CN109912519B - 一种苏沃雷生中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种苏沃雷生中间体(5S)‑六氢‑5‑甲基‑1H‑1,4‑二氮杂卓‑1‑羧酸叔丁酯的合成方法，包括以下步骤：(1)化合物Suvor‑1与红铝溶液反应，得到化合物Suvor‑2；(2)化合物Suvor‑2与4,4‑二甲氧基‑2‑丁酮与反应，得到Suvor‑3；(3)化合物Suvor‑3与甲磺酸反应，得到化合物Suvor‑4；(4)化合物Suvor‑4与二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物Suvor‑5；(5)化合物Suvor‑5与氢气反应，得到苏沃雷生中间体。该方法反应简单，起始原料价廉易得，反应条件温和，生产安全性高；此外，本方法反应步骤少，反应收率高，生产成本较低；而且，本发明通过引入手性官能团，诱导合成，关环后得到的目标产物纯度高，对映异构体杂质少，ee％大于97％，适合商业规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种苏沃雷生中间体(5S)-六氢-5-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-羧酸叔丁酯的合成方法。
背景技术
据统计，我国睡眠障碍患者约有13亿，睡眠不良者高达5亿人，在失眠人群中，有73％的患者从未看过专科医生或用药物治疗，失眠成为困扰很多人的精神疾病，并严重影响工作和生活质量。
苏沃雷生在失眠中发挥其治疗作用机制被假设是通过对食欲素受体的拮抗作用。食欲素神经肽信号系统是一个觉醒中央启动子，阻断觉醒-促进神经肽食欲素A和食欲素B与受体OX1R和OX2R的结合被认为一致觉醒驱动。
2014年8月，FDA正式批准了由默克制药申请的新药苏沃雷生(suvorexant)片的上市申请，该药作为一种食欲素受体拮抗剂治疗特征为难以入睡的失眠。
目前苏沃雷生公开的工艺路线主要有：
路线一：
路线二：
上述技术路线存在以下不足之处：(1)技术路线一和二中均需要使用剧毒试剂丁烯酮，安全隐患大，且对环境不友好。(2)技术路线一中，得到的化合物8为消旋体，需要拆分，原子经济性差。(3)技术路线二中，在拆分时易产生甲基异构杂质，该杂质与目的物结构相似，在工艺中很难去除。(4)工艺路线均比较长，总收率不高。
为了克服上述合成苏沃雷生工艺中的不足，可以先制备中间体(5S)-六氢-5-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-羧酸叔丁酯，然后利用该中间体合成苏沃雷生。这种方法通过引入手性官能团，得到的目标产物纯度高，对映异构体杂质少。
但是，目前制备中间体(5S)-六氢-5-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-羧酸叔丁酯的工艺路线多数复杂、反应条件苛刻。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简单安全、纯度高、收率高的方法，来制备苏沃雷生中间体(5S)-六氢-5-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-羧酸叔丁酯。
本发明提供了一种苏沃雷生中间体的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)化合物Suvor-1与红铝溶液反应，得到化合物Suvor-2；
(2)化合物Suvor-2与4,4-二甲氧基-2-丁酮与反应，得到Suvor-3；
(3)化合物Suvor-3与甲磺酸反应，得到化合物Suvor-4；
(4)化合物Suvor-4与二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物Suvor-5；
(5)化合物Suvor-5与氢气反应，得到苏沃雷生中间体，即化合物Suvor-6；
其中，所述化合物Suvor-1的结构为：
化合物Suvor-2的结构为：
化合物Suvor-3的结构为：
