CN107935909A - 一种尼达尼布（nintedanib）及其中间体的合成方法 - Google Patents

一种尼达尼布（nintedanib）及其中间体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及尼达尼布(Nintedanib，I)的全新制备方法，及此方法中涉及的关键中间体，即4‑(1‑烷氧基‑1,3‑二氧代‑3‑苯丙烷‑2‑基)‑3‑硝基苯甲酸甲酯(式IV)和3‑苯甲酰基‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯(式V)，及上述中间体的制备方法。该方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。具体合成方法如下图所示：

Description

一种尼达尼布(nintedanib)及其中间体的合成方法
技术领域：
本发明属于有机合成及原料药中间体的制备技术领域，特别涉及一种制备用于治疗特发性肺纤维化的药物尼达尼布的制备方法、其关键中间体、及其关键中间体的制备方法。
背景技术：
尼达尼布(nintedanib)是勃林格殷格翰公司开发的一种新型的用于治疗特发性肺纤维化的口服药物。特发性肺纤维化是一种对人类危害严重的致命性肺部疾病，患者在诊断之后的中位生存期仅为2至3年。尼达尼布可同时阻断血管内皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体。这些受体的阻断会导致血管生成的抑制。尼达尼布是首个也是唯一一个获准用于治疗特发性肺纤维化的酪氨酸激酶抑制剂。
尼达尼布的化学名为：Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚6-甲酸甲酯，其结构式如下(I)：
尼达尼布的制备方法已有报道，原研化合物专利WO2001027081和制备专利WO2009071523、WO 2009071524均给出了尼达尼布及其类似物的合成方法。其主要的合成方法是通过下图中的两个关键中间体A和B缩合得到。其中中间体A合成路线较长，化合物1-3的制备收率较低，化合物1-4关环反应需要高温高压氢化，化合物A的制备需要高温。该路线成本较高，操作复杂。
专利CN104262232A报道了另一种合成方法。如下图所示，该方法首先进行两个片段的缩合，然后进行还原和关环反应，但该工艺缩合反应需要高温，取代反应产率较低，不适合工业放大。
综上，目前尼达尼布可行的制备路线较少，且成本较高，故开发工艺简洁、条件温和、收率较高的合成路线可大大提高其制备效率，降低成本，减少污染，提高社会和经济效益。
发明内容：
本发明涉及尼达尼布(Nintedanib，式I)的全新制备方法，及其此方法中涉及的关键中间体，即4-(1-甲氧基-1,3-二氧代-3-苯丙烷-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(式IV)和3-苯甲酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(式V)，及其以上关键中间体的制备方法。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。具体合成方法如下图所示：
因此，本发明所涉及的尼达尼布的全新制备方法包括以下步骤：
步骤1：化合物II，即4-卤代-3-硝基-苯甲酸甲酯，与化合物III，即3-氧代-3-苯基丙酸酯，在碱的作用下反应生成化合物IV，即4-(1-烷氧基-1,3-二氧代-3-苯丙烷-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯。
其中，X为卤素，优选为氯或溴；R1为C1-C6的烷基，优选为甲基、乙基；碱优选自甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾；溶剂优选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环、乙腈；步骤1反应的温度为50-120℃，优选为60-90℃。
步骤2：上述化合物IV在适当还原试剂和溶剂中发生还原-环合反应，生成化合物V，即3-苯甲酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯。其中，还原试剂优选自氢气、钯碳、铂炭、雷尼镍、铁粉、锌粉、水合肼、保险粉(连二亚硫酸钠)；溶剂优选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸。反应的温度为20-120℃，优选为20-80℃；
步骤3：上述化合物IV与上述化合物V在卤化试剂、碱或催化剂和适当的溶剂中，反应生成中间体化合物VI，即(Z/E)-(3-卤代-3-苯基亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯。
其中，其中X为卤素，X优选自氯或溴；卤化试剂优选自三氯氧磷、三溴化磷、五氯化磷；碱优选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、二甲氨基吡啶、N,N-二甲基甲酰胺；溶剂优选自甲苯、乙腈、二氧六环、三氯氧磷；反应的温度为50-120℃，优选为60-100℃；
