CN105859664A - 非罗考昔的一种制备方法 - Google Patents

非罗考昔的一种制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105859664A
CN105859664A CN201610296598.2A CN201610296598A CN105859664A CN 105859664 A CN105859664 A CN 105859664A CN 201610296598 A CN201610296598 A CN 201610296598A CN 105859664 A CN105859664 A CN 105859664A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
ring
former times
acetone
fei luokao
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610296598.2A
Other languages
English (en)
Inventor
戴振亚
徐沛
陈胜新
余秋涵
赵云德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Pharmaceutical University filed Critical China Pharmaceutical University
Priority to CN201610296598.2A priority Critical patent/CN105859664A/zh
Publication of CN105859664A publication Critical patent/CN105859664A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

非罗考昔的一种制备方法,涉及化学合成方法技术领域,特别是一种合成非罗考昔的新方法。本发明采用苯甲硫醚为原料,依次经酰化反应、溴代反应、氧化反应、酯化反应、环合反应制得非罗考昔。相对于传统工艺,本发明后处理过程简单,不需要柱色谱分离,而且产率较高,成本较低,适合工业化生产。

Description

非罗考昔的一种制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成方法,特别是一种合成非罗考昔的新方法。
背景技术
非罗考昔是一种兽用非甾体抗炎药,通过选择性抑制环氧合酶-2(COX-2)介导的前列腺素合成产生解热、镇痛、抗炎的功效。COX-2是环氧化酶的一种亚型,主要负责合成前列腺素,调控疼痛、炎症以及发烧。选择性抑制COX-2可以有效缓解骨关节炎疼痛。经FDA批准,非罗考昔目前可以用于治疗马类骨关节炎以及由临床手术引起的急、慢性疼痛和炎症。与其他兽用非甾体抗炎药不同的是,非罗考昔能够高选择性地抑制COX-2,一经口服,迅速吸收。因此,具有非常高的实际应用价值。目前关于非罗考昔的合成报道还很少,主要有:US6020343A、WO9716435A1、US5981576A、CN104803956A四篇文献,但其中关键步骤的可重复性较差而且收率不高。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种操作简单、收率较高、成本较低、可重复性较好的合成非罗考昔的方法。
本发明以苯甲硫醚为起始原料,依次经酰化反应、溴代反应、氧化反应、酯化反应、环合反应制备非罗考昔。相对于传统工艺,本发明后处理过程简单,不需要柱色谱分离,而且产率较高,成本较低,适合工业化生产。
本发明所述氧化反应溶剂为叔丁醇和三氯甲烷的混合溶剂,所用氧化剂为过氧单磺酸钾。
本发明所述氧化反应温度为40~50℃,反应时间为24~30小时。
本发明所述酯化反应温度为-10~20℃,反应时间为30~48小时。
本发明所述环合反应投料顺序为先混合DBU和原料,然后再加入三氟乙酸异丙酯。
本发明所述环合反应后处理操作为将反应液直接倒入水中,析出晶体,过滤得产物。
具体实施方式
(1)2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-1-丙酮的制备
将AlCl3(2.0g)溶于氯仿(12mL),搅拌降温至-10℃,滴加异丁酰氯(1.7mL),搅拌溶解,滴加苯甲硫醚(1.24g),滴毕反应约1.5小时。TLC监测,反应结束。加水淬灭,分出有机相。有机相依次用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,旋干得无色液体,倾倒在结晶皿中,自然挥干得白色固体,收率99%。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.11(d,J=8.1Hz,2H),7.24(d,J=8.1,2H),3.49(m,1H),2.55(s,3H),1.18(d,6H).
(2)2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-2-溴-1-丙酮的制备
将上一步产物(0.4791g)溶于环己烷和乙酸乙酯混合溶剂中(1∶1,5mL),搅拌溶解。30℃下滴加10%液溴(0.02mL),待酒红色褪去,继续滴加剩余液溴(0.11mL),滴毕反应至TLC监测反应结束。反应液依次用水(2×4mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×4mL)、NaCl水溶液(2×4mL)洗涤,有机相用无水Na2SO4干燥,过滤,旋干得淡黄色液体,收率87%。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.11(d,J=8.1Hz,2H),7.24(d,J=8.1,2H),2.51(s,3H),2.03(s,6H).
(3)2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-2-溴-1-丙酮的制备
将上一步产物(0.3170g)溶于叔丁醇(3mL)和三氯甲烷(3mL),降温至0℃,滴加OXONE的水溶液(1.06g OXONE溶于10mL水)。滴毕于40~50℃反应24~30小时。TLC监测,反应结束。用EA(6mL)稀释反应液,分出有机相,水相用EA(3×3mL)萃取,合并有机相,无水Na2SO4干燥,过滤,旋干得白色固体,收率82%。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.25(d,J=8.1Hz,2H),8.02(d,J=8.2Hz,2H),3.09(s,3H),2.03(s,6H).
(4)2-环丙甲氧基乙酸[1,1-二甲基-2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代乙基]酯的制备
0℃下将NaH(0.42g)加入到无水THF(12mL)中,搅拌形成悬浮液。缓慢滴加环丙甲醇(1.35mL),滴毕回流3小时。加入氯乙酸钠(1.413g),继续回流搅拌约8.5小时。冷至室温,加水(1mL)淬灭。用2N HCl调pH至2,用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相,无水Na2SO4干燥,过滤,旋干得1.59g红褐色油状物。(不经纯化直接用于下一步)
向干燥的三颈瓶中加入环丙甲氧基乙酸(0.2521g),用无水乙醇(8.9mL)溶解,加入2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-2-溴-1-丙酮(0.2915g)和N,N-二异丙基乙胺(0.04mL),于-10~20℃反应30~48小时。TLC监测,反应结束。加入晶种,低温析晶。过滤,滤饼依次用20%乙醇(2×10mL)、水(3×10mL)、20%乙醇(2×10mL)、乙醚(2×10mL)洗涤。滤饼自然干燥得白色绒毛状固体,收率83%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.14(d,J=8.5Hz,2H),7.99(d,J=8.6Hz,2H),4.00(s,2H),3.19(d,J=7.0Hz,2H),3.07(s,3H),1.76(s,6H),1.05-0.93(m,1H),0.51(m,2H),0.15(m,2H).
(5)3-(环丙甲氧基)-5,5-二甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-2(5H)-呋喃酮的制备
氩气保护下,将上一步产物(0.1061g)、DBU(0.09mL)溶于DMF(5mL)。搅拌均匀,加入三氟乙酸异丙酯(0.05mL),升温至80~100℃反应10~13小时。TLC监测,反应完全。冷至室温,倒入水(15mL)中,析出白色晶体,过滤,自然干燥得白色绒毛状晶体,收率77%。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J=8.5Hz,2H),7.96(d,J=8.5Hz,2H),4.06(d,J=7.3Hz,2H),3.27(s,3H),1.59(s,6H),1.15-1.06(m,1H),0.53-0.47(m,2H),0.26-0.20(m,2H).
本发明的反应式如下:

Claims (7)

1.制备非罗考昔的一种方法,其特征在于以苯甲硫醚为起始原料,依次经酰化反应、溴代反应、氧化反应、酯化反应、环合反应制备非罗考昔。
2.根据权利要求1所述制备非罗考昔的方法,其特征在于包括以下步骤:
1)酰化反应:以三氯化铝为催化剂,将苯甲硫醚和异丁酰氯反应生成2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-1-丙酮;
2)溴代反应:在环己烷和乙酸乙酯混合溶剂中,用液溴与2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-1-丙酮反应生成2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-2-溴-1-丙酮;
3)氧化反应:在叔丁醇和三氯甲烷中,用过氧单磺酸钾(OXONE)氧化2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-2-溴-1-丙酮,反应生成2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-2-溴-1-丙酮;
4)酯化反应:先用环丙甲醇和氯乙酸钠经Williamson合成法制备环丙甲氧基乙酸。然后将环丙甲氧基乙酸、2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-2-溴-1-丙酮和N,N-二异丙基乙胺混合,反应生成2-环丙甲氧基乙酸[1,1-二甲基-2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代乙基]酯;
5)环合反应:先混合DBU和2-环丙甲氧基乙酸[1,1-二甲基-2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代乙基]酯,然后再加入三氟乙酸异丙酯,于80~100℃下反应10~13小时制得3-(环丙甲氧基)-5,5-二甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-2(5H)-呋喃酮,即非罗考昔。
3.根据权利要求2所述制备非罗考昔的方法,其特征在于所述氧化反应溶剂为叔丁醇和三氯甲烷的混合溶剂,所用氧化剂为过氧单磺酸钾。
4.根据权利要求2所述制备非罗考昔的方法,其特征在于所述氧化反应温度为40~50℃,反应时间为24~30小时。
5.根据权利要求2所述制备非罗考昔的方法,其特征在于所述酯化反应温度为-10~20℃,反应时间为30~48小时。
6.根据权利要求2所述制备非罗考昔的方法,其特征在于所述环合反应投料顺序为先混合DBU和原料,然后再加入三氟乙酸异丙酯。
7.根据权利要求2所述制备非罗考昔的方法,其特征在于所述环合反应后处理操作为将反应液直接倒入水中,析出晶体,过滤得产物。
CN201610296598.2A 2016-05-03 2016-05-03 非罗考昔的一种制备方法 Pending CN105859664A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610296598.2A CN105859664A (zh) 2016-05-03 2016-05-03 非罗考昔的一种制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610296598.2A CN105859664A (zh) 2016-05-03 2016-05-03 非罗考昔的一种制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105859664A true CN105859664A (zh) 2016-08-17