化合物Suvor-4的结构为：
化合物Suvor-5的结构为：
化合物Suvor-6的结构为：
进一步地，步骤(1)中，所述反应工艺为：反应釜中依次加入有机溶剂1、化合物Suvor-1，降温，加入红铝溶液，反应，结束后，加入酒石酸钾钠溶液和有机溶剂2，分液，取有机相，减压浓缩得到化合物Suvor-2；
和/或，步骤(2)中，所述反应工艺为：将化合物Suvor-2溶解于有机溶剂3中，加入酸和4,4-二甲氧基-2-丁酮，降温，加入还原剂，升温，反应，结束后，加入水淬灭，提纯得到化合物Suvor-3；
和/或，步骤(3)中，所述反应工艺程为：将化合物Suvor-3溶于有机溶剂4中，加入甲磺酸，升温反应，反应结束后，降温，加入晶种搅拌结晶，过滤，得到化合物Suvor-4；
和/或，步骤(4)中，所述反应工艺为：将化合物Suvor-4溶于有机溶剂5中，降温，加入醋酸钾，搅拌，加入还原剂，然后加入有机溶剂6、碱、二碳酸二叔丁酯，继续搅拌反应，反应结束后，提纯得到化合物Suvor-5；
和/或，步骤(5)中，所述反应工艺为：将化合物Suvor-5溶解于有机溶剂7，加入催化剂，通入氢气，反应，结束后，垫硅藻土过滤，取滤液浓缩，得到化合物Suvor-6；
上述有机溶剂1-7各自独立地选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种。
进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂1选自四氢呋喃，所述有机溶剂2选自乙酸乙酯；所述酒石酸钾钠溶液质量分数为10％；所述反应温度为-20℃～10℃；所述反应时间为1～3小时；所述化合物Suvor-1、红铝溶液、有机溶剂1、酒石酸钾钠溶液、有机溶剂2重量比为1:(1～2):(6～10):(2～6):(2～6)。
进一步地，步骤(1)中，所述反应温度为-10℃～0℃；所述反应时间为2小时；所述化合物Suvor-1、红铝溶液、有机溶剂1、酒石酸钾钠溶液、有机溶剂2重量比为1:1.5:8:4:4。
进一步地，步骤(2)中，所述有机溶剂3选自四氢呋喃；所述酸选自冰醋酸；所述降温温度控制在-20℃～0℃；所述升温温度控制在0℃～20℃；所述反应时间为1～3小时；所述还原剂选自氰基硼氢化钠；所述化合物Suvor-2、4,4-二甲氧基-2-丁酮、酸、还原剂的摩尔比为1:(1～3):(3～6):(1～2)；所述化合物Suvor-2与有机溶剂3的重量比为1:(3～10)。
进一步地，步骤(2)中，所述降温温度控制在-10℃～-5℃；所述升温温度控制在0℃～10℃；所述反应时间为2小时；所述化合物Suvor-2、4,4-二甲氧基-2-丁酮、酸、还原剂的摩尔比为1:2:5:1.5；所述化合物Suvor-2与有机溶剂3的重量比1:5。
进一步地，步骤(2)中，所述提纯工艺为：取反应结束后的体系，利用乙酸乙酯提取，合并有机相，再利用饱和食盐水洗涤，取有机相，减压浓缩得到粗品Suvor-3；然后将粗品Suvor-3用二氯甲烷溶解，加入饱和NaHCO3溶液，分液，取有机相，干燥，过滤，取液体，浓缩得到化合物Suvor-3。
进一步地，步骤(3)中，所述有机溶剂4选自四氢呋喃；所述升温反应温度为50℃～70℃；所述降温温度为-10℃～10℃；所述反应时间为4～6小时；所述结晶时间为1～3小时；所述化合物Suvor-3与甲磺酸摩尔比为1:2～2.5；所述化合物Suvor-3与有机溶剂4的重量比为1:(5～10)。
进一步地，步骤(3)中，所述升温反应温度为60℃；所述降温温度为为0℃～-5℃；所述反应时间为5小时；所述结晶时间为2小时；所述化合物Suvor-3与甲磺酸摩尔比为1:2.2；所述化合物Suvor-3与有机溶剂4的重量比为1:7。
进一步地，步骤(4)中，所述有机溶剂4选自四氢呋喃；所述有机溶剂6选自甲醇；所述碱选自氢氧化钠；所述降温温度为-10℃～-20℃；所述反应时间为1～3小时；所述还原剂选自氰基硼氢化钠；所述化合物Suvor-4、醋酸钾、还原剂、碱、二碳酸二叔丁酯摩尔比为1:(1～2):(0.5～1):(1～2):(0.5～1)，所述化合物Suvor-4与有机溶剂5、有机溶剂6的重量比为1:(3～8):(2～3)。