步骤4：上述中间体化合物VI在碱和适当的溶剂条件下，与化合物VII反应生成化合物I，即尼达尼布。
其中，碱优选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾；溶剂优选自甲醇、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环。反应的温度为20-80℃，优选为50-70℃。
通过上述步骤4反应得到的尼达尼布(I)构型具有特异性，仅可得到Z型异构体。
相比于已有技术，本发明所涉及的尼达尼布(I)的制备方法具有原料易得、工艺简洁，经济环保等优点，适合工业化生产。
实施方案：
以下通过数个具体实施例对本发明的技术方案进行非限制性的具体说明。其中，原料II、III均可大宗采购；原料VII可参考文献J.Med.Chem,2009,52,4466-4480或专利WO2009071523中的方法合成。
实施例1：4-(1-甲氧基-1,3-二氧代-3-苯丙烷-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(IV)
在500mL反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺160mL和4-氯代-3-硝基-苯甲酸甲酯18.8g，25℃时搅拌至溶清。再依次加入3-氧代-3-苯基丙酸甲酯17.1g和无水碳酸钾24.1g，将反应升温至80-90开始反应4-6小时直至TLC显示原料消失。向反应液中加入冰醋酸调节pH至中性，加入600mL水后用200mL*3次乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层以300mL*2次的5％NaCl溶液水洗。将乙酸乙酯层以无水硫酸镁干燥后旋干溶剂得化合物IV 28.7g，收率92.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38-8.33(m,2H),7.98-7.93(m,2H),7.79(d,J＝7.6,1H),7.64-7.56(m,1H),7.50(m,2H),5.16(d,J＝0.9Hz,1H),3.95(s,3H),3.75(s,3H).Mass:357.3[M+H+]。
实施例2：4-(1-乙氧基-1,3-二氧代-3-苯丙烷-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(IV)
在250mL反应瓶中加入N,N-二甲基乙酰胺120mL和4-溴代-3-硝基-苯甲酸甲酯12.0g，25℃时搅拌至溶清。再依次加入3-氧代-3-苯基丙酸乙酯15.3g和甲醇钠7.7g，将反应升温至80-90开始反应4-6小时直至TLC显示原料消失。向反应液中加入冰醋酸调节pH至中性，加入300mL水后用100mL*3次乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层以200mL*2次的5％NaCl溶液水洗。将乙酸乙酯层以无水硫酸镁干燥后旋干溶剂得化合物IV 15.3g，收率89.3％。1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.36(s,1H),8.38–8.32(m,1H),7.80(ddd,J＝16.0,7.3,1.6Hz,3H),7.64–7.56(m,1H),7.50(t,J＝7.4Hz,2H),5.05(d,J＝1.1Hz,1H),4.53(dq,J＝12.5,8.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.77(dq,J＝12.5,8.0Hz,1H),1.22(t,J＝8.0Hz,3H).Mass:371.3[M+H+]。
实施例3：4-(1-甲氧基-1,3-二氧代-3-苯丙烷-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(IV)
在250mL反应瓶中加入N-甲基吡咯烷酮120mL和4-氯代-3-硝基-苯甲酸甲酯12.0g，25℃时搅拌至溶清。再依次加入3-氧代-3-苯基丙酸乙酯10.9g和叔丁醇钾7.5g，将反应升温至80-90开始反应2-3小时直至TLC显示原料消失。向反应液中加入冰醋酸调节pH至中性，加入300mL水后用100mL*3次乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层以200mL*2次的5％NaCl溶液水洗。将乙酸乙酯层以无水硫酸镁干燥后旋干溶剂得化合物IV17.9g，收率90.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38-8.33(m,2H),7.98-7.93(m,2H),7.79(d,J＝7.6,1H),7.64-7.56(m,1H),7.50(m,2H),5.16(d,J＝0.9Hz,1H),3.95(s,3H),3.75(s,3H).Mass:358.3[M+H+]。
实施例4：4-(1-甲氧基-1,3-二氧代-3-苯丙烷-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(IV)
