CN105859664A - 非罗考昔的一种制备方法 - Google Patents
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Abstract
非罗考昔的一种制备方法,涉及化学合成方法技术领域,特别是一种合成非罗考昔的新方法。本发明采用苯甲硫醚为原料,依次经酰化反应、溴代反应、氧化反应、酯化反应、环合反应制得非罗考昔。相对于传统工艺,本发明后处理过程简单,不需要柱色谱分离,而且产率较高,成本较低,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成方法,特别是一种合成非罗考昔的新方法。
背景技术
非罗考昔是一种兽用非甾体抗炎药,通过选择性抑制环氧合酶-2(COX-2)介导的前列腺素合成产生解热、镇痛、抗炎的功效。COX-2是环氧化酶的一种亚型,主要负责合成前列腺素,调控疼痛、炎症以及发烧。选择性抑制COX-2可以有效缓解骨关节炎疼痛。经FDA批准,非罗考昔目前可以用于治疗马类骨关节炎以及由临床手术引起的急、慢性疼痛和炎症。与其他兽用非甾体抗炎药不同的是,非罗考昔能够高选择性地抑制COX-2,一经口服,迅速吸收。因此,具有非常高的实际应用价值。目前关于非罗考昔的合成报道还很少,主要有:US6020343A、WO9716435A1、US5981576A、CN104803956A四篇文献,但其中关键步骤的可重复性较差而且收率不高。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种操作简单、收率较高、成本较低、可重复性较好的合成非罗考昔的方法。
本发明以苯甲硫醚为起始原料,依次经酰化反应、溴代反应、氧化反应、酯化反应、环合反应制备非罗考昔。相对于传统工艺,本发明后处理过程简单,不需要柱色谱分离,而且产率较高,成本较低,适合工业化生产。
本发明所述氧化反应溶剂为叔丁醇和三氯甲烷的混合溶剂,所用氧化剂为过氧单磺酸钾。
本发明所述氧化反应温度为40~50℃,反应时间为24~30小时。
本发明所述酯化反应温度为-10~20℃,反应时间为30~48小时。
本发明所述环合反应投料顺序为先混合DBU和原料,然后再加入三氟乙酸异丙酯。
本发明所述环合反应后处理操作为将反应液直接倒入水中,析出晶体,过滤得产物。
具体实施方式
(1)2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-1-丙酮的制备
将AlCl3(2.0g)溶于氯仿(12mL),搅拌降温至-10℃,滴加异丁酰氯(1.7mL),搅拌溶解,滴加苯甲硫醚(1.24g),滴毕反应约1.5小时。TLC监测,反应结束。加水淬灭,分出有机相。有机相依次用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,旋干得无色液体,倾倒在结晶皿中,自然挥干得白色固体,收率99%。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.11(d,J=8.1Hz,2H),7.24(d,J=8.1,2H),3.49(m,1H),2.55(s,3H),1.18(d,6H).
(2)2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-2-溴-1-丙酮的制备
将上一步产物(0.4791g)溶于环己烷和乙酸乙酯混合溶剂中(1∶1,5mL),搅拌溶解。30℃下滴加10%液溴(0.02mL),待酒红色褪去,继续滴加剩余液溴(0.11mL),滴毕反应至TLC监测反应结束。反应液依次用水(2×4mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×4mL)、NaCl水溶液(2×4mL)洗涤,有机相用无水Na2SO4干燥,过滤,旋干得淡黄色液体,收率87%。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.11(d,J=8.1Hz,2H),7.24(d,J=8.1,2H),2.51(s,3H),2.03(s,6H).
(3)2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-2-溴-1-丙酮的制备
将上一步产物(0.3170g)溶于叔丁醇(3mL)和三氯甲烷(3mL),降温至0℃,滴加OXONE的水溶液(1.06g OXONE溶于10mL水)。滴毕于40~50℃反应24~30小时。TLC监测,反应结束。用EA(6mL)稀释反应液,分出有机相,水相用EA(3×3mL)萃取,合并有机相,无水Na2SO4干燥,过滤,旋干得白色固体,收率82%。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.25(d,J=8.1Hz,2H),8.02(d,J=8.2Hz,2H),3.09(s,3H),2.03(s,6H).