进一步地，步骤(4)中，所述降温温度为0～5℃；所述反应时间为2小时；所述化合物Suvor-4、醋酸钾、还原剂、碱、二碳酸二叔丁酯摩尔比为1:1.3:0.8:1.6:0.8，所述化合物Suvor-4与有机溶剂5、有机溶剂6的重量比为1:5:2.5。
进一步地，步骤(4)中，所述提纯工艺为：向反应结束后的体系中加入水和乙酸乙酯，分相，取有机相，用饱和碳酸氢钠溶液水溶液、饱和食盐水各洗涤一次，取有机相，干燥，过滤，浓缩得到化合物Suvor-5。
进一步地，步骤(5)中，所述有机溶剂7选自甲醇；所述催化剂选自Pd/C；所述反应温度为40℃～60℃；所述反应时间为1～3小时；所述化合物Suvor-5、催化剂与有机溶剂7的重量比为1:(0.02～0.1)：(7～12)；所述氢气通入量为10psi～50psi。
进一步地，步骤(5)中，所述催化剂选自10％Pd/C；所述反应温度为50℃；所述反应时间为2小时；所述化合物Suvor-5、催化剂与有机溶剂7的重量比为1:0.05：10；所述氢气通入量为30psi。
本发明成功制备了苏沃雷生中间体(5S)-六氢-5-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-羧酸叔丁酯。本方法反应简单，起始原料价廉易得，反应条件温和，生产安全性高；此外，本方法反应步骤少，反应收率高，生产成本较低；而且，本发明通过引入手性官能团，诱导合成，关环后得到的目标产物纯度高，对映异构体杂质少，ee％大于97％，适合商业规模化生产。
本发明中，“红铝溶液”是由二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠和30％甲苯组成的溶液。
本发明中，“psi”是一种计量单位，即磅力/平方英寸。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明实施例1得到的终产物的1HNMR图谱。
图2为本发明实施例1得到的终产物的ESI-MS图谱。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1苏沃雷生中间体(5S)-六氢-5-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-羧酸叔丁酯的合成
步骤1：化合物Suvor-2合成
投料表1-1
反应釜中依次加入溶剂四氢呋喃400g、原料化合物Suvor-1 50g,降温至-10～0℃。分批次加入红铝溶液75g，控制温度在-10℃～0℃，加入完毕后反应至TLC监控原料消失，加入200g10％酒石酸钾钠溶液和200g乙酸乙酯，搅拌至体系澄清后分液，收集有机相。减压浓缩得化合物Suvor-2，称量41.8g，HPLC纯度98％，收率88％。
步骤2：化合物Suvor-3的合成
投料表1-2
将26.4g化合物Suvor-2溶解于132g四氢呋喃中，加入冰醋酸30g，和4,4-二甲氧基-2-丁酮26.4g，降温至-10℃～-5℃，搅拌1小时后分批加入氰基硼氢化钠9.4g，加完后回温至0～10℃反应2小时，TLC监控原料消失，加入水100g淬灭，分别利用100ml×2乙酸乙酯提取两次，合并有机层，利用50ml饱和食盐水洗涤一次，减压浓缩得到的粗品，油状物用200ml二氯甲烷溶解，加入50ml饱和NaHCO3溶液，剧烈搅拌30min。分液，水相再用100ml二氯甲烷萃取一次。合并有机相用20g无水硫酸钠干燥。过滤浓缩得到45g化合物Suvor-3油状液体，不需纯化直接用于下一步(收率按100％计算)。
步骤3：化合物Suvor-4的合成
投料表1-3
将45g化合物Suvor-3油状液体溶于315g四氢呋喃中，加入甲磺酸25g，升温至60℃反应5小时，降温至0～5℃，加入晶种搅拌结晶2小时，过滤，得到白色固体化合物Suvor-4，称量16.4，收率64％。
步骤4：化合物Suvor-5的合成
投料表1-4