在250mL反应瓶中加入1,4-二氧六环120mL和4-氯代-3-硝基-苯甲酸甲酯12.0g，25℃时搅拌至溶清。再依次加入3-氧代-3-苯基丙酸乙酯10.9g和氢氧化钾4.7g，将反应升温至80-90开始反应2-3小时直至TLC显示原料消失。向反应液中加入冰醋酸调节pH至中性，加入300mL水后用100mL*3次乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层以200mL*2次的5％NaCl溶液水洗。将乙酸乙酯层以无水硫酸镁干燥后旋干溶剂得化合物IV18.0g，收率90.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38-8.33(m,2H),7.98-7.93(m,2H),7.79(d,J＝7.6,1H),7.64-7.56(m,1H),7.50(m,2H),5.16(d,J＝0.9Hz,1H),3.95(s,3H),3.75(s,3H).Mass:358.3[M+H+]。
实施例5：4-(1-甲氧基-1,3-二氧代-3-苯丙烷-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(IV)
在250mL反应瓶中加入乙腈120mL和4-氯代-3-硝基-苯甲酸甲酯12.0g，25℃时搅拌至溶清。再依次加入3-氧代-3-苯基丙酸乙酯10.9g和氢氧化钠3.3g，将反应升温至80-90开始反应2-3小时直至TLC显示原料消失。向反应液中加入冰醋酸调节pH至中性，加入300mL水后用100mL*3次乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层以200mL*2次的5％NaCl溶液水洗。将乙酸乙酯层以无水硫酸镁干燥后旋干溶剂得化合物IV18.4g，收率92.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38-8.33(m,2H),7.98-7.93(m,2H),7.79(d,J＝7.6,1H),7.64-7.56(m,1H),7.50(m,2H),5.16(d,J＝0.9Hz,1H),3.95(s,3H),3.75(s,3H).Mass:358.3[M+H+]。
实施例6：3-苯甲酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(V)
在500mL反应瓶中将24.0g化合物IV溶解于240mL乙酸乙酯中，加入2.4g 10％的钯炭催化剂，将反应置于3个大气压的氢气氛围中于20-30度反应16小时至TLC显示原料完全转化后生成中间体。再将反应升温至70-80度反应4-6小时至TLC显示中间体完全转化。降至室温后过滤出去钯炭催化剂后蒸干乙酸乙酯溶液，置换为甲基叔丁基醚将产品重结晶得到16.2g白色晶体，收率81.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(br,1H),8.13(s,1H),8.09–8.01(m,2H),7.88(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.76–7.65(m,2H),7.52–7.40(m,2H),5.33(s,1H),3.87(s,3H).Mass:296.3[M+H+]。
实施例7：3-苯甲酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(V)
在100mL反应瓶中将5.0g化合物IV溶解于50mL甲醇中，加入0.5g 10％的铂炭催化剂，将反应置于8个大气压的氢气氛围中于20-30度反应4小时至TLC显示原料完全转化后生成中间体。再将反应升温至60-70度反应2小时至中间体完全转化。降至室温后过滤出去催化剂后蒸干乙酸乙酯溶液，置换为甲基叔丁基醚将产品重结晶得到3.6g白色晶体，收率87.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(br,1H),8.13(s,1H),8.09–8.01(m,2H),7.88(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.76–7.65(m,2H),7.52–7.40(m,2H),5.33(s,1H),3.87(s,3H).Mass:296.3[M+H+]。
实施例8：3-苯甲酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(V)
在100mL反应瓶中将5.0g化合物IV溶解于50mL乙酸中，加入3.1g Fe粉，将反应升温至60-70度反应20小时至完全转化。降至室温后过滤出去Fe粉，将乙酸蒸干后，以乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠萃取得有机层，再将乙酸乙酯置换为甲基叔丁基醚将产品重结晶得到2.9g白色晶体，收率70.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(br,1H),8.13(s,1H),8.09–8.01(m,2H),7.88(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.76–7.65(m,2H),7.52–7.40(m,2H),5.33(s,1H),3.87(s,3H).Mass:296.3[M+H+]。