(4)2-环丙甲氧基乙酸[1,1-二甲基-2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代乙基]酯的制备
0℃下将NaH(0.42g)加入到无水THF(12mL)中,搅拌形成悬浮液。缓慢滴加环丙甲醇(1.35mL),滴毕回流3小时。加入氯乙酸钠(1.413g),继续回流搅拌约8.5小时。冷至室温,加水(1mL)淬灭。用2N HCl调pH至2,用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相,无水Na2SO4干燥,过滤,旋干得1.59g红褐色油状物。(不经纯化直接用于下一步)
向干燥的三颈瓶中加入环丙甲氧基乙酸(0.2521g),用无水乙醇(8.9mL)溶解,加入2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-2-溴-1-丙酮(0.2915g)和N,N-二异丙基乙胺(0.04mL),于-10~20℃反应30~48小时。TLC监测,反应结束。加入晶种,低温析晶。过滤,滤饼依次用20%乙醇(2×10mL)、水(3×10mL)、20%乙醇(2×10mL)、乙醚(2×10mL)洗涤。滤饼自然干燥得白色绒毛状固体,收率83%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.14(d,J=8.5Hz,2H),7.99(d,J=8.6Hz,2H),4.00(s,2H),3.19(d,J=7.0Hz,2H),3.07(s,3H),1.76(s,6H),1.05-0.93(m,1H),0.51(m,2H),0.15(m,2H).
(5)3-(环丙甲氧基)-5,5-二甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-2(5H)-呋喃酮的制备
氩气保护下,将上一步产物(0.1061g)、DBU(0.09mL)溶于DMF(5mL)。搅拌均匀,加入三氟乙酸异丙酯(0.05mL),升温至80~100℃反应10~13小时。TLC监测,反应完全。冷至室温,倒入水(15mL)中,析出白色晶体,过滤,自然干燥得白色绒毛状晶体,收率77%。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J=8.5Hz,2H),7.96(d,J=8.5Hz,2H),4.06(d,J=7.3Hz,2H),3.27(s,3H),1.59(s,6H),1.15-1.06(m,1H),0.53-0.47(m,2H),0.26-0.20(m,2H).
本发明的反应式如下:
Claims (7)
1.制备非罗考昔的一种方法,其特征在于以苯甲硫醚为起始原料,依次经酰化反应、溴代反应、氧化反应、酯化反应、环合反应制备非罗考昔。
2.根据权利要求1所述制备非罗考昔的方法,其特征在于包括以下步骤:
1)酰化反应:以三氯化铝为催化剂,将苯甲硫醚和异丁酰氯反应生成2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-1-丙酮;
2)溴代反应:在环己烷和乙酸乙酯混合溶剂中,用液溴与2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-1-丙酮反应生成2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-2-溴-1-丙酮;
3)氧化反应:在叔丁醇和三氯甲烷中,用过氧单磺酸钾(OXONE)氧化2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-2-溴-1-丙酮,反应生成2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-2-溴-1-丙酮;
4)酯化反应:先用环丙甲醇和氯乙酸钠经Williamson合成法制备环丙甲氧基乙酸。然后将环丙甲氧基乙酸、2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-2-溴-1-丙酮和N,N-二异丙基乙胺混合,反应生成2-环丙甲氧基乙酸[1,1-二甲基-2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代乙基]酯;
5)环合反应:先混合DBU和2-环丙甲氧基乙酸[1,1-二甲基-2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代乙基]酯,然后再加入三氟乙酸异丙酯,于80~100℃下反应10~13小时制得3-(环丙甲氧基)-5,5-二甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-2(5H)-呋喃酮,即非罗考昔。
3.根据权利要求2所述制备非罗考昔的方法,其特征在于所述氧化反应溶剂为叔丁醇和三氯甲烷的混合溶剂,所用氧化剂为过氧单磺酸钾。
4.根据权利要求2所述制备非罗考昔的方法,其特征在于所述氧化反应温度为40~50℃,反应时间为24~30小时。
5.根据权利要求2所述制备非罗考昔的方法,其特征在于所述酯化反应温度为-10~20℃,反应时间为30~48小时。
6.根据权利要求2所述制备非罗考昔的方法,其特征在于所述环合反应投料顺序为先混合DBU和原料,然后再加入三氟乙酸异丙酯。
7.根据权利要求2所述制备非罗考昔的方法,其特征在于所述环合反应后处理操作为将反应液直接倒入水中,析出晶体,过滤得产物。
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