Family

ID=56631286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610296598.2A Pending CN105859664A (zh) 2016-05-03 2016-05-03 非罗考昔的一种制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105859664A (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107641108A (zh) * 2017-11-12 2018-01-30 韦韬 一种非罗考昔的精制方法
CN107778204A (zh) * 2017-10-26 2018-03-09 扬州天和药业有限公司 一种非罗考昔中间体的制备方法
CN109810031A (zh) * 2017-11-21 2019-05-28 乳源瑶族自治县东阳光生物科技有限公司 非罗考昔中间体的制备方法
CN110452199A (zh) * 2019-09-03 2019-11-15 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
CN110452198A (zh) * 2019-09-03 2019-11-15 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
CN110914250A (zh) * 2017-04-14 2020-03-24 珂思玛股份公司 用于合成非罗考昔的新工艺

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997016435A1 (en) * 1995-10-30 1997-05-09 Merck Frosst Canada Inc. 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US6020343A (en) * 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US20030028036A1 (en) * 1999-10-08 2003-02-06 Laetitia Canali Method of preparing COX-2 inhibitors
CN104803956A (zh) * 2015-03-06 2015-07-29 江苏天和制药有限公司 非罗考昔的一种合成方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6020343A (en) * 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
WO1997016435A1 (en) * 1995-10-30 1997-05-09 Merck Frosst Canada Inc. 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US20030028036A1 (en) * 1999-10-08 2003-02-06 Laetitia Canali Method of preparing COX-2 inhibitors
CN104803956A (zh) * 2015-03-06 2015-07-29 江苏天和制药有限公司 非罗考昔的一种合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Y. LEBLANC等: "SAR IN THE ALKOXY LACTONE SERIES: THE DISCOVERY OF DFP, A POTENT AND ORALLY ACTIVE COX-2 INHIBITOR", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110914250A (zh) * 2017-04-14 2020-03-24 珂思玛股份公司 用于合成非罗考昔的新工艺
CN110914250B (zh) * 2017-04-14 2023-06-27 珂思玛股份公司 用于合成非罗考昔的新工艺
CN107778204A (zh) * 2017-10-26 2018-03-09 扬州天和药业有限公司 一种非罗考昔中间体的制备方法
CN107778204B (zh) * 2017-10-26 2020-04-03 扬州天和药业有限公司 一种非罗考昔中间体的制备方法
CN107641108A (zh) * 2017-11-12 2018-01-30 韦韬 一种非罗考昔的精制方法
CN109810031A (zh) * 2017-11-21 2019-05-28 乳源瑶族自治县东阳光生物科技有限公司 非罗考昔中间体的制备方法
CN109810031B (zh) * 2017-11-21 2023-10-17 乳源瑶族自治县东阳光生物科技有限公司 非罗考昔中间体的制备方法
CN110452199A (zh) * 2019-09-03 2019-11-15 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
CN110452198A (zh) * 2019-09-03 2019-11-15 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105859664A (zh) 非罗考昔的一种制备方法
CN103524440B (zh) 痛风治疗药Lesinurad的制备方法及Lesinurad中间体
CN104045637B (zh) 一种阿哌沙班的制备方法
CN104803956A (zh) 非罗考昔的一种合成方法
CN105732444B (zh) 一种贝利司他的合成方法
CN107235957A (zh) 一种制备Niraparib的合成方法
CN104529935B (zh) 2‑(3‑醛基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯的合成方法
CN108997305A (zh) 一种新型化合物3-甲基-4,5-二氯噻吩-2-羧酸及其制备方法
WO2009127116A1 (zh) 13-卤代-3,15-二氧代赤霉酸酯及其制备方法
CN106588921B (zh) 一种7‑氮杂吲哚‑3‑甲酸甲酯的合成方法
KR101049475B1 (ko) 아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 오셀타미비르의 중간체의 제조방법
CN106554333B (zh) 一种药物中间体的合成方法
CN113214273B (zh) 一种四氢呋喃并吲哚类化合物的合成方法
CN103739542B (zh) 3-(2-腈乙基)-5-甲基-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯的制备方法
CN103724239A (zh) 一种3-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-丙烯酸酯的制备方法
CN100408554C (zh) 高纯度肼基碳酸甲酯的合成新工艺
CN107935909A (zh) 一种尼达尼布(nintedanib)及其中间体的合成方法
CN1326926A (zh) 一种从l型取代苯丝氨酸酯制备d-(-)-苏式1-r-取代苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇的方法
CN105585547A (zh) 一种4-五氟化硫苯酚类化合物及制备方法以及五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法
CN101723954B (zh) 一种制备奥氮平的工艺
CN106588888A (zh) 一种制备高纯度l-苹果酸舒尼替尼的方法
CN108299224A (zh) 一种n-乙酰基-1-环己基乙胺的制备方法
CN105384715A (zh) 一种7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素系列化合物制备方法
CN105061341B (zh) 酰基三氮唑类化合物、苯乙酮取代的苯基甲基亚砜类化合物及其制备方法和应用
CN102212034B (zh) 替米沙坦杂质b的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20160817