实施例9：3-苯甲酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(V)
在100mL反应瓶中将5.0g化合物IV溶解于50mL甲醇中，加入0.5g 10％的雷尼镍催化剂，将反应置于5个大气压的氢气氛围中于20-30度反应1小时至TLC显示原料完全转化后生成中间体。再将反应升温至60-70度反应1小时至中间体完全转化。降至室温后过滤出去催化剂后蒸干乙酸乙酯溶液，置换为甲基叔丁基醚将产品重结晶得到3.2g白色晶体，收率77.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(br,1H),8.13(s,1H),8.09–8.01(m,2H),7.88(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.76–7.65(m,2H),7.52–7.40(m,2H),5.33(s,1H),3.87(s,3H).Mass:296.0[M+H+]。
实施例10：3-苯甲酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(V)
在100mL反应瓶中将5.0g化合物IV溶解于50mL乙酸中，加入3.6g Zn粉，将反应升温至60-70度反应48小时至完全转化。降至室温后过滤出去Zn粉，将乙酸蒸干后，以乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠萃取得有机层，再将乙酸乙酯置换为甲基叔丁基醚将产品重结晶得到3.1g白色晶体，收率75.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(br,1H),8.13(s,1H),8.09–8.01(m,2H),7.88(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.76–7.65(m,2H),7.52–7.40(m,2H),5.33(s,1H),3.87(s,3H).Mass:296.3[M+H+]。
实施例11：3-苯甲酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(V)
在100mL反应瓶中将5.0g化合物IV溶解于50mL甲醇中，加入0.5g 10％的钯炭催化剂粉和2.0eq的水合肼，将反应升温至60-70度反应20小时至完全转化。降至室温后过滤出去催化剂，将甲醇蒸干后，以乙酸乙酯/1N稀盐酸萃取得有机层，再将乙酸乙酯置换为甲基叔丁基醚将产品重结晶得到2.8g白色晶体，收率67.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(br,1H),8.13(s,1H),8.09–8.01(m,2H),7.88(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.76–7.65(m,2H),7.52–7.40(m,2H),5.33(s,1H),3.87(s,3H).Mass:296.3[M+H+]。
实施例12：3-苯甲酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(V)
在100mL反应瓶中将5.0g化合物IV溶解于50mL甲醇中，加入9.8g保险粉(连二亚硫酸钠)，将反应升温至60-70度反应40小时至完全转化。降至室温后将甲醇蒸干，以乙酸乙酯/1N稀盐酸萃取得有机层，再将乙酸乙酯置换为甲基叔丁基醚将产品重结晶得到3.3g白色晶体，收率79.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(br,1H),8.13(s,1H),8.09–8.01(m,2H),7.88(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.76–7.65(m,2H),7.52–7.40(m,2H),5.33(s,1H),3.87(s,3H).Mass:296.3[M+H+]。
实施例13：(3-氯-3-苯基亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(VI)
在500mL反应瓶中将33.1g化合物VI溶于132mL三氯氧磷和66mL二异丙基乙胺中，在氮气保护下加热至60-80℃反应1-2小时。TLC显示原料完全转化后，将溶剂蒸干，用乙酸乙酯/水萃取得到有机相，蒸干后得到棕色油状物中间体VI。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.59(s,1H),7.73(dt,J＝4.1,1.8Hz,2H),7.42–7.31(m,4H),7.11(tt,J＝7.2,2.3Hz,1H),6.95(d,J＝7.9Hz,1H),3.95(s,3H).Mass:314.0[M+H+]。直接用于下一步反应。
实施例14：(3-氯-3-苯基亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(VI)