将16.4g化合物Suvor-4溶于82g四氢呋喃中，降温到0～5℃，加入醋酸钾9.7g，搅拌1小时，分批加入氰基硼氢化钠3.8g，TLC监控原料转化完毕后加入41g甲醇和氢氧化钠4.9g，二碳酸二叔丁酯13.2g搅拌反应2小时，TLC监控反应结束，加入100ml水和200ml乙酸乙酯，分出有机相，有机相用50ml饱和碳酸氢钠溶液水溶液，50ml饱和食盐水洗涤一次，加入10g元明粉干燥，过滤浓缩得到化合物Suvor-5，称量20.5g，纯度98％，收率85％。
步骤5：(5S)-六氢-5-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-羧酸叔丁酯的合成
投料表1-5
将9.6g化合物Suvor-5溶解于96g甲醇，加入0.5g 10％Pd/C，通入30psi氢气，50℃反应2小时，中控转化完毕，垫硅藻土过滤，滤液浓缩得到淡黄油状物Suvor-6，即为(5S)-六氢-5-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-羧酸叔丁酯，称量6.3g，纯度98％，ee％为98％，收率97％。
实施例2苏沃雷生中间体(5S)-六氢-5-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-羧酸叔丁酯的合成步骤1:化合物Suvor-2合成
投料表2-1
反应釜中依次加入溶剂四氢呋喃300g、原料化合物Suvor-1 50g,降温至-10～0℃。分批次加入红铝溶液50g，控制温度在-10℃～0℃，加入完毕后反应至TLC监控原料消失，加入100g10％酒石酸钾钠溶液和100g乙酸乙酯，搅拌至体系澄清后分液，收集有机相。减压浓缩得化合物Suvor-2，称量40.4g，HPLC纯度97％，收率85％。
步骤2：化合物Suvor-3的合成
投料表2-2
将26.4g化合物Suvor-2溶解于79g四氢呋喃中，加入冰醋酸18g，和4,4-二甲氧基-2-丁酮13.2g，降温至-10℃～-5℃，搅拌1小时后分批加入氰基硼氢化钠6.3g，加完后回温至0～10℃反应2小时，TLC监控原料消失，加入水100g淬灭，分别利用100ml×2乙酸乙酯提取两次，合并有机层，利用50ml饱和食盐水洗涤一次，减压浓缩得到的粗品，油状物用200ml二氯甲烷溶解，加入50ml饱和NaHCO3溶液，剧烈搅拌30min。分液，水相再用100ml二氯甲烷萃取一次。合并有机相用20g无水硫酸钠干燥。过滤浓缩得到42g化合物Suvor-3油状液体，不需纯化直接用于下一步(收率按100％计算)。
步骤3：化合物Suvor-4的合成
投料表2-3
将42g化合物Suvor-3油状液体溶于210g四氢呋喃中，加入甲磺酸21.2g，升温至60℃反应5小时，降温至0～5℃，加入晶种搅拌结晶2小时，过滤，得到化合物Suvor-4白色固体14.9g，收率62％。
步骤4：化合物Suvor-5的合成
投料表2-4
将14.9g化合物Suvor-4溶于44.7g四氢呋喃中，降温到0～5℃，加入醋酸钾6.8g，搅拌1小时，分批加入氰基硼氢化钠2.2g，TLC原料转化完毕后加入30g甲醇和氢氧化钠2.8g，二碳酸二叔丁酯7.5g搅拌反应2小时，TLC监控反应结束，加入100ml水和200ml乙酸乙酯.，分出有机相，有机相用50ml饱和碳酸氢钠溶液水溶液，50ml饱和食盐水洗涤一次，加入10g元明粉干燥，过滤浓缩得到化合物Suvor-5，称量18.6g，纯度96％，收率85％。
步骤5：(5S)-六氢-5-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-羧酸叔丁酯的合成
投料表2-5
将9.6g化合物Suvor-5溶解于76.8g甲醇，加入0.2g10％Pd/C，通入10psi氢气，50℃反应2小时，中控转化完毕，垫硅藻土过滤，滤液浓缩得到淡黄油状物Suvor-6称量6.0g，纯度97％，ee％为97％，收率92％。
实施例3(5S)-六氢-5-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-羧酸叔丁酯的合成
步骤1:化合物Suvor-2合成
投料表3-1
