苄基-3-((芴甲氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯(20mmol)加入烧瓶中，、接着加入三乙胺(300mmol)，于70～80℃下反应20h。降低反应温度，加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，有机相采用10％的柠檬酸溶液多次洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得产物3.5g，收率76％。
实施例7：
(R)-4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-2,5-二酮的合成
将(R)-甲基-2-(N-苄基-3-((芴甲氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯(20mmol)加入烧瓶中，接着加入二氯甲烷(20ml)和吗啉(26.13g)，于40～50℃下反应24h。降低反应温度，加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，有机相采用10％的柠檬酸溶液多次洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得产物4.2g，收率91％。
实施例8：
(R)-4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-2,5-二酮的合成
将(R)-甲基-2-(N-苄基-3-((芴甲氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯(20mmol)加入烧瓶中，接着加入四氢呋喃(20ml)和吗啉(26.13g)，于70～80℃下反应16h。降低反应温度，加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，有机相采用10％的柠檬酸溶液多次洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得产物4.2g，收率91％。
实施例9：
(R)-4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-2,5-二酮的合成
将(R)-甲基-2-(N-苄基-3-((芴甲氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯(20mmol)加入烧瓶中，接着加入甲苯(20ml)和吗啉(26.13g)，于90～100℃下反应10h。降低反应温度，加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，有机相采用10％的柠檬酸溶液多次洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得产物4.1g，收率89％。
实施例10：
(R)-4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-2,5-二酮的合成
将(R)-甲基-2-(N-苄基-3-((芴甲氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯(20mmol)加入烧瓶中，接着加入N,N-二甲基甲酰胺(20ml)和吗啉(26.13g)，于90～100℃下反应10h。降低反应温度，加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，有机相采用10％的柠檬酸溶液多次洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得产物4.0g，收率86％。
实施例11：
(R)-4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-2,5-二酮的合成
将(R)-甲基-2-(N-苄基-3-((芴甲氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯(20mmol)加入烧瓶中，接着加入吗啉(26.13g)，于130～140℃下反应4h。降低反应温度，加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，有机相采用10％的柠檬酸溶液多次洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得产物3.9g，收率84％。
实施例12：
(R)-4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-2,5-二酮的合成
将(R)-甲基-2-(N-苄基-3-((芴甲氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯(20mmol)加入烧瓶中，接着加入吗啉(26.13g)，于130～140℃下反应4h。降低反应温度，加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，有机相采用10％的柠檬酸溶液多次洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得产物3.9g，收率84％。
实施例13：
(R)-4-苄基-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-2,5-二酮的合成
将(R)-甲基-2-(N-苄基-3-((芴甲氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯(20mmol)加入烧瓶中，接着加入吗啉(26.13g)，于20～30℃下反应48h。降低反应温度，加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，有机相采用10％的柠檬酸溶液多次洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得产物2.5g，收率54％。

Claims (5)

1.一种制备式IV化合物的方法，通过使式III化合物在有机碱的作用下脱保护并随即发生关环反应制备得到。
其中R代表C1-5取代或不取代的苄基、烯丙基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的有机碱选自吗啉、哌啶、二乙胺、哌嗪、三乙胺中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应在二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或几种或无溶剂中进行；反应进一步优选在无溶剂中反应。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在20℃-150℃反应，优选反应温度为50℃-100℃。
5.式III化合物：
其中：R代表C1-5取代或不取代的苄基、烯丙基。
所述式III化合物优选为：(R)-甲基-2-(N-苄基-3-((芴甲氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109912519A (zh) * 2019-03-29 2019-06-21 成都美域高制药有限公司 一种苏沃雷生中间体的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011055247A1 (en) * 2009-11-09 2011-05-12 Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research A synthetic cyclic dipeptide and a process thereof
WO2012103113A1 (en) * 2011-01-24 2012-08-02 Gilead Pharmasset, Llc Pyrazine and imidazolidine derivatives and their uses to treat hepatitis c
CN103923068A (zh) * 2014-02-13 2014-07-16 武汉珈瑜科技有限公司 用于制备suvorexant的化合物及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011055247A1 (en) * 2009-11-09 2011-05-12 Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research A synthetic cyclic dipeptide and a process thereof
WO2012103113A1 (en) * 2011-01-24 2012-08-02 Gilead Pharmasset, Llc Pyrazine and imidazolidine derivatives and their uses to treat hepatitis c
CN103923068A (zh) * 2014-02-13 2014-07-16 武汉珈瑜科技有限公司 用于制备suvorexant的化合物及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HIKARU ABE ET AL.,: "Synthesis and Structure–Activity Relationship Study of NBRI16716B, an Antitumor Natural Product", 《CHEM. PHARM. BULL.》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109912519A (zh) * 2019-03-29 2019-06-21 成都美域高制药有限公司 一种苏沃雷生中间体的合成方法
CN109912519B (zh) * 2019-03-29 2022-07-05 成都美域高制药有限公司 一种苏沃雷生中间体的合成方法

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