在500mL反应瓶中将33.1g化合物VI溶于132mL三氯氧磷和66mL三乙胺中，在氮气保护下加热至80-100℃反应1-2小时。TLC显示原料完全转化后，将溶剂蒸干，用乙酸乙酯/水萃取得到有机相，蒸干后得到棕色油状物中间体VI。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.59(s,1H),7.73(dt,J＝4.1,1.8Hz,2H),7.42–7.31(m,4H),7.11(tt,J＝7.2,2.3Hz,1H),6.95(d,J＝7.9Hz,1H),3.95(s,3H).Mass:314.0[M+H+]。直接用于下一步反应。
实施例15：(3-溴-3-苯基亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(VI)
在500mL反应瓶中将33.1g化合物VI溶于99mL乙腈中，加入27.3g三溴化磷和66mL三乙胺，在氮气保护下加热至60-80℃反应3-4小时。TLC显示原料完全转化后，将溶剂蒸干，用乙酸乙酯/水萃取得到有机相，蒸干后得到棕色油状物中间体VI。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.59(s,1H),7.73(dq,J＝2.8,1.6Hz,2H),7.42–7.34(m,2H),7.35–7.28(m,2H),7.11(tt,J＝7.3,2.1Hz,1H),6.98(d,J＝7.9Hz,1H),3.95(s,3H).Mass:358.0[M+H+]。直接用于下一步反应。
实施例16：(3-溴-3-苯基亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(VI)
在500mL反应瓶中将33.1g化合物VI溶于99mL二氧六环中，加入27.3g三溴化磷和66mL的DBU，在氮气保护下加热至80-100℃反应1-2小时。TLC显示原料完全转化后，将溶剂蒸干，用乙酸乙酯/水萃取得到有机相，蒸干后得到棕色油状物中间体VI。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.59(s,1H),7.73(dq,J＝2.8,1.6Hz,2H),7.42–7.34(m,2H),7.35–7.28(m,2H),7.11(tt,J＝7.3,2.1Hz,1H),6.98(d,J＝7.9Hz,1H),3.95(s,3H).Mass:358.0[M+H+]。直接用于下一步反应。
实施例17：(3-氯-3-苯基亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(VI)
在500mL反应瓶中将10.2g化合物VI溶于41mL三氯氧磷和2mL二甲氨基吡啶中，在氮气保护下加热至60-80℃反应1-2小时。TLC显示原料完全转化后，将溶剂蒸干，用乙酸乙酯/水萃取得到有机相，蒸干后得到棕色油状物中间体VI。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.59(s,1H),7.73(dt,J＝4.1,1.8Hz,2H),7.42–7.31(m,4H),7.11(tt,J＝7.2,2.3Hz,1H),6.95(d,J＝7.9Hz,1H),3.95(s,3H).Mass:314.0[M+H+]。直接用于下一步反应。
实施例18：(3-氯-3-苯基亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(VI)
在500mL反应瓶中将10.2g化合物VI溶于41mL三氯氧磷和2mL的N,N-二甲基甲酰胺，在氮气保护下加热至60-80℃反应1-2小时。TLC显示原料完全转化后，将溶剂蒸干，用乙酸乙酯/水萃取得到有机相，蒸干后得到棕色油状物中间体VI。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.59(s,1H),7.73(dt,J＝4.1,1.8Hz,2H),7.42–7.31(m,4H),7.11(tt,J＝7.2,2.3Hz,1H),6.95(d,J＝7.9Hz,1H),3.95(s,3H).Mass:314.0[M+H+]。直接用于下一步反应。
实施例19：尼达尼布(I)
在500mL反应瓶中，向上步反应旋蒸得到的25.0g(3-氯-3-苯基亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯油状物中加入200mL乙醇搅拌至全溶，加入20.9g化合物IV和12.1g三乙胺，将反应升温至60-70℃反应6小时直至TLC显示原料消失。将反应液蒸干置换为200mL乙酸乙酯，以100mL*3次水洗后，依次加入6.6g无水硫酸镁干燥、和6.6g活性炭脱色。所得溶液蒸干置换为甲醇/正庚烷结晶得到尼达尼布36.8g，收率85.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.17(s,1H),11.03(s,1H),7.64–7.59(t,J＝7.6Hz,2H),7.56–7.52(t,J＝7.6Hz,2H),7.50–7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.43–7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.21–7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.15–7.07(m,2H),6.82–6.77(m,2H),5.85–5.83(d,J＝8.3Hz,1H),3.79(s,3H),3.11–3.04(m,3H),2.75–2.66(m,2H),2.27–2.19(m,5H),2.16–2.11(m,3H),2.10(s,3H).Mass:540.2[M+H+]。