反应釜中依次加入溶剂四氢呋喃500g、原料化合物Suvor-1 50g,降温至-10～0℃。分批次加入红铝溶液100g，控制温度在-10℃～0℃，加入完毕后反应至TLC监控原料消失，加入300g10％酒石酸钾钠溶液和300g乙酸乙酯，搅拌至体系澄清后分液，收集有机相。减压浓缩得中间体Suvor-2，称量40.6g，HPLC纯度98％，收率85％。
步骤2：化合物Suvor-3的合成
投料表3-2
将26.4g化合物Suvor-2溶解于264g四氢呋喃中，加入冰醋酸36g，和4,4-二甲氧基-2-丁酮39.6g，降温至-10℃～-5℃，搅拌1小时后分批加入氰基硼氢化钠12.6g，加完后回温至0～10℃反应2小时，TLC监控原料消失，加入水100g淬灭，分别利用100ml×2乙酸乙酯提取两次，合并有机层，利用50ml饱和食盐水洗涤一次，减压浓缩得到的粗品，油状物用200ml二氯甲烷溶解，加入50ml饱和NaHCO3溶液，剧烈搅拌30min。分液，水相再用100ml二氯甲烷萃取一次。合并有机相用20g无水硫酸钠干燥。过滤浓缩得到44g化合物Suvor-3油状液体，不需纯化直接用于下一步(收率按100％计算)。
步骤3：化合物Suvor-4的合成
投料表3-3
将44g化合物Suvor-3油状液体溶于440g四氢呋喃中，加入甲磺酸27.8g，升温至60℃反应5小时，降温至0～5℃，加入晶种搅拌结晶2小时，过滤，得到化合物Suvor-4白色固体15.7g，收率63％。
步骤4：化合物Suvor-5的合成
投料表3-4
将15.7g化合物Suvor-4溶于125.6g四氢呋喃中，降温到0～5℃，加入醋酸钾14.2g，搅拌1小时，分批加入氰基硼氢化钠4.6g，TLC监控原料转化完毕后加入47g甲醇和氢氧化钠5.8g、二碳酸二叔丁酯15.8g搅拌反应2小时，TLC监控反应结束，加入100ml水和200ml乙酸乙酯.，分出有机相，有机相用50ml饱和碳酸氢钠溶液水溶液，50ml饱和食盐水洗涤一次，加入10g元明粉干燥，过滤浓缩得到化合物Suvor-5，称量19.5g，纯度97％，收率84％。
步骤5：(5S)-六氢-5-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-羧酸叔丁酯的合成
投料表3-5
将9.6g化合物Suvor-5溶解于115g甲醇，加入1.0g 10％Pd/C，通入50psi氢气，50℃反应2小时，中控转化完毕，垫硅藻土过滤，滤液浓缩得到淡黄油状物Suvor-6，即为(5S)-六氢-5-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-羧酸叔丁酯，称量6.2g，纯度97％，ee％为97％，收率95％。
以下通过实验例确认本发明制备的化合物的结构：
实验例1
1.实验方法
取实施例1中所得终产物，进行氢谱和质谱检测，对其进行1H NMR和ESI-MS图谱试验研究，结果见图1和图2。
2.试验结果
1HNMR：3.58(1H,m),3.37(1H,m),3.24(1H,m),3.09(1H,m)2.75(2H,m),1.87(1H,m),1.52(1H,m),1.45(9H,m),1.40(1H,m),1.11(3H,d,J＝4.5Hz)；
ESI-MS图谱：M+H＝215。
根据图1和图2可知本发明实施例1所得终产物与(5S)-六氢-5-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-羧酸叔丁酯结构一致，说明本发明实施例1所得产品即为(5S)-六氢-5-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-羧酸叔丁酯。
综上，本发明提供了一种苏沃雷生中间体(5S)-六氢-5-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-羧酸叔丁酯的合成方法，该方法反应简单，起始原料价廉易得，反应条件温和，生产安全性高；此外，本方法反应步骤少，反应收率高，生产成本较低；而且，本发明通过引入手性官能团，诱导合成，关环后得到的目标产物纯度高，对映异构体杂质少，ee％大于97％，适合商业规模化生产。
Claims (14)
1.一种苏沃雷生中间体的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)化合物Suvor-1与红铝溶液反应，得到化合物Suvor-2；
(2)化合物Suvor-2与4,4-二甲氧基-2-丁酮与反应，得到Suvor-3；
(3)化合物Suvor-3与甲磺酸反应，得到化合物Suvor-4；
(4)化合物Suvor-4与二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物Suvor-5；
(5)化合物Suvor-5与氢气反应，得到苏沃雷生中间体，即化合物Suvor-6；其中，所述化合物Suvor-1的结构为：
化合物Suvor-2的结构为：
化合物Suvor-3的结构为：
化合物Suvor-4的结构为：
化合物Suvor-5的结构为：
化合物Suvor-6的结构为：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应工艺为：反应釜中依次加入有机溶剂1、化合物Suvor-1，降温，加入红铝溶液，反应，结束后，加入酒石酸钾钠溶液和有机溶剂2，分液，取有机相，减压浓缩得到化合物Suvor-2；
和/或，步骤(2)中，所述反应工艺为：将化合物Suvor-2溶解于有机溶剂3中，加入酸和4,4-二甲氧基-2-丁酮，降温，加入还原剂，升温，反应，结束后，加入水淬灭，提纯得到化合物Suvor-3；
和/或，步骤(3)中，所述反应工艺为：将化合物Suvor-3溶于有机溶剂4中，加入甲磺酸，升温反应，反应结束后，降温，加入晶种搅拌结晶，过滤，得到化合物Suvor-4；
和/或，步骤(4)中，所述反应工艺为：将化合物Suvor-4溶于有机溶剂5中，降温，加入醋酸钾，搅拌，加入还原剂，然后加入有机溶剂6、碱、二碳酸二叔丁酯，继续搅拌反应，反应结束后，提纯得到化合物Suvor-5；
和/或，步骤(5)中，所述反应工艺为：将化合物Suvor-5溶解于有机溶剂7，加入催化剂，通入氢气，反应，结束后，垫硅藻土过滤，取滤液浓缩，得到化合物Suvor-6；
上述有机溶剂1-7各自独立地选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述有机溶剂1选自四氢呋喃，所述有机溶剂2选自乙酸乙酯；所述酒石酸钾钠溶液质量分数为10％；所述反应温度为-20℃～10℃；所述反应时间为1～3小时；所述化合物Suvor-1、红铝溶液、有机溶剂1、酒石酸钾钠溶液、有机溶剂2重量比为1:(1～2):(6～10):(2～6):(2～6)。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应温度为-10℃～0℃；所述反应时间为2小时；所述化合物Suvor-1、红铝溶液、有机溶剂1、酒石酸钾钠溶液、有机溶剂2重量比为1:1.5:8:4:4。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述有机溶剂3选自四氢呋喃；所述酸选自冰醋酸；所述降温温度控制在-20℃～0℃；所述升温温度控制在0℃～20℃；所述反应时间为1～3小时；所述还原剂选自氰基硼氢化钠；所述化合物Suvor-2、4,4-二甲氧基-2-丁酮、酸、还原剂的摩尔比为1:(1～3):(3～6):(1～2)；所述化合物Suvor-2与有机溶剂3的重量比为1:(3～10)。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述降温温度控制在-10℃～-5℃；所述升温温度控制在0℃～10℃；所述反应时间为2小时；所述化合物Suvor-2、4,4-二甲氧基-2-丁酮、酸、还原剂的摩尔比为1:2:5:1.5；所述化合物Suvor-2与有机溶剂3的重量比1:5。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述提纯工艺为：取反应结束后的体系，利用乙酸乙酯提取，合并有机相，再利用饱和食盐水洗涤，取有机相，减压浓缩得到粗品Suvor-3；然后将粗品Suvor-3用二氯甲烷溶解，加入饱和NaHCO3溶液，分液，取有机相，干燥，过滤，取液体，浓缩得到化合物Suvor-3。