实施例20：尼达尼布(I)
在500mL反应瓶中，向上步反应旋蒸得到的25.0g(3-氯-3-苯基亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯油状物中加入200mL甲醇搅拌至全溶，加入20.9g化合物IV和15.5g二异丙基乙胺，将反应升温至50-60℃反应10小时直至TLC显示原料消失。将反应液蒸干置换为200mL乙酸乙酯，以100mL*3次水洗后，依次加入6.6g无水硫酸镁干燥、和6.6g活性炭脱色。所得溶液蒸干置换为甲醇/正庚烷结晶得到尼达尼布37.1g，收率86.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.17(s,1H),11.03(s,1H),7.64–7.59(t,J＝7.6Hz,2H),7.56–7.52(t,J＝7.6Hz,2H),7.50–7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.43–7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.21–7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.15–7.07(m,2H),6.82–6.77(m,2H),5.85–5.83(d,J＝8.3Hz,1H),3.79(s,3H),3.11–3.04(m,3H),2.75–2.66(m,2H),2.27–2.19(m,5H),2.16–2.11(m,3H),2.10(s,3H).Mass:540.2[M+H+]。
实施例21：尼达尼布(I)
在500mL反应瓶中，向上步反应旋蒸得到的25.0g(3-氯-3-苯基亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯油状物中加入200mL乙腈搅拌至全溶，加入20.9g化合物IV和10.1g碳酸氢钠，将反应升温至60-70℃反应16小时直至TLC显示原料消失。过滤除盐后将反应液蒸干置换为200mL乙酸乙酯，以100mL*3次水洗后，依次加入6.6g无水硫酸镁干燥、和6.6g活性炭脱色。所得溶液蒸干置换为甲醇/正庚烷结晶得到尼达尼布35.9g，收率83.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.17(s,1H),11.03(s,1H),7.64–7.59(t,J＝7.6Hz,2H),7.56–7.52(t,J＝7.6Hz,2H),7.50–7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.43–7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.21–7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.15–7.07(m,2H),6.82–6.77(m,2H),5.85–5.83(d,J＝8.3Hz,1H),3.79(s,3H),3.11–3.04(m,3H),2.75–2.66(m,2H),2.27–2.19(m,5H),2.16–2.11(m,3H),2.10(s,3H).Mass:540.2[M+H+]。
实施例22：尼达尼布(I)
在500mL反应瓶中，向上步反应旋蒸得到的25.0g(3-氯-3-苯基亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯油状物中加入200mLN,N-二甲基甲酰胺搅拌至全溶，加入20.9g化合物IV和12.7g碳酸钠，将反应升温至60-70℃反应5-6小时直至TLC显示原料消失。过滤除盐后将反应液蒸干置换为200mL乙酸乙酯，以100mL*3次水洗后，依次加入6.6g无水硫酸镁干燥、和6.6g活性炭脱色。所得溶液蒸干置换为甲醇/正庚烷结晶得到尼达尼布34.5g，收率80.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.17(s,1H),11.03(s,1H),7.64–7.59(t,J＝7.6Hz,2H),7.56–7.52(t,J＝7.6Hz,2H),7.50–7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.43–7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.21–7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.15–7.07(m,2H),6.82–6.77(m,2H),5.85–5.83(d,J＝8.3Hz,1H),3.79(s,3H),3.11–3.04(m,3H),2.75–2.66(m,2H),2.27–2.19(m,5H),2.16–2.11(m,3H),2.10(s,3H).Mass:540.2[M+H+]。