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述有机溶剂4选自四氢呋喃；所述升温反应温度为50℃～70℃；所述降温温度为-10℃～10℃；所述反应时间为4～6小时；所述结晶时间为1～3小时；所述化合物Suvor-3与甲磺酸摩尔比为1:2～2.5；所述化合物Suvor-3与有机溶剂4的重量比为1:(5～10)。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述升温反应温度为60℃；所述降温温度为0℃～-5℃；所述反应时间为5小时；所述结晶时间为2小时；所述化合物Suvor-3与甲磺酸摩尔比为1:2.2；所述化合物Suvor-3与有机溶剂4的重量比为1:7。
10.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，所述有机溶剂6选自甲醇；所述碱选自氢氧化钠；所述降温温度为-10℃～-20℃；所述反应时间为1～3小时；所述还原剂选自氰基硼氢化钠；所述化合物Suvor-4、醋酸钾、还原剂、碱、二碳酸二叔丁酯摩尔比为1:(1～2):(0.5～1):(1～2):(0.5～1)，所述化合物Suvor-4与有机溶剂5、有机溶剂6的重量比为1:(3～8):(2～3)。
11.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，所述降温温度为0～5℃；所述反应时间为2小时；所述化合物Suvor-4、醋酸钾、还原剂、碱、二碳酸二叔丁酯摩尔比为1:1.3:0.8:1.6:0.8，所述化合物Suvor-4与有机溶剂5、有机溶剂6的重量比为1:5:2.5。
12.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，所述提纯工艺为：向反应结束后的体系中加入水和乙酸乙酯，分相，取有机相，用饱和碳酸氢钠溶液水溶液、饱和食盐水各洗涤一次，取有机相，干燥，过滤，浓缩得到化合物Suvor-5。
13.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(5)中，所述有机溶剂7选自甲醇；所述催化剂选自Pd/C；所述反应温度为40℃～60℃；所述反应时间为1～3小时；所述化合物Suvor-5、催化剂与有机溶剂7的重量比为1:(0.02～0.1)：(7～12)；所述氢气通入量为10psi～50psi。
14.根据权利要求13所述的合成方法，其特征在于：步骤(5)中，所述催化剂选自10％Pd/C；所述反应温度为50℃；所述反应时间为2小时；所述化合物Suvor-5、催化剂与有机溶剂7的重量比为1:0.05：10；所述氢气通入量为30psi。
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- 2019-03-29 CN CN201910253112.0A patent/CN109912519B/zh active Active
Patent Citations (3)
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Application publication date: 20190621 Assignee: Sichuan meiyugao Biomedical Technology Co.,Ltd. Assignor: CHENGDU MIRACLE PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Contract record no.: X2023980054100 Denomination of invention: A synthesis method of Suvoreson intermediate Granted publication date: 20220705 License type: Common License Record date: 20231227 |