实施例23：尼达尼布(I)
在500mL反应瓶中，向上步反应旋蒸得到的25.0g油状物(3-溴-3-苯基亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯中加入150mL1,4-二氧六环搅拌至全溶，加入13.2g化合物IV和10.4g碳酸钾，将反应升温至50-60℃反应1-2小时直至TLC显示原料消失。过滤除盐后将反应液蒸干置换为200mL乙酸乙酯，以100mL*3次水洗后，依次加入6.6g无水硫酸镁干燥、和6.6g活性炭脱色。所得溶液蒸干置换为甲醇/正庚烷结晶得到尼达尼布22.2g，收率81.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.17(s,1H),11.03(s,1H),7.64–7.59(t,J＝7.6Hz,2H),7.56–7.52(t,J＝7.6Hz,2H),7.50–7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.43–7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.21–7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.15–7.07(m,2H),6.82–6.77(m,2H),5.85–5.83(d,J＝8.3Hz,1H),3.79(s,3H),3.11–3.04(m,3H),2.75–2.66(m,2H),2.27–2.19(m,5H),2.16–2.11(m,3H),2.10(s,3H).Mass:540.2[M+H+]。

Claims (13)

1.一种尼达尼布(nintedanib，I)的制备方法：
该制备方法中的步骤包括：化合物4-卤代-3-硝基-苯甲酸甲酯(II)与化合物3-氧代-3-苯基丙酸酯(III)生成化合物4-(1-烷氧基-1,3-二氧代-3-苯丙烷-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(IV)(步骤1)；化合物IV通过反应生成化合物3-苯甲酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(V)(步骤2)；化合物V通过反应生成3-(氯(苯基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(VI)(步骤3)；化合物VI与化合物N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(VII)反应生成尼达尼布(I)(步骤4)。
2.如权利要求1中所述的化合物IV，即4-(1-烷氧基-1,3-二氧代-3-苯丙烷-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯，其中R1为C1-C6的烷基；优选为甲基、乙基。
3.如权利要求1中所述的化合物V，即3-苯甲酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯。
4.如权利要求1中所述的化合物VI，即(Z/E)-(3-卤代-3-苯基亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯；其中X为卤素，X优选自氯或溴。
5.如权利要求1中所述的制备步骤1中，所用的碱优选自甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾。
6.如权利要求1中所述的制备步骤1中，所用的溶剂优选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环、乙腈；反应的温度为50-120℃，优选为60-90℃。
7.如权利要求1中所述的制备步骤2中，所用试剂优选自氢气、钯碳、铂炭、雷尼镍、铁粉、锌粉、水合肼、保险粉(连二亚硫酸钠)。
8.如权利要求1中所述的制备方法的步骤2中，所用的溶剂优选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸。反应的温度为20-120℃，优选为20-80℃。
9.如权利要求1中所述的制备方法的步骤3中，卤化试剂优选自三氯氧磷、三溴化磷、五氯化磷。
10.如权利要求1中所述的制备方法的步骤3中，碱优选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、二甲氨基吡啶、N,N-二甲基甲酰胺。
11.如权利要求1中所述的制备方法的步骤3中，溶剂优选自甲苯、乙腈、二氧六环、三氯氧磷；反应的温度为50-120℃，优选为60-100℃。
12.如权利要求1中所述的制备方法的步骤4中，所用的碱优选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾。
13.如权利要求1中所述的制备方法的步骤4中，所用的溶剂优选自甲醇、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环。反应的温度为20-80℃，优选为50-70℃。
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